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Transplantation von Stammzellen

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Warum werden bei der autologen Transplantation von Stammzellen aus dem Knochenmark zur Produktion neuer Blutzellen alle anderen Stammzellen außer den gewonnenen zerstört?


Autologe Stammzelltransplantationen werden verwendet, um Personen zu behandeln, deren Knochenmark durch Krankheiten wie Lymphome oder durch Bestrahlung oder Krebsbehandlungen zerstört oder geschädigt wurde. Da sie beschädigt und möglicherweise krebserregend sind, werden sie entfernt. Sie werden dann im Transplantat ersetzt. Die ganze Idee besteht darin, alle Zellen zu zerstören, bevor das Knochenmark zurückverpflanzt wird.


Stammzelltransplantation: Biologie, Prozesse und Therapie

Anthony D. Ho erhielt von 1974 bis 1982 seine Ausbildung in Innere Medizin und Hämatologie-Onkologie an der Universität Heidelberg. Von 1990 bis 1992 wurde er zum "Full Professor" an der University of Ottawa, Kanada und an der University of California berufen. San Diego (USCD), von 1992 bis 1998. Im April 1998 übernahm er die heutige Position als Vorsitzender der Medizinischen Klinik V in Heidelberg. Sein Forschungsschwerpunkt war das Verhalten und die Biologie von aus Knochenmark gewonnenen Stammzellen und deren Anwendungen bei der klinischen Transplantation. Er ist Mitglied der Nationalen Ethikkommission für Stammzellforschung des Robert-Koch-Instituts, Berlin. Im Oktober 2003 erhielt er den Titel eines Honorarprofessors der Tongji Medical University in Wuhan, China.

Ronald Hoffman erhielt seine postgraduale Ausbildung an der McGill University in Montreal, Quebec, und der Stanford University in Palo Alto, Kalifornien. Von 1997 bis 1982 war er an der Fakultät für Medizin der Yale University School of Medicine. Nach zwei Jahren in der Industrie als Vice President of Research bei Systemix, Inc. kehrte er in die akademische Welt zurück, um in seiner jetzigen Position als Direktor des University of Illinois Cancer Center zu arbeiten. Dr. Hoffman hat über 240 wissenschaftliche Arbeiten veröffentlicht und ist Chefredakteur eines der beliebtesten Bücher in der Hämatologie – Hämatologie: Grundlagen und Praxis. Dr. Hoffman wurde kürzlich in das angesehene Amt des Präsidenten der American Society of Hematology (ASH) gewählt.


Zeitschrift für Stammzellbiologie und Transplantation

Das Journal of Stem Cell Biology and Transplantation begrüßt die Einreichung von Manuskripten, die den allgemeinen Kriterien von Bedeutung und wissenschaftlicher Exzellenz entsprechen. Die Publikationen werden ca. 7 Tage nach Annahme veröffentlicht.
Autoren können Manuskripte unter https://www.imedpub.com/submissions/stem-cell-biology-transplantation.html oder als E-Mail-Anhang an unsere Redaktion unter & [email protected] einreichen.

Die Manuskriptnummer wird dem korrespondierenden Autor innerhalb von 72 Stunden für das jeweilige eingereichte Manuskript mitgeteilt.

Politik
Journal of Stem Cell Biology and Transplantation veröffentlicht originale Forschungsartikel von herausragender medizinischer Bedeutung. Wir werden Manuskripte jeder Länge berücksichtigen. Wir empfehlen die Einreichung sowohl von umfangreichen Werken in voller Länge als auch von kürzeren Manuskripten, die neue Erkenntnisse berichten, die auf einer begrenzteren Anzahl von Experimenten basieren könnten.
Der Schreibstil sollte prägnant und zugänglich sein und Fachjargon vermeiden, damit die Arbeit auch für Leser außerhalb eines Fachgebiets oder solche, deren Muttersprache nicht Englisch ist, verständlich ist. Die Redakteure werden Vorschläge machen, wie dies erreicht werden kann, sowie Vorschläge für Kürzungen oder Ergänzungen des Artikels, um die Argumentation zu stärken. Unser Ziel ist es, den redaktionellen Prozess rigoros und konsistent, aber nicht aufdringlich oder anmaßend zu gestalten. Autoren werden ermutigt, ihre eigene Stimme zu verwenden und zu entscheiden, wie sie ihre Ideen, Ergebnisse und Schlussfolgerungen am besten präsentieren. Obwohl wir Einreichungen aus der ganzen Welt fördern, verlangen wir, dass Manuskripte in englischer Sprache eingereicht werden. Autoren, die nicht Englisch als Muttersprache verwenden, können uns für weitere Informationen kontaktieren. Als einen Schritt zur Überwindung von Sprachbarrieren bei der Akzeptanz des Papiers empfehlen wir Autoren, die fließend andere Sprachen sprechen, Kopien ihrer vollständigen Artikel oder Zusammenfassungen in anderen Sprachen bereitzustellen. Wir werden diese Übersetzungen als unterstützende Informationen veröffentlichen und sie zusammen mit anderen unterstützenden Informationsdateien am Ende des Artikeltextes auflisten.

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Bearbeitungsgebühren für Artikel
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Richtlinien zur Artikelvorbereitung

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Forschungsartikel sind Artikel, die auf der Grundlage empirischer/sekundärer Daten verfasst wurden, die mit einer klar definierten Forschungsmethodik gesammelt wurden und bei denen Schlussfolgerungen aus der Analyse der gesammelten Daten gezogen werden. Die Informationen müssen auf Originalforschung basieren, die den Wissensbestand im Journal of Stem Cell Biology and Transplantation ergänzt. Artikel sollten eine kritische Beschreibung oder Analyse der präsentierten Daten enthalten und gleichzeitig neue und sich schnell entwickelnde Bereiche auf diesem Gebiet hinzufügen. Fügen Sie eine Zusammenfassung von maximal 300 Wörtern mit 7 bis 10 wichtigen Schlüsselwörtern hinzu. Die Zusammenfassung sollte in Zielsetzung, Methoden, Ergebnisse und Schlussfolgerung unterteilt werden. Forschungsartikel müssen einem Format entsprechen, das die Einleitung darstellt, gefolgt von einer kurzen Überprüfung der relevanten Literatur, der angewandten Methodik (zur Erhebung der Daten), der Diskussion und der Referenzen, Tabellen und Abbildungslegenden.

Übersichtsartikel
Übersichtsartikel werden hauptsächlich auf der Grundlage von Sekundärdaten verfasst, die dem Thema der Zeitschrift entsprechen. Es sind kurze, aber kritische Diskussionen zu einem bestimmten Aspekt des betreffenden Themas. Reviews beginnen in der Regel mit der Problemstellung mit einer kurzen Zusammenfassung von 300 Wörtern und wenigen Schlüsselwörtern. In der Einleitung wird das Thema in der Regel den Lesern näher gebracht, gefolgt von einer analytischen Diskussion mit Hilfe von erforderlichen Tabellen, Grafiken, Bildern und Illustrationen, wo dies erforderlich ist. Es fasst das Thema mit einem Fazit zusammen. Alle Aussagen oder Beobachtungen in den Übersichtsartikeln müssen auf notwendigen Zitaten beruhen und am Ende des Artikels einen vollständigen Verweis enthalten.

Kommentare
Kommentare sind Meinungsartikel, die meist von Veteranen und erfahrenen Autoren zu einer bestimmten Entwicklung, neuesten Innovation oder Forschungsergebnissen verfasst wurden, die mit dem Thema der Zeitschrift in Einklang stehen. Es handelt sich um sehr kurze Artikel mit Titel und Abstract, die den Kern des zu diskutierenden Themas mit wenigen Schlüsselwörtern wiedergeben. Es nennt sofort die Probleme und liefert bei Bedarf eine gründliche Analyse mit Hilfe der Abbildungen, Grafiken und Tabellen. Es fasst das Thema mit einem kurzen Fazit zusammen und zitiert die Referenzen am Ende.

