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Wie man zukünftige Generationen aus der Vererbung vorhersagt

Wie man zukünftige Generationen aus der Vererbung vorhersagt


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Die Vererbbarkeit der menschlichen Intelligenz wird auf etwa 0,5 geschätzt. Es gibt natürlich verschiedene Schätzungen, manche niedriger, manche höher. Aber lassen Sie uns zunächst mit diesem Wert von 0,5 arbeiten.

Ich wollte wissen, wie das mit dem Merkmalswert zukünftiger Generationen zusammenhängt und habe ein bisschen darüber gelesen. Zum Beispiel in einigen verwandten Beiträgen:
Wie ist die Erblichkeit zu interpretieren, hängt sie mit r2 zusammen?
Warum ist ein Vererbungskoeffizient kein Index dafür, wie genetisch etwas ist?
wie man die Züchtergleichung interpretiert

Es stellte sich heraus, dass die Züchtergleichung uns eine Vorstellung davon gibt. Aber wir brauchen eine zweite Variable: Selektion. Ich habe gelesen, dass die Auswahl auf dem Fortpflanzungserfolg von Individuen mit einem bestimmten Merkmalswert basiert. Aber wie berechne ich diesen Wert? Nehmen wir an, der Fortpflanzungserfolg ist höher, für Menschen mit höherer Intelligenz. Vereinfachen wir uns und sagen wir, die Fruchtbarkeitsrate von überdurchschnittlichen Individuen beträgt 2,10 und der gleiche Wert für unterdurchschnittliche Individuen ist 1,90. Wie würde ich diese Zahlen in die Züchtergleichung einsetzen?

Ich habe es anders herum versucht. Wir wissen, dass die Intelligenz in westlichen Zivilisationen über Generationen hinweg zunimmt (siehe Flynn-Effekt). Auch hier variieren die Schätzungen (und können sogar negativ sein), aber wir können mit einer Steigerung von 2 IQ-Punkten pro Jahrzehnt arbeiten. Sagen wir also, dass 5 IQ-Punkte von einer Generation zur nächsten in einer Bevölkerung der westlichen Zivilisation steigen. Das würde bedeuten:

S = R/h²
S = 5/0,5 = 10

Was würde dieser Wert von 10 bedeuten? Wie läuft dies auf den Fortpflanzungserfolg von Individuen mit bestimmten Eigenschaftswerten hinaus?


"Wie würde ich diese Zahlen in die Züchtergleichung einfügen?" Sie würden diese Fertilitätsraten bei der Berechnung des Selektionsunterschieds (S) verwenden, der im Wesentlichen ein gewichteter Intelligenzdurchschnitt der Reproduzierer minus dem Bevölkerungsdurchschnitt (Reproduzenten + Nicht-Reproduzenten) wäre. Wenn also die Population mit 100 IQ beginnt und diejenigen mit 125 IQ 2,1 produzieren und diejenigen mit 75 IQ 1,9 produzieren und diese beiden Gruppen gleich bevölkert sind, wird der gewichtete Intelligenzdurchschnitt der Reproduzierer zu (125*2,1+75*1,9)/4= 101,25. Die Auswahldifferenz beträgt dann 101,25-100=1,25. Die Antwort ist 1,25*0,5=0,625. IQ bewegt sich auf 100,625. In Ihrem Beispiel ist S=10. Das heißt (x*2,1+y*1,9)/4-100=10, wobei x der durchschnittliche IQ der überdurchschnittlichen Gruppe und y der durchschnittliche IQ der unterdurchschnittlichen Gruppe ist, vorausgesetzt, die beiden Gruppen sind gleich besetzt.