Fallstudie
Fallstudien werden akzeptiert, um zusätzliche Informationen im Zusammenhang mit der investigativen Forschung im Bereich Journal of Stem Cell Biology and Transplantation hinzuzufügen. Es sollte den eingereichten Hauptinhalt/Artikel aufwerten, indem es wichtige Erkenntnisse über den Kernbereich liefert. Fallberichte müssen kurz sein und einem klaren Format folgen, z. B. Abschnitt über Fälle und Methoden (der die Art des klinischen Problems und die verwendete Methodik beschreibt), einen Diskussionsabschnitt, der den Fall analysiert, und einen Schlussfolgerungsabschnitt, der den gesamten Fall zusammenfasst .

Leitartikel
Editorials sind prägnante Kommentare zu einem aktuell veröffentlichten Artikel/einer Ausgabe im Journal of Stem Cell Biology and Transplantation. Die Redaktion kann sich für solche Werke wenden, und die Autoren müssen sie innerhalb von drei Wochen nach Erhalt der Einladung einreichen.

Briefe an den Herausgeber/Kurze Mitteilungen
Leserbriefe sollten sich auf Kommentare zu früheren Artikeln beschränken, die unter besonderer Bezugnahme auf damit verbundene Probleme und Anliegen veröffentlicht wurden. Es sollten prägnante, umfassende und kurze Berichte über Fälle oder Forschungsergebnisse sein. Es folgt keinem Format wie Zusammenfassung, Zwischenüberschriften oder Danksagung. Es ist eher eine Reaktion oder Meinung des Lesers zu einem bestimmten veröffentlichten Artikel und sollte den Herausgeber innerhalb von 6 Monaten nach der Veröffentlichung des Artikels erreichen.

Wissen: Dieser Abschnitt umfasst die Anerkennung von Personen, Details zu Zuschüssen, Mitteln usw.

Notiz: Wenn ein Autor seine Arbeit nicht gemäß den obigen Anweisungen einreicht, wird er gebeten, eindeutige Titel, nämlich Überschriften, Zwischenüberschriften, beizubehalten.

Verweise: Nur veröffentlichte oder akzeptierte Manuskripte sollten in die Literaturliste aufgenommen werden. Eingereichte, aber noch nicht angenommene Tagungsabstracts, Konferenzvorträge oder Papers sollten nicht zitiert werden. Alle persönlichen Mitteilungen sollten durch ein Schreiben der jeweiligen Autoren unterstützt werden.
iMedPub verwendet die nummerierte Zitiermethode (Zitatsequenz). Verweise werden in der Reihenfolge aufgelistet und nummeriert, in der sie im Text erscheinen. Im Text sind Zitate durch die Referenznummer in Klammern zu kennzeichnen. Mehrere Zitate innerhalb eines einzelnen Klammersatzes sollten durch Kommas getrennt werden. Bei drei oder mehr aufeinanderfolgenden Zitaten sollten diese als Bereich angegeben werden. Beispiel: ". ermöglichen es Biologen nun, gleichzeitig die Expression von Tausenden von Genen in einem einzigen Experiment zu überwachen [1,5-7,28]". Stellen Sie sicher, dass die Teile des Manuskripts in der richtigen Reihenfolge für die entsprechende Zeitschrift sind, bevor Sie die Zitate bestellen. Bildunterschriften und Tabellen sollten am Ende des Manuskripts stehen.

Stil für die Referenzliste:
Beispiele

  • Laemmli UK (1970)Spaltung von Strukturproteinen während der Montage des Kopfes des Bakteriophagen T4. Natur 227: 680-685.
  • Brusic V, Rudy G, Honeyman G, Hammer J, Harrison L (1998)Vorhersage von MHC-Klasse-II-bindenden Peptiden unter Verwendung eines evolutionären Algorithmus und eines künstlichen neuronalen Netzwerks. Bioinformatik 14: 121-130.
  • V. Doroshenko, L. Airich, M. Vitushkina, A. Kolokolova, V. Livshits et al. (2007)YddG aus Escherichia coli fördert den Export aromatischer Aminosäuren. FEMS Microbiol Lett 275: 312-318.

Notiz: Bitte listen Sie die ersten fünf Autoren auf und fügen Sie dann "al." hinzu, wenn weitere Autoren vorhanden sind.

Elektronische Zeitschriftenartikel Entrez Programming Utilities
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK25500/

  • Baggot JD (1999)Prinzipien der Arzneimitteldisposition bei Haustieren: Die Grundlage der Veterinärklinischen Pharmakologie. (1stedn), W. B. Saunders Company, Philadelphia, London, Toranto.
  • Zhang Z (2006)Bioinformatik-Tools für die differenzielle Analyse von proteomischen Expressionsprofildaten aus klinischen Proben. Taylor & Francis CRC-Presse.

Konferenzen
Hofmann T (1999)Das Cluster-Abstraktionsmodell: unüberwachtes Lernen von Themenhierarchien aus Textdaten. Proceedings of the International Joint Conference on Artificial Intelligence.

Tabellen
Diese sollten auf ein Minimum reduziert und so einfach wie möglich gestaltet werden. Wir empfehlen Autoren dringend, Tabellen im .doc-Format einzureichen. Tabellen sind durchgängig mit doppeltem Zeilenabstand zu schreiben, einschließlich Überschriften und Fußnoten. Jede Tabelle sollte auf einer eigenen Seite stehen, fortlaufend in arabischen Ziffern nummeriert und mit einer Überschrift und einer Legende versehen sein. Tabellen sollten ohne Bezugnahme auf den Text selbsterklärend sein. Die Einzelheiten der in den Experimenten verwendeten Methoden sollten vorzugsweise in der Legende anstelle des Textes beschrieben werden. Dieselben Daten sollten nicht sowohl in Tabellen- als auch in Diagrammform dargestellt oder im Text wiederholt werden. Zellen können aus einer Excel-Tabelle kopiert und in ein Word-Dokument eingefügt werden, aber Excel-Dateien sollten nicht als Objekte eingebettet werden.

Notiz: Wenn die Einreichung im PDF-Format vorliegt, wird der Autor gebeten, diese im .doc-Format aufzubewahren, um den erfolgreichen Abschluss des Prozesses zu unterstützen.

Figuren
Die bevorzugten Dateiformate für fotografische Bilder sind .doc, TIFF und JPEG. Wenn Sie Bilder mit separaten Komponenten auf verschiedenen Ebenen erstellt haben, senden Sie uns bitte die Photoshop-Dateien.
Alle Bilder müssen mindestens die vorgesehene Anzeigegröße aufweisen und die folgenden Bildauflösungen aufweisen: Strichzeichnung 800 dpi, Kombination (Strichzeichnung + Halbton) 600 dpi, Halbton 300 dpi. Weitere Informationen finden Sie in der Tabelle mit den Spezifikationen für die Bildqualität. Bilddateien müssen auch so nah wie möglich am tatsächlichen Bild beschnitten werden.
Verwenden Sie arabische Ziffern, um Zahlen und Großbuchstaben für ihre Teile zu bezeichnen (Abbildung 1). Beginnen Sie jede Legende mit einem Titel und fügen Sie eine ausreichende Beschreibung hinzu, damit die Abbildung ohne Lesen des Manuskripttextes verständlich ist. Legendenangaben dürfen im Text nicht wiederholt werden.
Abbildungslegenden: Diese sollten in numerischer Reihenfolge auf einem separaten Blatt eingegeben werden.

Tabellen und Gleichungen als Grafiken
Wenn Gleichungen nicht in MathML kodiert werden können, senden Sie sie im TIFF- oder EPS-Format als diskrete Dateien (d. h. eine Datei, die nur die Daten für eine Gleichung enthält). Nur wenn Tabellen nicht als XML/SGML kodiert werden können, können sie als Grafiken übermittelt werden. Wenn diese Methode verwendet wird, ist es wichtig, dass die Schriftgröße in allen Gleichungen und Tabellen in allen Einreichungen konsistent und lesbar ist.