Die Auflösung der Genetik der Genexpression

Das Verständnis des Einflusses der Genetik auf die molekularen Mechanismen, die der menschlichen phänotypischen Vielfalt zugrunde liegen, ist grundlegend, um gesundheitliche Ergebnisse vorhersagen und Krankheiten behandeln zu können. Um die Rolle der Genetik für den zellulären Zustand und die Funktion zu untersuchen, wurde die Genexpression ausgiebig verwendet. Vergangene und gegenwärtige Studien haben wichtige Muster der Erblichkeit, Populationsdifferenzierung und Gewebespezifität in der Genexpression hervorgehoben. Aktuelle und zukünftige Studien machen sich systembiologische Ansätze und Fortschritte in der Sequenzierungstechnologie zunutze: Neue Methodik zielt darauf ab, regulatorische Netzwerke zu übersetzen, um die für die Krankheitsatiologie verantwortlichen Signalwege anzureichern, und die Sequenzierung der zweiten Generation bietet jetzt eine einzelmolekulare Auflösung des Transkriptoms, die beispiellose Informationen über die strukturellen und genetischen Merkmale der Genexpression. Solche Fortschritte führen in eine Zukunft, in der reichhaltige zelluläre Phänotypen das Verständnis der Übertragung genetischer Effekte vom Gen auf den Organismus erleichtern werden.


Zusammenfassung des Autors

Während frühere genomweite Assoziationsstudien zahlreiche mit komplexen Merkmalen assoziierte Loci impliziert haben, machen solche Loci typischerweise einen sehr kleinen Anteil der phänotypischen Variation aus. Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der die Körpergröße als Modellmerkmal verwendet wurde, hat jedoch gezeigt, dass häufige Einzelnukleotid-Polymorphismen eine große Menge an genetischer Varianz erklären können, wenn sie durch statistische Modelle für das gesamte Genom ausgewertet werden. Es ist jedoch unklar, inwieweit höhere Anteile der erklärten Varianz in zukünftigen Populationen zu einer verbesserten Vorhersagegenauigkeit führen werden. Hier bewerten wir die Vorhersagefähigkeit von Ganzgenommodellen für die menschliche Körpergröße, während wir den Modellierungsansatz, die Größe der Trainingspopulation, das Validierungsdesign und die Anzahl der SNPs variieren. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Vorhersagemodelle für das Gesamtgenom eine höhere Genauigkeit liefern können, als dies üblicherweise von Modellen erreicht wird, die auf einigen wenigen ausgewählten SNPs basieren. Angesichts der Vererbbarkeit des fraglichen Merkmals besteht jedoch Raum für eine Verbesserung der Vorhersagegenauigkeit. Während der Gewinn an Vorhersagegenauigkeit aufgrund einer umfassenderen Genotypisierung wahrscheinlich gering ist, zeigen unsere Ergebnisse, dass durch größere Trainingspopulationen sowie durch die Einbeziehung verwandter Personen wahrscheinlich größere Vorteile erzielt werden.

Zitat: Makowsky R, Pajewski NM, Klimentidis YC, Vazquez AI, Duarte CW, Allison DB, et al. (2011) Jenseits der fehlenden Heritabilität: Vorhersage komplexer Merkmale. PLoS Genet 7(4): e1002051. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002051

Editor: Greg Gibson, Georgia Institute of Technology, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 21. Oktober 2010 Akzeptiert: 2. März 2011 Veröffentlicht: 28. April 2011

Urheberrechte ©: © 2011 Makowsky et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Verwendung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium gestattet, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle angegeben werden.

Finanzierung: RM, NMP und YCK wurden durch Postdoc-Ausbildungsstipendien des National Heart, Lung, and Blood Institute (T32 HL072757 und T32-HL007457) finanziert. GdlC wurde durch die Fördernummer R01 DK076771 vom National Institute of Digestive and Kidney Disorders finanziert. DBA wurde durch die Zuschüsse R01DK076771 und R01GM077490 unterstützt. Die Geldgeber spielten keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Erstellung des Manuskripts.

Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.