Ergänzende Angaben
Alle ergänzenden Informationen (Abbildungen, Tabellen und Übersichtsdiagramm/ etc.) werden nach Möglichkeit in einer einzigen PDF-Datei geliefert. Dateigröße innerhalb der zulässigen Grenzen für Ergänzende Informationen. Bilder sollten eine maximale Größe von 640 x 480 Pixel (9 x 6,8 Zoll bei 72 Pixel pro Zoll) haben.

Probedrucke und Nachdrucke
Elektronische Nachweise werden dem korrespondierenden Autor als PDF-Datei als E-Mail-Anhang zugesandt. Seitenproofs gelten als die endgültige Version des Manuskripts und während der Korrekturphase werden keine Änderungen am Manuskript vorgenommen. Autoren können die PDF-Datei kostenlos herunterladen. Gedruckte Kopien der Dokumente sind auf Anfrage erhältlich. Bitte klicken Sie auf den Link für die Gebühren.

Urheberrechte ©
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Mit Knochenmarktransplantation behandelte Erkrankungen

Immunzellen und Erbkrankheiten
Einige Kinder werden mit der Unfähigkeit geboren, bestimmte Arten von Blutzellen (Lymphozyten) herzustellen, was sie anfällig für lebensbedrohliche Infektionen macht. Diese Kinder können mit Stammzelltransplantationen behandelt werden. Sie haben gute Chancen auf eine erfolgreiche Transplantation, da ihr Immunsystem bereits geschwächt ist. Dies reduziert die Notwendigkeit einer intensiven Vorbehandlung und die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßung und einer Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD, mehr erfahren) ist viel geringer.

Kinder, die mit angeborenen Blutkrankheiten wie Sichelzellenanämie und Thalassämie geboren wurden, werden jetzt für Transplantationen in Betracht gezogen. Diese Zustände sind im Allgemeinen nicht lebensbedrohlich und in der Vergangenheit galt eine Knochenmarktransplantation als zu riskant. Aufgrund der Fortschritte und der gestiegenen Erfolgsrate von Transplantationen steht diese Option nun diesen Patienten zur Verfügung.

Leukämie, Lymphom, Myelom
Leukämie, Lymphom und Myelom sind die Krebsarten, die am häufigsten mit Knochenmark- und Stammzelltransplantationen behandelt werden. Im Folgenden finden Sie eine Liste der Subtypen dieser Krebsarten, die mit BMT/HSCT behandelt werden:

  • akute myeloische Leukämie3
  • akute lymphatische Leukämie bei Erwachsenen3
  • akute lymphatische Leukämie im Kindesalter (sehr hohes Risiko, keine Remission oder Rückfall)3
  • chronische lymphatische Leukämie3
  • chronische myeloische Leukämie3
  • Hodgkin-Lymphom (wenn nicht mehr auf die Behandlung anspricht oder wiederkehrt)3
  • idiopathische Myelofibrose (agnogene myeloische Metaplasie)
  • Lymphom (wenn therapierefraktär oder rezidivierend)3
  • myelodysplastisches Syndrom (oligoblastische myeloische Leukämie)3
  • Myelom3

Wissenschaftliche Forschung

Wissenschaftler können Stammzellen verwenden, um ihr Verständnis der menschlichen Entwicklung und Krankheiten zu vertiefen. Durch die Untersuchung embryonaler Stammzellen erhoffen sich Forscher, zu erfahren, wie sie sich zu Geweben und Organen differenzieren, wie sich Krankheiten und Zustände in diesen Geweben entwickeln und wie das Alter ihre Funktion beeinflusst.

Wissenschaftler können ESCs auch verwenden, um neue Medikamente zu testen und zu entwickeln und ihnen zu helfen, neue potenzielle Behandlungen für Krankheiten wie Parkinson, Herzinsuffizienz und Rückenmarksverletzungen zu identifizieren.

Behandlung von Krankheiten

ESCs haben enormes Potenzial in der Entwicklung von stärkend oder regenerativ Medizin, bei der beschädigtes Gewebe durch gesundes ersetzt wird. Derzeit sind mehrere Stammzelltherapien möglich und könnten zur Behandlung einer Vielzahl von Verletzungen und Erkrankungen eingesetzt werden. Dazu gehören Rückenmarksverletzungen, Netzhaut- und Makuladegeneration, Herzinsuffizienz, Typ-1-Diabetes und Sehnenrisse.

Die Forschung zum Einsatz von ESCs für die regenerative Medizin ist jedoch im Gange, und ein besseres Verständnis ist erforderlich, bevor die moderne Medizin ihr volles Potenzial ausschöpfen kann. In Zukunft hoffen Wissenschaftler, dass mit Stammzelltherapien derzeit unheilbare oder schwer behandelbare Erkrankungen wie AIDS oder bestimmte Krebsarten behandelt werden können.

Die häufigste Stammzelltherapie ist derzeit die Transplantation multipotenter hämatopoetischer Stammzellen (HSC). Diese Behandlung beinhaltet die Transplantation von hämatopoetisch (oder Blut) Stammzellen und wird in der Regel zur Behandlung von Erkrankungen der Blutzellen wie Leukämie und Anämie eingesetzt.

Medikamentenentwicklung

ESCs können auch bei der Entwicklung neuer Medikamente eingesetzt werden, die an lebenden Geweben auf ihre Wirksamkeit und mögliche Nebenwirkungen getestet werden müssen.

Im Labor kultivierte Stammzellen können zur Differenzierung in jede Art von menschlichem Gewebe stimuliert werden und werden daher häufig in präklinischen Arzneimittelstudien verwendet. Sobald das Potenzial und die Risiken des neuen Medikaments anhand von Stammzellen bestimmt wurden, kann die Behandlung in Tierversuchen und schließlich in klinischen Studien am Menschen eingesetzt werden.


Welche Bedeutung haben transplantierbare Populationen mit unsterblicher Abstammungslinie für die Debatte über Krebsstammzellen?

Es existiert eine umfangreiche wissenschaftliche Literatur, die das Vorhandensein von prämalignen Läsionen des Brustepithels bei Nagetieren identifiziert und charakterisiert. Diese Läsionen sind wie bei normalem Brustepithel auf von Epithel freigesetzte Brustfettpolster transplantierbar und wachsen unter Beibehaltung ihres hyperplastischen Phänotyps [19,20]. Im Gegensatz zu normalen Auswüchsen der Brustdrüse zeigen diese Populationen nach serieller Transplantation keine Wachstumsalterung. Ähnlich wie normale Brustauswüchse wachsen sie nicht an ektopischen Stellen, überwachsen normale Brustauswüchse nicht innerhalb desselben Fettpolsters und hören auf zu wachsen, wenn die Grenzen des Brustfettpolsters erreicht sind. Diese Populationen zeigen eine größere Tendenz, fokale Brusttumore zu entwickeln als normale Brustauswüchse.

Zwei große phänotypische prämaligne unsterbliche Populationen wurden isoliert, jene Populationen, die eine lobuläre𠄺lveoläre Morphologie und ein Wachstumsmuster ohne Schwangerschaft beibehalten und solche, die mit einer duktalen Morphologie wachsen. Es ist verlockend, die Ursprünge dieser prämalignen Populationen immortalisierten lobulusbegrenzten Vorläufern bzw. gangbegrenzten Vorläufern zuzuschreiben, was bedeuten würde, dass diese linienbegrenzten Vorläufer Ziele für eine maligne Transformation sind. Beide dieser Populationen umfassen luminale und myoepitheliale Zelltypen in Übereinstimmung mit der pluripotenten Natur der linienbegrenzten Vorläufer. Viele der duktalen Hyperplasielinien (d. h. EL-12) können durch hormonelle Stimulation induziert werden, um sekretorische Alveolen zu bilden. Andere (d. h. EL-11) sind refraktär gegenüber der alveolären Entwicklung nach einer Hormonbehandlung oder sogar bei reifschwangeren Wirten [26,27]. Diese letzteren Populationen enthalten aller Wahrscheinlichkeit nach nur gangbegrenzte Stamm/Vorläufer. Alveoläre hyperplastische Auswüchse sind nicht in der Lage, endständige Endknospen mit ihren charakteristischen Kappenzellen zu produzieren und können daher keine Gänge produzieren, sondern sie dehnen sich radial auf eine derzeit kaum verstandene Weise aus. Die Hypothese ist, dass diese Populationen vollständig von transformierten, läppchenbegrenzten Stamm/Vorläufern unterstützt werden. Dies ist noch nicht endgültig bewiesen.