Inhalt

Vier allgemeine Kategorien epigenetischer Modifikation sind bekannt: [4]

  1. selbsterhaltende Stoffwechselschleifen, in denen eine mRNA oder ein Proteinprodukt eines Gens die Transkription des Gens stimuliert, z.B. Wor1 Gen in Candida albicans [5]
  2. strukturelles Templating, bei dem Strukturen unter Verwendung einer Schablone oder einer Gerüststruktur auf dem Elternteil repliziert werden, z.B. die Orientierung und Architektur von Zytoskelett-Strukturen, Zilien und Flagellen, [6]Prionen, Proteine, die sich replizieren, indem sie die Struktur normaler Proteine ​​so verändern, dass sie ihren eigenen [7] Markierungen entsprechen, in denen Methyl- oder Acetylgruppen an DNA-Nukleotide oder Histone binden und sich dadurch verändern Genexpressionsmuster zB Lcyc Gen in Linaria vulgaris unten beschrieben, bei der kleine RNA-Stränge (RNAi) die Transkription von DNA oder Translation von mRNA stören, die nur aus wenigen Studien bekannt sind, meist in Caenorhabditis elegans. [8]

Obwohl es verschiedene Formen der Vererbung epigenetischer Marker gibt, kann die Vererbung epigenetischer Marker als die Verbreitung epigenetischer Informationen über die Keimbahn zusammengefasst werden. [9] Darüber hinaus nimmt die epigenetische Variation typischerweise eine von vier allgemeinen Formen an, obwohl es andere Formen gibt, die noch aufgeklärt werden müssen. Derzeit modifizieren selbsterhaltende Rückkopplungsschleifen, räumliche Vorlagen, Chromatinmarkierung und RNA-vermittelte Wege die Epigene einzelner Zellen. Die epigenetische Variation innerhalb mehrzelliger Organismen ist entweder endogen oder exogen. [10] Endogen wird durch Zell-Zell-Signalgebung erzeugt (z. B. während der Zelldifferenzierung zu Beginn der Entwicklung), während exogen eine zelluläre Reaktion auf Umweltreize ist.

Entfernung vs. Aufbewahrung Bearbeiten

Bei sich sexuell fortpflanzenden Organismen wird ein Großteil der epigenetischen Modifikation innerhalb von Zellen während der Meiose zurückgesetzt (zB Markierungen am FLC-Locus, die die Pflanzenvernalisation kontrollieren [11] ), obwohl gezeigt wurde, dass einige epigenetische Reaktionen konserviert sind (zB Transposon-Methylierung in Pflanzen [11] ). Die unterschiedliche Vererbung epigenetischer Merkmale aufgrund zugrunde liegender mütterlicher oder väterlicher Voreingenommenheit bei Entfernungs- oder Retentionsmechanismen kann dazu führen, dass epigenetische Ursachen bei Tieren [12] und Pflanzen einigen Ursprungseffekten zugeordnet werden. [13]

Neuprogrammierung Bearbeiten

Bei Säugetieren werden epigenetische Markierungen in zwei Phasen des Lebenszyklus gelöscht. Zum einen kurz nach der Befruchtung und zum anderen in den sich entwickelnden Urkeimzellen, den Vorläufern zukünftiger Gameten. [2] Während der Befruchtung verbinden sich die männlichen und weiblichen Gameten in unterschiedlichen Zellzykluszuständen und mit unterschiedlicher Konfiguration des Genoms. Die epigenetischen Merkmale des Männchens werden schnell verdünnt. Zunächst werden die mit männlicher DNA assoziierten Protamine durch Histone aus dem Zytoplasma der Frau ersetzt, von denen die meisten entweder aufgrund einer höheren Häufigkeit von acetylierten Histonen im Zytoplasma der Frau oder durch die bevorzugte Bindung der männlichen DNA an acetylierte Histone acetyliert sind. [14] [15] Zweitens wird männliche DNA in vielen Organismen systematisch demethyliert, [16] [17] möglicherweise durch 5-Hydroxymethylcytosin. Einige epigenetische Markierungen, insbesondere die mütterliche DNA-Methylierung, können dieser Umprogrammierung jedoch entgehen, was zu einer elterlichen Prägung führt.

In den Urkeimzellen (PGC) findet eine umfassendere Löschung epigenetischer Informationen statt. Einige seltene Stellen können jedoch auch der Löschung der DNA-Methylierung entgehen. [18] Wenn epigenetische Markierungen der Löschung sowohl während der zygotischen als auch der PGC-Reprogrammierung entgehen, könnte dies eine transgenerationale epigenetische Vererbung ermöglichen.

Die Erkenntnis der Bedeutung der epigenetischen Programmierung für die Etablierung und Fixierung der Zelllinienidentität während der frühen Embryogenese hat kürzlich das Interesse an der künstlichen Entfernung der epigenetischen Programmierung geweckt. [19] Epigenetische Manipulationen können die Wiederherstellung der Totipotenz in Stammzellen oder Zellen im Allgemeinen ermöglichen und so die regenerative Medizin verallgemeinern.

Aufbewahrung Bearbeiten

Zelluläre Mechanismen können die gemeinsame Übertragung einiger epigenetischer Markierungen ermöglichen. Während der Replikation werden DNA-Polymerasen, die an den führenden und nacheilenden Strängen arbeiten, durch das DNA-Prozessivitätsfaktor-Proliferations-Zellkernantigen (PCNA) gekoppelt, das auch an der Musterbildung und dem Strang-Crosstalk beteiligt ist, der die Kopientreue epigenetischer Markierungen ermöglicht. [20] [21] Die Arbeiten zur Kopiertreue bei Histonmodifikationen sind in der Modellphase geblieben, aber frühe Versuche deuten darauf hin, dass Modifikationen neuer Histone denen der alten Histone nachempfunden sind und dass sich neue und alte Histone zufällig zwischen den beiden Tochter-DNA-Strängen anordnen . [22] In Bezug auf die Übertragung auf die nächste Generation werden viele Markierungen wie oben beschrieben entfernt. Neue Studien finden Muster der epigenetischen Erhaltung über Generationen hinweg. Zentromerische Satelliten widerstehen beispielsweise der Demethylierung. [23] Der Mechanismus, der für diese Konservierung verantwortlich ist, ist nicht bekannt, obwohl einige Hinweise darauf hindeuten, dass die Methylierung von Histonen dazu beitragen könnte. [23] [24] Eine Dysregulation des Promotor-Methylierungs-Timings im Zusammenhang mit einer Genexpressions-Fehlregulation im Embryo wurde ebenfalls identifiziert. [25]

Verfall Bearbeiten

Während die Mutationsrate in einem gegebenen 100-Basen-Gen 10 –7 pro Generation betragen kann, können Epigene mehrmals pro Generation "mutieren" oder für viele Generationen fixiert sein. [26] Dies wirft die Frage auf: Konstituieren Veränderungen der Epigenfrequenzen Evolution? Rasch abklingende epigenetische Effekte auf Phänotypen (d. h. weniger als drei Generationen andauern) können einen Teil der verbleibenden Variationen der Phänotypen nach Berücksichtigung von Genotyp und Umwelt erklären. Es bleibt jedoch eine Herausforderung, diese kurzfristigen Auswirkungen von den Auswirkungen der mütterlichen Umgebung auf die frühe Ontogenese zu unterscheiden.

Die relative Bedeutung der genetischen und epigenetischen Vererbung ist umstritten. [27] [28] Obwohl Hunderte von Beispielen für epigenetische Modifikationen von Phänotypen veröffentlicht wurden, [29] [30] wurden nur wenige Studien außerhalb des Laborumfelds durchgeführt. [31] Daher können die Wechselwirkungen von Genen und Epigenen mit der Umwelt trotz der zentralen Rolle der Umwelt bei der natürlichen Selektion nicht abgeleitet werden. Experimentelle Methoden zur Manipulation epigenetischer Mechanismen sind im Entstehen (z. B. [32] ) und müssen gründlich demonstriert werden, bevor Studien möglich sind, die die relativen Beiträge von Genotyp, Umwelt und Epigenotyp explizit testen.