Die vor Ort Läsionen, hyperplastische alveoläre Knötchen und hyperplastische duktale Läsionen, die zu den oben beschriebenen immortalisierten Auswüchsen führen, können als analog zu hyperplastischen Läsionen im Frühstadium der menschlichen Brust betrachtet werden (z. B. hyperplastische vergrößerte lobuläre Einheiten und proliferative Erkrankung ohne Atypie) und als dies kann bei weiteren Untersuchungen wichtige Hinweise auf die Ätiologie dieser menschlichen Brustläsionen liefern. Wir schlagen vor, dass diese Modelle darauf hindeuten, dass andere selbsterneuernde pluripotente Brustzellen als die primordiale Bruststammzelle Ziele für die neoplastische Transformation sein können.


Was sind Stammzellen?

Blutbildende Stammzellen werden auch Knochenmarkszellen oder hämatopoetische Stammzellen genannt. Sie sind unreife Zellen, die zu jeder Art von Blutkörperchen werden können, einschließlich:

  • weiße Blutkörperchen, die dem Körper helfen, Infektionen zu bekämpfen
  • rote Blutkörperchen, die Sauerstoff durch den Körper transportieren
  • Blutplättchen, die für die Blutgerinnung wichtig sind und Blutungen kontrollieren helfen

Stammzellen werden im Knochenmark hergestellt. Dies ist ein schwammartiges Gewebe, das hauptsächlich in großen Knochen wie Brustbein, Becken, Rippen und Wirbelsäule vorkommt. Vor einer Transplantation können Stammzellen aus dem Knochenmark einer Person oder aus ihrem Blutkreislauf gewonnen werden.


IPSCs

Obwohl Pluripotenz natürlich nur in embryonalen Stammzellen vorkommen kann, ist es möglich, terminal differenzierte Zellen wieder pluripotent zu machen. Der Prozess der direkten Reprogrammierung wandelt differenzierte Körperzellen in iPSC-Linien um, die alle Zelltypen eines Organismus bilden können. Die Reprogrammierung konzentriert sich auf die Expression von Onkogenen wie Myc und Klf4 (Kruppel-ähnlicher Faktor 4). Dieser Prozess wird durch eine Herunterregulierung von Genen, die die Genomstabilität fördern, wie p53, verstärkt. Außerdem beinhaltet die Zellreprogrammierung eine Histonveränderung. Alle diese Prozesse können ein potenzielles mutagenes Risiko verursachen und später zu einer erhöhten Anzahl von Mutationen führen. Quinlanet al. [40] überprüften vollständig pluripotente Maus-iPSCs unter Verwendung von Gesamtgenom-DNA-Sequenzierung und Erkennungsalgorithmen für strukturelle Variationen (SV). Basierend auf diesen Studien wurde bestätigt, dass, obwohl es einzelne Mutationen in der nicht-genetischen Region gab, es Nicht-Retrotransposon-Insertionen gab. Dies führte zu der Schlussfolgerung, dass aktuelle Reprogrammierungsmethoden vollständig pluripotente iPSCs ohne schwerwiegende genomische Veränderungen produzieren können.

Im Verlauf der Entwicklung von pluripotenten hESCs zu differenzierten Körperzellen treten entscheidende Veränderungen in der epigenetischen Struktur dieser Zellen auf. Es gibt eine Einschränkung oder Erlaubnis der Transkription von Genen, die für jeden Zelltyp relevant sind. Wenn somatische Zellen mit Transkriptionsfaktoren umprogrammiert werden, muss die gesamte epigenetische Architektur rekonditioniert werden, um iPSCs mit Pluripotenz zu erreichen [41]. Zellen jedes Gewebes unterliegen jedoch einer spezifischen somatischen genomischen Methylierung. Dies beeinflusst die Transkription, was zu weiteren Veränderungen der induzierten Pluripotenz führen kann [42].

Quelle der iPSCs

Da sich pluripotente Zellen unbegrenzt vermehren und in jede Art von Zelle differenzieren können, können sie eine unbegrenzte Quelle sein, entweder um verlorenes oder krankes Gewebe zu ersetzen. iPSCs umgehen die Notwendigkeit von Embryonen in der Stammzelltherapie. Da sie aus patienteneigenen Zellen hergestellt werden, sind sie autolog und bergen kein Risiko einer Immunabstoßung mehr.

Zunächst wurden Fibroblasten als Quelle für iPSCs verwendet. Da eine Biopsie erforderlich war, um diese Zelltypen zu erhalten, wurde die Technik weiter erforscht. Die Forscher untersuchten, ob bei der Methode leichter zugängliche Zellen verwendet werden könnten. Darüber hinaus wurden andere Zellen bei dem Prozess verwendet: periphere Blutzellen, Keratinozyten und Nierenepithelzellen, die im Urin gefunden wurden. Eine alternative Strategie zur Stammzelltransplantation kann darin bestehen, die endogenen Stammzellen eines Patienten zur Teilung oder Differenzierung zu stimulieren, was natürlich auftritt, wenn Hautwunden heilen. Im Jahr 2008 wurde gezeigt, dass exokrine Pankreaszellen zu funktionellen, insulinproduzierenden Betazellen umprogrammiert werden [43].

Die beste Stammzellquelle scheinen die Fibroblasten zu sein, was bei der Logistik verlockender ist, da ihre Stimulation schnell und besser kontrolliert werden kann [44].

Teratombildungsassay

Die Selbsterneuerungs- und Differenzierungsfähigkeiten von iPSCs haben in den Wissenschaften der regenerativen Medizin erhebliches Interesse und Aufmerksamkeit gefunden. Um ihre Fähigkeiten zu untersuchen, wird ein Qualitätskontrollassay benötigt, von dem einer der wichtigsten der Teratombildungsassay ist. Teratome sind gutartige Tumoren. Teratome können in vivo schnell wachsen und zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, sich gleichzeitig zu Geweben aller drei Keimblätter zu entwickeln. Aufgrund der hohen Pluripotenz von Teratomen gilt dieser Formationsassay als Einschätzung der Fähigkeiten von iPSC [45].

So wurde beispielsweise bei humanen iPSCs eine höhere Teratombildungsrate beobachtet als bei hESCs [46]. Dieser Unterschied kann mit unterschiedlichen Differenzierungsverfahren und Zellursprüngen zusammenhängen. Am häufigsten beinhaltet der Teratom-Assay eine Injektion von untersuchten iPSCs subkutan oder unter den Hoden oder die Nierenkapsel bei Mäusen, die immundefizient sind [47]. Nach der Injektion kann ein unreifes, aber noch erkennbares Gewebe wie Nierentubuli, Knochen, Knorpel oder Neuroepithel beobachtet werden [30]. Die Injektionsstelle kann einen Einfluss auf die Effizienz der Teratombildung haben [48].

Es gibt drei Gruppen von Markern, die in diesem Assay verwendet werden, um die Zellen der Keimblätter zu differenzieren. Für endodermales Gewebe gibt es Insulin/C-Peptid und Alpha-1-Antitrypsin [49]. Für das Mesoderm können Derivate verwendet werden, z.B. Knorpelmatrixprotein für den Knochen und Alcianblau für den Knorpel. Als ektodermale Marker können Klasse-III-B-Botulin oder Keratin für Keratinozyten verwendet werden.

Teratombildungsassays gelten als der Goldstandard für den Nachweis der Pluripotenz menschlicher iPSCs und demonstrieren ihre Möglichkeiten unter physiologischen Bedingungen. Aufgrund ihrer tatsächlichen Gewebebildung könnten sie zur Charakterisierung vieler Zelllinien verwendet werden [50].


Fakultät

Fakultätsmitglieder des Center for Stem Cell Biology (CSCB) arbeiten an einem breiten Themenspektrum der Stammzellforschung, das Entwicklungsstudien an Modellorganismen, die gezielte Differenzierung von Stammzellen, Mechanismen der Selbsterneuerung, Pluripotenz und Reprogrammierung, die Beziehung von Stammzellen und Krebs, Ansätze mit kleinen Molekülen und die Verwendung von Stammzellen als Modell für menschliche Krankheiten. Darüber hinaus zielt eine enge Zusammenarbeit zwischen dem CSCB und dem Center for Cell Engineering am Memorial Sloan Kettering darauf ab, das Potenzial von Stammzellen für die nächste Generation zellbasierter Therapien zu erschließen.

Wählen Sie aus der Liste unten aus, um mehr über unsere Mitglieder zu erfahren.

Lorenz P. Studer, MD
Direktor, Zentrum für Stammzellbiologie
Programm für Entwicklungsbiologie

Research interests: Stem cell self-renewal and differentiation, stem cells as a model of development and disease, stem cell transplantation in neural disease, ALS, Parkinson’s disease, development of HTS assays in stem cell biology

Robert Benezra, PhD
Cancer Biology and Genetics Program

Research interests: Study of the role of Id proteins in the maintenance of embryonic and adult stem cells

Research interests: Morphogenesis of the early mammalian embryo, embryonic stem and progenitor cells, tools and methods for in vivo imaging

Michel Sadelain, MD, PhD
Director, Center for Cell Engineering
Molecular Pharmacology Program

Research interests: Genetic engineering, lentiviral-mediated gene transfer, transgene regulation, beta-thalassemia, investigating control of transgene expression in vivo in hematopoietic stem cells and how to augment immune responses against tumor cells

Robert Benezra, PhD
Cancer Biology and Genetics Program

Research interests: Study of the role of Id proteins in the maintenance of embryonic and adult stem cells

Bayard D. Clarkson, MD
Medizinische Fakultät
Molecular Pharmacology Program

Research interests: Genetic abnormalities responsible for clinical manifestations of CML, Ph+ALL, chronic neutrophilic leukemia

Research interests: Role of stem cells in the development of cancer, the potential role of stem cells derived from bone marrow in the development of epithelial cancers

Research interests: The reciprocal regulation of metabolic pathways and stem cell fate decisions

Karuna Ganesh, MD, PhD
Molecular Pharmacology Program
Medizinische Fakultät

Research interests: Metastatic stem cells and regenerative plasticity in cancer

Research interests: Morphogenesis of the early mammalian embryo, embryonic stem and progenitor cells, tools and methods for in vivo imaging

Research interests: Genetic and epigenetic mechanisms affecting transcription, stem cell identity and cell-fate decisions

Danwei Huangfu, PhD
Developmental Biology Program

Research interests: Directed differentiation of pluripotent stem cells, induced pluripotent stem cells, genetic lineage programming and reprogramming, pancreatic development and precursor cell biology

Maria Jasin, PhD
Developmental Biology Program

Research Interests: Mechanisms of DNA repair and homologous recombination, genetic engineering of somatic and stem cell populations, germ-line recombination in mouse

Research interests: Mechanisms of cerebellar development, SHH signaling, adult neural stem cell biology

Michael Kharas, PhD
Molecular Pharmacology Program

Role of RNA regulatory molecules such as Musashi-2 in normal and leukemic hematopoietic stem cells (HSCs), identification of factors that control HSC self-renewal and differentiation

Eric Lai, PhD
Developmental Biology Program

Research Interests: MicroRNA biology, the role of notch and miRNAs in developmental patterning and in neural stem cell populations

Joan Massagué, PhD
Director, Sloan Kettering Institute
Howard Hughes Medical Institute Investigator

Research interests: Role of TGF-beta signaling, cancer stem cells, metastatic behavior

Christine Mayr, MD, PhD
Cancer Biology and Genetics Program

Research interests: Functional role and regulation of alternative polyadenylation during ES cell differentiation into different cell types

Richard J. O’Reilly, MD
Department of Pediatrics
Immunology Program

Research interests: Bone marrow transplantation, hematopoietic stem cells and transplantation therapy with particular focus on pediatric patients

Mark Ptashne, PhD
Molecular Biology Program

Research interests: Basic mechanisms of gene regulation, primarily in yeast, but with an eye to understanding many basic aspects of biological regulation including cell fate specification and cell reprogramming towards pluripotency

Michel Sadelain, MD, PhD
Director, Center for Cell Engineering
Molecular Pharmacology Program

Research interests: Genetic engineering, lentiviral-mediated gene transfer, transgene regulation, beta-thalessemia, investigating control of transgene expression in vivo in hematopoietic stem cells and how to augment immune responses against tumor cells

Agnel Sfeir, PhD
Molecular Biology Program

Research interests: Investigating telomere maintenance and telomerase regulation in pluripotent cells

Lorenz P. Studer, MD
Director, Center for Stem Cell Biology
Developmental Biology Program

Research interests: Stem cell self-renewal and differentiation, stem cells as a model of development and disease, stem cell transplantation in neural disease, ALS, Parkinson’s disease, development of HTS assays in stem cell biology

Research interests: Neural and embryonic stem cells in brain repair following injury or disease, disease areas, Parkinson’s disease and ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis), radiation injury to the brain, cancer stem cells, glioma biology and tumor angiogenesis

Research interests: Understanding and manipulating tumor cell heterogeneity. Defining the pathways that maintain stem-like behaviors in tumors

Marcel R. M. van den Brink, MD, PhD
Chief, Adult Bone Marrow Transplantation Service
Immunology Program

Research interests: Hematopoietic stem cells transplantation, transplantation immunology including graft versus host disease, engineering of lymphoid precursors for adaptive immunotherapies

Research interests: Modeling neural development using directed differentiation of mouse and human pluripotent stem cells, functional dissection of gene regulatory networks controlling neural tube patterning and neuronal differentiation, developing new in vitro models to understand pathogenesis of human neurological disorders

Hans-Guido Wendel, MD
Cancer Biology and Genetics Program

Research interests: Stem cell based tumor models, iPSC-derived tissue and the risk of cancer, generation of safe iPSC cells

Richard Mark White, MD, PhD
Cancer Biology and Genetics Program

Research interests: Modeling specification of neural crest lineages and melanoma biology in the zebrafish

Ting Zhou, PhD
Developmental Biology Program

Research interests: Human pluripotent stem cell biology and technology. Derivation, directed differentiation and genetic manipulation of human pluripotent stem cells. Cell based chemical and genetic screen and human pluripotent based disease modeling


Khalid Ahmed Al-Anazi | Chefredakteur

Consultant and Chairman of Department, King Fahad Specialist Hospital, Dammam, Saudi Arabia, Email: [email protected] Tel: 00966506444738

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Inhalt

Indications Edit

Indications for stem-cell transplantation are:

Malignant (cancerous) Edit

Nonmalignant (noncancerous) Edit

Many recipients of HSCTs are multiple myeloma [10] or leukemia patients [11] who would not benefit from prolonged treatment with, or are already resistant to, chemotherapy. Candidates for HSCTs include pediatric cases where the patient has an inborn defect such as severe combined immunodeficiency or congenital neutropenia with defective stem cells, and also children or adults with aplastic anemia [12] who have lost their stem cells after birth. Other conditions [13] treated with stem cell transplants include sickle-cell disease, myelodysplastic syndrome, neuroblastoma, lymphoma, Ewing's sarcoma, desmoplastic small round cell tumor, chronic granulomatous disease, Hodgkin's disease and Wiskott–Aldrich syndrome. More recently non-myeloablative, ""mini transplant (microtransplantation)," procedures have been developed that require smaller doses of preparative chemotherapy and radiation. This has allowed HSCT to be conducted in the elderly and other patients who would otherwise be considered too weak to withstand a conventional treatment regimen.