In Pflanzen Bearbeiten

Studien zur transgenerationalen epigenetischen Vererbung bei Pflanzen wurden bereits in den 1950er Jahren berichtet. [33] Eines der frühesten und am besten charakterisierten Beispiele hierfür ist die b1-Paramutation in Mais. [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] Das b1-Gen kodiert für einen grundlegenden Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktor, der am Anthocyan-Produktionsweg beteiligt ist. Wenn das b1-Gen exprimiert wird, reichert die Pflanze Anthocyane in ihren Geweben an, was zu einer violetten Färbung dieser Gewebe führt. Das B-I-Allel (für B-Intense) weist eine hohe Expression von b1 auf, was zu einer dunklen Pigmentierung des Hüllen- und Schalengewebes führt, während das B'-Allel (ausgesprochen B-prime) eine niedrige Expression von b1 aufweist, was zu einer geringen Pigmentierung in diesen Geweben führt. [41] Wenn homozygote B-I-Eltern mit homozygoten B' gekreuzt werden, zeigen die resultierenden F1-Nachkommen alle eine geringe Pigmentierung, die auf das Gen-Silencing von b1 zurückzuführen ist. [33] [41] Wenn F1-Pflanzen selbst gekreuzt werden, zeigt die resultierende F2-Generation unerwarteterweise alle eine geringe Pigmentierung und eine niedrige b1-Expression. Wenn eine beliebige F2-Pflanze (einschließlich solcher, die genetisch für B-I homozygot sind) mit homozygot B-I gekreuzt wird, zeigen alle Nachkommen eine geringe Pigmentierung und Expression von b1. [33] [41] Das Fehlen dunkel pigmentierter Individuen in der F2-Nachkommenschaft ist ein Beispiel für eine nicht-Mendelsche Vererbung und weitere Forschungen haben ergeben, dass das B-I-Allel über epigenetische Mechanismen in B' umgewandelt wird. [35] [36] Die B'- und B-I-Allele werden als Epiallele angesehen, da sie auf der Ebene der DNA-Sequenz identisch sind, sich jedoch im Grad der DNA-Methylierung, der siRNA-Produktion und der chromosomalen Wechselwirkungen innerhalb des Zellkerns unterscheiden. [39] [42] [38] [37] Darüber hinaus zeigen Pflanzen, bei denen Komponenten des RNA-gerichteten DNA-Methylierungswegs defekt sind, eine erhöhte Expression von b1 in B'-Individuen ähnlich der von BI, jedoch sobald diese Komponenten wiederhergestellt sind , kehrt die Pflanze in den Zustand mit niedriger Expression zurück. [40] [43] [44] [45] Obwohl eine spontane Umwandlung von BI zu B' beobachtet wurde, wurde eine Rückkehr von B' zu BI (grün zu violett) nie über 50 Jahre und Tausende von Pflanzen in beiden Gewächshäusern beobachtet und Feldversuche. [46]