Number of procedures Edit

In 2006, 50,417 first HSCTs were recorded worldwide, according to a global survey of 1,327 centers in 71 countries conducted by the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation. Of these, 28,901 (57%) were autologous and 21,516 (43%) were allogeneic (11,928 from family donors and 9,588 from unrelated donors). The main indications for transplant were lymphoproliferative disorders (55%) and leukemias (34%), and many took place in either Europe (48%) or the Americas (36%). [14]

The Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation reported the millionth transplant to have been undertaken in December 2012. [15]

In 2014, according to the World Marrow Donor Association, stem-cell products provided for unrelated transplantation worldwide had increased to 20,604 (4,149 bone-marrow donations, 12,506 peripheral blood stem-cell donations, and 3,949 cord-blood units). [16]

Autologous Edit

Autologous HSCT requires the extraction (apheresis) of hematopoietic stem cells (HSCs) from the patient and storage of the harvested cells in a freezer. The patient is then treated with high-dose chemotherapy with or without radiotherapy with the intention of eradicating the patient's malignant cell population at the cost of partial or complete bone marrow ablation (destruction of patient's bone marrow's ability to grow new blood cells). The patient's own stored stem cells are then transfused into his/her bloodstream, where they replace destroyed tissue and resume the patient's normal blood-cell production. Autologous transplants have the advantage of lower risk of infection during the immune-compromised portion of the treatment, since the recovery of immune function is rapid. Also, the incidence of patients experiencing rejection is very rare (and graft-versus-host disease impossible) due to the donor and recipient being the same individual. These advantages have established autologous HSCT as one of the standard second-line treatments for such diseases as lymphoma. [17]

For other cancers such as acute myeloid leukemia, though, the reduced mortality of the autogenous relative to allogeneic HSCT may be outweighed by an increased likelihood of cancer relapse and related mortality, so the allogeneic treatment may be preferred for those conditions. [18]

Researchers have conducted small studies using nonmyeloablative HSCT as a possible treatment for type I (insulin dependent) diabetes in children and adults. Results have been promising, but as of 2019 [update] , speculating whether these experiments will lead to effective treatments for diabetes is premature. [19] [20] [21]

Allogeneic Edit

Allogeneic HSCT involves two people - the (healthy) donor and the (patient) recipient. Allogeneic HSC donors must have a tissue (human leukocyte antigen, HLA) type that matches the recipient. Matching is performed on the basis of variability at three or more loci of the HLA gene, and a perfect match at these loci is preferred. Even if a good match exists at these critical alleles, the recipient will require immunosuppressive medications to mitigate graft-versus-host disease. Allogeneic transplant donors may be related (usually a closely HLA-matched sibling), syngeneic (a monozygotic or identical twin of the patient – necessarily extremely rare since few patients have an identical twin, but offering a source of perfectly HLA-matched stem cells) or unrelated (donor who is not related and found to have very close degree of HLA matching). Unrelated donors may be found through a registry of bone-marrow donors, such as the National Marrow Donor Program in the U.S. People who would like to be tested for a specific family member or friend without joining any of the bone-marrow registry data banks may contact a private HLA testing laboratory and be tested with a blood test or mouth swab to see if they are a potential match. [22] A "savior sibling" may be intentionally selected by preimplantation genetic diagnosis to match a child both regarding HLA type and being free of any obvious inheritable disorder. Allogeneic transplants are also performed using umbilical cord blood as the source of stem cells. In general, by transfusing healthy stem cells to the recipient's bloodstream to reform a healthy immune system, allogeneic HSCTs appear to improve chances for cure or long-term remission once the immediate transplant-related complications are resolved. [23] [24] [25]

A compatible donor is found by doing additional HLA testing from the blood of potential donors. The HLA genes fall in two categories (types I and II). In general, mismatches of the type-I genes (i.e. HLA-A, HLA-B, oder HLA-C) increase the risk of graft rejection. A mismatch of an HLA type II gene (i.e. HLA-DR oder HLA-DQB1) increases the risk of graft-versus-host disease. In addition, a genetic mismatch as small as a single DNA base pair is significant, so perfect matches require knowledge of the exact DNA sequence of these genes for both donor and recipient. Leading transplant centers currently perform testing for all five of these HLA genes before declaring that a donor and recipient are HLA-identical.

Race and ethnicity are known to play a major role in donor recruitment drives, as members of the same ethnic group are more likely to have matching genes, including the genes for HLA. [26]

As of 2013 [update] , at least two commercialized allogeneic cell therapies have been developed, Prochymal and Cartistem. [27]

To limit the risks of transplanted stem-cell rejection or of severe graft-versus-host disease in allogeneic HSCT, the donor should preferably have the same HLA-typing as the recipient. About 25 to 30% of allogeneic HSCT recipients have an HLA-identical sibling. Even so-called "perfect matches" may have mismatched minor alleles that contribute to graft-versus-host disease.

Knochenmark Bearbeiten

In the case of a bone-marrow transplant, the HSCs are removed from a large bone of the donor, typically the pelvis, through a large needle that reaches the center of the bone. The technique is referred to as a bone-marrow harvest and is performed under local or general anesthesia.

Peripheral blood stem cells Edit

Peripheral blood stem cells [28] are now the most common source of stem cells for HSCT. They are collected from the blood through a process known as apheresis. The donor's blood is withdrawn through a sterile needle in one arm and passed through a machine that removes white blood cells. The red blood cells are returned to the donor. The peripheral stem cell yield is boosted with daily subcutaneous injections of granulocyte-colony stimulating factor, serving to mobilize stem cells from the donor's bone marrow into the peripheral circulation.

Fruchtwasser Bearbeiten

Extracting stem cells from amniotic fluid is possible for both autologous and heterologous uses at the time of childbirth.

Umbilical cord blood Edit

Umbilical cord blood is obtained when a mother donates her infant's umbilical cord and placenta after birth. Cord blood has a higher concentration of HSCs than is normally found in adult blood, but the small quantity of blood obtained from an umbilical cord (typically about 50 ml) makes it more suitable for transplantation into small children than into adults. Newer techniques using Ex-vivo expansion of cord blood units or the use of two cord blood units from different donors allow cord blood transplants to be used in adults.

Cord blood can be harvested from the umbilical cord of a child being born after preimplantation genetic diagnosis for HLA matching (see PGD for HLA matching) to donate to an ill sibling requiring HSCT.

Storage of HSC Edit

Unlike other organs, bone-marrow cells can be frozen (cryopreserved) for prolonged periods without damaging too many cells. This is a necessity with autologous HSCs because the cells must be harvested from the recipient months in advance of the transplant treatment. In the case of allogeneic transplants, fresh HSCs are preferred to avoid cell loss that might occur during the freezing and thawing process. Allogeneic cord blood is stored frozen at a cord blood bank because it is only obtainable at the time of childbirth. To cryopreserve HSCs, a preservative, dimethyl sulfoxide, must be added, and the cells must be cooled very slowly in a controlled-rate freezer to prevent osmotic cellular injury during ice-crystal formation. HSCs may be stored for years in a cryofreezer, which typically uses liquid nitrogen.

Myeloablative Edit

The chemotherapy or irradiation given immediately prior to a transplant is called the conditioning regimen, the purpose of which is to help eradicate the patient's disease prior to the infusion of HSCs and to suppress immune reactions. The bone marrow can be ablated (destroyed) with dose-levels that cause minimal injury to other tissues. In allogeneic transplants, a combination of cyclophosphamide with total body irradiation is conventionally employed. This treatment also has an immunosuppressive effect that prevents rejection of the HSCs by the recipient's immune system. The post-transplant prognosis often includes acute and chronic graft-versus-host disease that may be life-threatening. In certain leukemias, though, this can coincide with protection against cancer relapse owing to the graft-versus-tumor effect. [29] Autologous transplants may also use similar conditioning regimens, but many other chemotherapy combinations can be used depending on the type of disease.

Nonmyeloablative Edit

A newer treatment approach, nonmyeloablative allogeneic transplantation, also termed reduced-intensity conditioning (RIC), uses doses of chemotherapy and radiation too low to eradicate all the bone-marrow cells of the recipient. [30] : 320–21 Instead, nonmyeloablative transplants run lower risks of serious infections and transplant-related mortality while relying upon the graft versus tumor effect to resist the inherent increased risk of cancer relapse. [31] [32] Also significantly, while requiring high doses of immunosuppressive agents in the early stages of treatment, these doses are less than for conventional transplants. [33] This leads to a state of mixed chimerism early after transplant where both recipient and donor HSC coexist in the bone marrow space.

Decreasing doses of immunosuppressive therapy then allow donor T-cells to eradicate the remaining recipient HSCs and to induce the graft-versus-tumor effect. This effect is often accompanied by mild graft-versus-host disease, the appearance of which is often a surrogate marker for the emergence of the desirable graft versus tumor effect, and also serves as a signal to establish an appropriate dosage level for sustained treatment with low levels of immunosuppressive agents.

Because of their gentler conditioning regimens, these transplants are associated with a lower risk of transplant-related mortality, so allow patients who are considered too high-risk for conventional allogeneic HSCT to undergo potentially curative therapy for their disease. The optimal conditioning strategy for each disease and recipient has not been fully established, but RIC can be used in elderly patients unfit for myeloablative regimens, for whom a higher risk of cancer relapse may be acceptable. [30] [32]

After several weeks of growth in the bone marrow, expansion of HSCs and their progeny is sufficient to normalize the blood cell counts and reinitiate the immune system. The offspring of donor-derived HSCs have been documented to populate many different organs of the recipient, including the heart, liver, and muscle, and these cells had been suggested to have the abilities of regenerating injured tissue in these organs. However, recent research has shown that such lineage infidelity does not occur as a normal phenomenon. [ Zitat benötigt ]

Chimerism monitoring is a method to monitor the balance between the patient's own stem cells and the new stem cells from a donor. In cases where the patient's own stem cells are increasing in number after treatment, the treatment may potentially not have worked as intended.

HSCT is associated with a high treatment-related mortality in the recipient, which limits its use to conditions that are themselves life-threatening. (The one-year survival rate has been estimated to be roughly 60%, although this figure includes deaths from the underlying disease, as well as from the transplant procedure.) [34] Major complications include veno-occlusive disease, mucositis, infections (sepsis), graft-versus-host disease, and the development of new malignancies.

Infection Edit

Bone-marrow transplantation usually requires that the recipient's own bone marrow be destroyed (myeloablation). Prior to the administration of new cells (engraftment), patients may go for several weeks without appreciable numbers of white blood cells to help fight infection. This puts a patient at high risk of infections, sepsis, and septic shock, despite prophylactic antibiotics. However, antiviral medications, such as acyclovir and valacyclovir, are quite effective in prevention of HSCT-related outbreak of herpetic infection in seropositive patients. [35] The immunosuppressive agents employed in allogeneic transplants for the prevention or treatment of graft-versus-host disease further increase the risk of opportunistic infection. Immunosuppressive drugs are given for a minimum of 6 months after a transplantation, or much longer if required for the treatment of graft-versus-host disease. Transplant patients lose their acquired immunity, for example immunity to childhood diseases such as measles or polio. So, transplant patients must be retreated with childhood vaccines once they are off immunosuppressive medications.

Veno-occlusive disease Edit

Severe liver injury can result from hepatic veno-occlusive disease (VOD), newly termed sinusoidal obstruction syndrome (SOS). [36] Elevated levels of bilirubin, hepatomegaly, and fluid retention are clinical hallmarks of this condition. The appreciation of the generalized cellular injury and obstruction in hepatic vein sinuses is now greater. Severe cases of SOS are associated with a high mortality rate. Anticoagulants or defibrotide may be effective in reducing the severity of VOD but may also increase bleeding complications. Ursodiol has been shown to help prevent VOD, presumably by facilitating the flow of bile.

Mucositis Edit

The injury of the mucosal lining of the mouth and throat is a common regimen-related toxicity following ablative HSCT regimens. It is usually not life-threatening, but is very painful, and prevents eating and drinking. Mucositis is treated with pain medications plus intravenous infusions to prevent dehydration and malnutrition.

Hemorrhagic cystitis Edit

The mucosal lining of the bladder could also be involved in about 5% of children undergoing HSCT. This causes hematuria (blood in urine), frequent urination, abdominal pain, and thrombocytopenia. [37]

Graft-versus-host disease Edit

Graft-versus-host disease (GVHD) is an inflammatory disease that is unique to allogeneic transplantation. It is an attack by the "new" bone marrow's immune cells against the recipient's tissues. This can occur even if the donor and recipient are HLA-identical because the immune system can still recognize other differences between their tissues. It is aptly named graft-versus-host disease because bone-marrow transplantation is the only transplant procedure in which the transplanted cells must accept the body rather than the body accepting the new cells. [38]

Acute GVHD typically occurs in the first 3 months after transplantation and may involve the skin, intestine, or liver. High-dose corticosteroids, such as prednisone, are a standard treatment, but this immunosuppressive treatment often leads to deadly infections. Chronic GVHD may also develop after allogeneic transplant. It is the major source of late treatment-related complications, although it less often results in death. In addition to inflammation, chronic GVHD may lead to the development of fibrosis, or scar tissue, similar to scleroderma it may cause functional disability and require prolonged immunosuppressive therapy. GVHD is usually mediated by T cells, which react to foreign peptides presented on the major histocompatibility complex of the host. [ Zitat benötigt ]

Further research is needed to determine whether mesenchymal stromal cells can be use for prophylaxis and treatment of a GVHD. [39]

Graft-versus-tumor effect Edit

Graft-versus-tumor effect (GVT), or "graft versus leukemia", effect is the beneficial aspect of the GVHD phenomenon. For example, HSCT patients with either acute, or in particular chronic, GVHD after an allogeneic transplant tend to have a lower risk of cancer relapse. [40] [41] This is due to a therapeutic immune reaction of the grafted donor T lymphocytes against the diseased bone marrow of the recipient. This lower rate of relapse accounts for the increased success rate of allogeneic transplants, compared to transplants from identical twins, and indicates that allogeneic HSCT is a form of immunotherapy. GVT is the major benefit of transplants that do not employ the highest immunosuppressive regimens.

Graft versus tumor is mainly beneficial in diseases with slow progress, e.g. chronic leukemia, low-grade lymphoma, and in some cases multiple myeloma, but is less effective in rapidly growing acute leukemias. [42]

If cancer relapses after HSCT, another transplant can be performed, infusing the patient with a greater quantity of donor white blood cells (donor lymphocyte infusion). [42]

Malignancies Edit

Patients after HSCT are at a higher risk for oral carcinoma. Post-HSCT oral cancer may have more aggressive behavior with poorer prognosis, when compared to oral cancer in non-HSCT patients. [43]

A meta-analysis showed that the risk of secondary cancers such as bone cancer, head and neck cancers, and melanoma, with standardized incidence ratios of 10.04 (3.48–16.61), 6.35 (4.76–7.93), and 3.52 (2.65–4.39), respectively, was significantly increased after HSCT. So, diagnostic tests for these cancers should be included in the screening program of these patients for the prevention and early detection of these cancers. [44]

Prognosis in HSCT varies widely dependent upon disease type, stage, stem-cell source, HLA-matched status (for allogeneic HSCT), and conditioning regimen. A transplant offers a chance for cure or long-term remission if the inherent complications of graft versus host disease, immunosuppressive treatments and the spectrum of opportunistic infections can be survived. [23] [24] In recent years, survival rates have been gradually improving across almost all populations and subpopulations receiving transplants. [45]

Mortality for allogeneic stem cell transplantation can be estimated using the prediction model created by Sorror et al., [46] using the Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index (HCT-CI). The HCT-CI was derived and validated by investigators at the Fred Hutchinson Cancer Research Center in the U.S. The HCT-CI modifies and adds to a well-validated comorbidity index, the Charlson comorbidity index (CCI) (Charlson, et al.) [47] The CCI was previously applied to patients undergoing allogeneic HCT, but appears to provide less survival prediction and discrimination than the HCT-CI scoring system.