Beispiele für umweltbedingte transgenerationale epigenetische Vererbung bei Pflanzen wurden ebenfalls berichtet. [47] [48] [49] In einem Fall zeigten Reispflanzen, die Dürre-Simulationsbehandlungen ausgesetzt waren, eine erhöhte Toleranz gegenüber Dürre nach 11 Generationen Exposition und Vermehrung durch Einzelkorn-Abstammung im Vergleich zu nicht-dürrebehandelten Pflanzen. [47] Unterschiede in der Trockenheitstoleranz wurden mit direktionalen Veränderungen der DNA-Methylierungsgrade im gesamten Genom in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass stressinduzierte erbliche Veränderungen der DNA-Methylierungsmuster für die Anpassung an wiederkehrende Stressfaktoren wichtig sein könnten. [47] In einer anderen Studie zeigten Pflanzen, die über mehrere Generationen hinweg moderater Raupenherbivorie ausgesetzt waren, in nachfolgenden Generationen eine erhöhte Resistenz gegen Herbivorie (gemessen an der Raupentrockenmasse) im Vergleich zu Pflanzen, denen der Pflanzenfresserdruck fehlte. [48] ​​Dieser Anstieg der Pflanzenfresserresistenz hielt nach einer Wachstumsgeneration an, ohne dass eine Exposition gegenüber Pflanzenfressern erfolgte, was darauf hindeutet, dass die Reaktion über Generationen hinweg übertragen wurde. [48] ​​Der Bericht kam zu dem Schluss, dass Komponenten des RNA-gerichteten DNA-Methylierungsweges an der über Generationen hinweg erhöhten Resistenz beteiligt sind. [48]

Beim Menschen Bearbeiten

Obwohl die genetische Vererbung wichtig ist, um phänotypische Ergebnisse zu beschreiben, kann sie nicht vollständig erklären, warum Nachkommen ihren Eltern ähneln. Abgesehen von den Genen erben die Nachkommen ähnliche Umweltbedingungen, die von früheren Generationen geschaffen wurden. [9] Eine Umgebung, die menschliche Nachkommen normalerweise neun Monate lang teilen, ist die Gebärmutter. In Anbetracht der Dauer der fetalen Entwicklungsstadien kann die Umgebung des Mutterleibs die Gesundheit der Nachkommen nachhaltig beeinflussen. [9] Ein Beispiel dafür, wie sich die Umwelt im Mutterleib auf die Gesundheit eines Nachwuchses auswirken kann, ist der niederländische Hungerwinter und seine kausale Wirkung auf induzierte transgenerationale epigenetische Erbkrankheiten. [9] Eine Reihe von Studien weist auf die Existenz einer transgenerationalen epigenetischen Vererbung beim Menschen hin, [2] zu der auch die niederländische Hungersnot von 1944-45 gehört. Während des niederländischen Hungerwinters waren die während der Hungersnot geborenen Nachkommen kleiner als die im Jahr vor der Hungersnot geborenen. Die Auswirkungen dieser Hungersnot auf die Entwicklung hielten bis zu zwei Generationen an. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die während der Hungersnot geborenen Nachkommen im Erwachsenenalter ein erhöhtes Risiko für eine Glukoseintoleranz haben. [50] Bei erwachsenen weiblichen Nachkommen, die im Mutterleib einer Hungersnot ausgesetzt waren, wurde eine unterschiedliche DNA-Methylierung festgestellt, aber es ist nicht bekannt, ob diese Unterschiede in der DNA-Methylierung auf ihre Keimbahn übertragen wurden. [50] Es wird vermutet, dass die Hemmung des PIM3-Gens in späteren Generationen zu einem langsameren Stoffwechsel geführt haben könnte, aber die Kausalität wurde nicht bewiesen, nur die Korrelation. [51] Das Phänomen wird manchmal als Holländisches Hunger-Winter-Syndrom. Darüber hinaus ist die erhöhte Rate von Stoffwechselerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen erhöhten Risikofaktoren für die Gesundheit der F1- und F2-Generationen während des niederländischen Hungerwinters ein bekanntes Phänomen, das als „fetale Programmierung“ bezeichnet wird und durch die Exposition gegenüber schädlichen Umweltfaktoren in verursacht wird Gebärmutter. [9] Eine andere Studie stellte die Hypothese auf, dass epigenetische Veränderungen auf dem Y-Chromosom Unterschiede in der Lebenserwartung bei den männlichen Nachkommen von Kriegsgefangenen im amerikanischen Bürgerkrieg erklären könnten.