The risks of a complication depend on patient characteristics, health care providers, and the apheresis procedure, and the colony-stimulating factor used (G-CSF). G-CSF drugs include filgrastim (Neupogen, Neulasta), and lenograstim (Graslopin).

Drug risks Edit

Filgrastim is typically dosed in the 10 microgram/kg level for 4–5 days during the harvesting of stem cells. The documented adverse effects of filgrastim include splenic rupture, acute respiratory distress syndrome, alveolar hemorrhage, and allergic reactions (usually experienced in first 30 minutes). [48] [49] [50] In addition, platelet and hemoglobin levels dip postprocedurally, not returning to normal until after a month. [50]

The question of whether geriatrics (patients over 65) react the same as patients under 65 has not been sufficiently examined. Coagulation issues and inflammation of atherosclerotic plaques are known to occur as a result of G-CSF injection. G-CSF has also been described to induce genetic changes in agranulocytes of normal donors. [49] There is no statistically significant evidence either for or against the hypothesis that myelodysplasia (MDS) or acute myeloid leukaemia (AML) can be induced by G-CSF in susceptible individuals. [51]

Access risks Edit

Blood is drawn from a peripheral vein in a majority of patients, but a central line to the jugular, subclavian, and femoral veins may be used. Adverse reactions during apheresis were experienced in 20% of women and 8% of men, these adverse events primarily consisted of numbness/tingling, multiple line attempts, and nausea. [50]

Clinical observations Edit

A study involving 2,408 donors (aged 18–60 years) indicated that bone pain (primarily back and hips) as a result of filgrastim treatment is observed in 80% of donors. [50] Donation is not recommended for those with a history of back pain. [50] Other symptoms observed in more than 40 percent of donors include muscle pain, headache, fatigue, and difficulty sleeping. [50] These symptoms all returned to baseline 1 month after donation in the majority of patients. [50]

In one meta-study that incorporated data from 377 donors, 44% of patients reported having adverse side effects after peripheral blood HSCT. [51] Side effects included pain prior to the collection procedure as a result of G-CSF injections, and postprocedural generalized skeletal pain, fatigue, and reduced energy. [51]

Severe reactions Edit

A study that surveyed 2,408 donors found that serious adverse events (requiring prolonged hospitalization) occurred in 15 donors (at a rate of 0.6%), although none of these events was fatal. [50] Donors were not observed to have higher than normal rates of cancer with up to 4–8 years of follow-up. [50] One study based on a survey of medical teams covered about 24,000 peripheral blood HSCT cases between 1993 and 2005, and found a serious cardiovascular adverse reaction rate of about one in 1,500. [49] This study reported a cardiovascular-related fatality risk within the first 30 days of HSCT of about two in 10,000. [49]

In 1939, a woman with aplastic anaemia received the first human bone marrow transfusion. This patient received regular blood transfusions, and an attempt was made to increase her leukocyte and platelet counts by intravenous bone marrow injection without unexpected reaction. [52]

Stem-cell transplantation was pioneered using bone marrow-derived stem cells by a team at the Fred Hutchinson Cancer Research Center from the 1950s through the 1970s led by E. Donnall Thomas, whose work was later recognized with a Nobel Prize in Physiology or Medicine. Thomas' work showed that bone-marrow cells infused intravenously could repopulate the bone marrow and produce new blood cells. His work also reduced the likelihood of developing a life-threatening graft-versus-host disease. [53] Collaborating with University of Washington Professor Eloise Giblett, he discovered genetic markers that could confirm donor matches.

The first physician to perform a successful human bone-marrow transplant on a disease other than cancer was Robert A. Good at the University of Minnesota in 1968. [54] In 1975, John Kersey, M.D., also of the University of Minnesota, performed the first successful bone-marrow transplant to cure lymphoma. His patient, a 16-year-old-boy, is today the longest-living lymphoma transplant survivor. [55]

At the end of 2012, 20.2 million people had registered their willingness to be a bone-marrow donor with one of the 67 registries from 49 countries participating in Bone Marrow Donors Worldwide. Around 17.9 million of these registered donors had been ABDR typed, allowing easy matching. A further 561,000 cord blood units had been received by one of 46 cord blood banks from 30 countries participating. The highest total number of bone-marrow donors registered were those from the U.S. (8.0 million), and the highest number per capita were those from Cyprus (15.4% of the population). [56]

Within the U.S., racial minority groups are the least likely to be registered, so are the least likely to find a potentially life-saving match. In 1990, only six African Americans were able to find a bone-marrow match, and all six had common European genetic signatures. [57]

Africans are more genetically diverse than people of European descent, which means that more registrations are needed to find a match. Bone marrow and cord blood banks exist in South Africa, and a new program is beginning in Nigeria. [57] Many people belonging to different races are requested to donate as a shortage of donors exists in African, mixed race, Latino, aboriginal, and many other communities.

Two registries in the U.S. recruit unrelated allogeneic donors: NMDP or Be the Match, and the Gift of Life Marrow Registry.

HIV Edit

In 2007, a team of doctors in Berlin, Germany, including Gero Hütter, performed a stem-cell transplant for leukemia patient Timothy Ray Brown, who was also HIV-positive. [58] From 60 matching donors, they selected a [CCR5]-Δ32 homozygous individual with two genetic copies of a rare variant of a cell surface receptor. This genetic trait confers resistance to HIV infection by blocking attachment of HIV to the cell. Roughly one in 1,000 people of European ancestry have this inherited mutation, but it is rarer in other populations. [59] [60] The transplant was repeated a year later after a leukemia relapse. Over three years after the initial transplant, and despite discontinuing antiretroviral therapy, researchers cannot detect HIV in the transplant recipient's blood or in various biopsies of his tissues. [61] Levels of HIV-specific antibodies have also declined, leading to speculation that the patient may have been functionally cured of HIV, but scientists emphasise that this is an unusual case. [62] Potentially fatal transplant complications (the "Berlin patient" suffered from graft-versus-host disease and leukoencephalopathy) mean that the procedure could not be performed in others with HIV, even if sufficient numbers of suitable donors were found. [63] [64]

In 2012, Daniel Kuritzkes reported results of two stem-cell transplants in patients with HIV. They did not, however, use donors with the Δ32 deletion. After their transplant procedures, both were put on antiretroviral therapies, during which neither showed traces of HIV in their blood plasma and purified CD4 + T cells using a sensitive culture method (less than 3 copies/ml). The virus was once again detected in both patients some time after the discontinuation of therapy. [65]

In 2019, a British man became the second to be cleared of HIV after receiving a bone-marrow transplant from a virus-resistant (Δ32) donor. This patient is being called "the London patient" (a reference to the famous Berlin patient). [66]

Multiple Sklerose Bearbeiten

Since McAllister's 1997 report on a patient with multiple sclerosis (MS) who received a bone-marrow transplant for CML, [67] over 600 reports have been published describing HSCTs performed primarily for MS. [68] These have been shown to "reduce or eliminate ongoing clinical relapses, halt further progression, and reduce the burden of disability in some patients" who have aggressive, highly active MS, "in the absence of chronic treatment with disease-modifying agents". [68] A randomized clinical trial including 110 patients showed that HSCT significantly prolonged time to disease progression compared to disease-modifying therapy. [69] Long-term outcome in patients with severe disease has showed that complete disease remission after HSCT is possible. [70]

HSCT can also be used for treating selected, severe cases of other autoimmune neurological diseases such as neuromyelitis optica, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, and myasthenia gravis. [71]


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