Die Överkalix-Studie stellte geschlechtsspezifische Effekte fest, einen größeren Body-Mass-Index (BMI) im Alter von 9 Jahren bei Söhnen, aber nicht bei Töchtern von Vätern, die früh mit dem Rauchen begannen. Die Nahrungsversorgung des Großvaters väterlicherseits war nur mit der Sterblichkeitsrate der Enkel und nicht der Enkelinnen verbunden. Die Nahrungsversorgung der Großmutter väterlicherseits war nur mit der Sterblichkeitsrate der Enkelinnen verbunden. Eine gute Nahrungsversorgung der Großmutter war mit einer zweifach höheren Sterblichkeit (RR) verbunden. Diese transgenerationale Vererbung wurde bei Exposition während der langsamen Wachstumsperiode (SGP) beobachtet. Der SGP ist die Zeit vor Beginn der Pubertät, in der Umweltfaktoren einen größeren Einfluss auf den Körper haben. Der SGP der Vorfahren in dieser Studie wurde zwischen 9-12 Jahren für Jungen und 8-10 Jahren für Mädchen festgelegt. Dies geschah im SGP beider Großeltern oder während der Schwangerschaft/des Säuglingslebens der Großmütter, jedoch nicht während der Pubertät beider Großeltern. Die schlechte Nahrungsversorgung des Vaters und die gute Nahrungsversorgung der Mutter waren mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle verbunden. [50] [51]

Es wurde festgestellt, dass der Verlust der genetischen Expression, der zum Prader-Willi-Syndrom oder Angelman-Syndrom führt, in einigen Fällen durch epigenetische Veränderungen (oder "Epimutationen") auf beiden Allelen verursacht wird, anstatt eine genetische Mutation einzubeziehen. In allen 19 informativen Fällen waren die Epimutationen, die zusammen mit dem physiologischen Imprinting und damit dem Silencing des anderen Allels diese Syndrome verursachten, auf einem Chromosom mit spezifischem Eltern- und Großelternursprung lokalisiert. Insbesondere das väterlicherseits abgeleitete Chromosom trug eine abnorme mütterliche Markierung am SNURF-SNRPN, und diese abnorme Markierung wurde von der Großmutter väterlicherseits geerbt. [50]

In ähnlicher Weise wurden Epimutationen auf dem MLH1-Gen bei zwei Personen mit einem Phänotyp von erblichem kolorektalem Karzinom ohne Polyposis und ohne eine offene MLH1-Mutation, die ansonsten die Krankheit verursacht, gefunden. Dieselben Epimutationen wurden auch auf den Spermatozoen eines der Individuen gefunden, was auf eine mögliche Übertragung auf Nachkommen hinweist. [50]

Neben Epimutationen des MLH1-Gens wurde festgestellt, dass bestimmte Krebsarten wie Brustkrebs während der fetalen Stadien innerhalb der Gebärmutter entstehen können. [52] Darüber hinaus haben Beweise, die in verschiedenen Studien mit Modellsystemen (d. h. Tieren) gesammelt wurden, gezeigt, dass eine Exposition während der Elterngenerationen zu einer multigenerationalen und transgenerationalen Vererbung von Brustkrebs führen kann. [52] In jüngerer Zeit haben Studien einen Zusammenhang zwischen der Anpassung männlicher Keimzellen über die väterliche Ernährung vor der Empfängnis und der Regulation von Brustkrebs bei sich entwickelnden Nachkommen entdeckt. [52] Genauer gesagt haben Studien begonnen, neue Daten aufzudecken, die einen Zusammenhang zwischen der transgenerationalen epigenetischen Vererbung von Brustkrebs und den Nahrungsbestandteilen der Vorfahren oder damit verbundenen Markern, wie dem Geburtsgewicht, unterstreichen. [52] Durch die Verwendung von Modellsystemen wie Mäusen haben Studien gezeigt, dass stimulierte väterliche Adipositas zum Zeitpunkt der Empfängnis die väterliche Keimbahn epigenetisch verändern kann. Die väterliche Keimbahn ist für die Regulierung des Geburtsgewichts ihrer Töchter und des Brustkrebsrisikos ihrer Tochter verantwortlich. [53] Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Modifikationen des miRNA-Expressionsprofils der männlichen Keimbahn mit einem erhöhten Körpergewicht verbunden sind. [53] Darüber hinaus führte die väterliche Fettleibigkeit zu einem Anstieg des Prozentsatzes weiblicher Nachkommen, die karzinogeninduzierte Brusttumore entwickelten, was durch Veränderungen der miRNA-Expression der Brustdrüse verursacht wird. [53]

Abgesehen von krebsbedingten Leiden, die mit den Auswirkungen der transgenerationalen epigenetischen Vererbung verbunden sind, wurde kürzlich die transgenerationale epigenetische Vererbung mit dem Fortschreiten der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) in Verbindung gebracht. [54] Jüngste Studien haben gezeigt, dass die transgenerationale epigenetische Vererbung wahrscheinlich an der Progression von PAH beteiligt ist, da aktuelle Therapien für PAH die mit dieser Krankheit assoziierten irregulären Phänotypen nicht reparieren. [54] Gegenwärtige Behandlungen für PAH haben versucht, die Symptome von PAH mit Vasodilatatoren und antithrombotischen Protektoren zu korrigieren, aber keine von beiden hat die Komplikationen im Zusammenhang mit den mit PAH verbundenen beeinträchtigten Phänotypen wirksam gelindert. [54] Die Unfähigkeit von Vasodilatatoren und antithrombotischen Schutzmitteln, PAH zu korrigieren, legt nahe, dass das Fortschreiten der PAH von mehreren Variablen abhängt, die wahrscheinlich eine Folge einer transgenerationalen epigenetischen Vererbung sind. [54] Insbesondere wird angenommen, dass die transgenerationale Epigenetik mit den phänotypischen Veränderungen verbunden ist, die mit dem Gefäßumbau verbunden sind. [54] Beispielsweise kann eine Hypoxie während der Schwangerschaft transgenerationale epigenetische Veränderungen induzieren, die sich in den frühen Phasen der fetalen Entwicklung als schädlich erweisen und die Wahrscheinlichkeit erhöhen könnten, im Erwachsenenalter an PAH zu erkranken. [54] Die Berücksichtigung der möglichen Auswirkungen der transgenerationalen Epigenetik während der fetalen Entwicklung wird aus der fetalen Ursprünge der Erwachsenenkrankheit (FOAD) abgeleitet, die mit dem Konzept der fetalen Programmierung in Verbindung steht. [54] Obwohl hypoxische Zustände die mit PAH assoziierte transgenerationale epigenetische Varianz induzieren könnten, gibt es starke Hinweise darauf, dass eine Vielzahl von maternalen Risikofaktoren mit dem eventuellen Fortschreiten der PAH verbunden sind. [54] Zu solchen mütterlichen Risikofaktoren im Zusammenhang mit spät einsetzender PAH gehören Plazentafunktionsstörung, Bluthochdruck, Fettleibigkeit und Präeklampsie. [54] Diese maternalen Risikofaktoren und Umweltstressoren in Verbindung mit transgenerationalen epigenetischen Veränderungen können zu einer verlängerten Verletzung der Signalwege führen, die mit der vaskulären Entwicklung während der fetalen Stadien verbunden sind, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer PAH erhöht wird. [54]

Eine Studie hat gezeigt, dass Missbrauch in der Kindheit, der als "sexueller Kontakt, schwerer körperlicher Missbrauch und/oder schwere Vernachlässigung" definiert wird, zu epigenetischen Veränderungen der Glukokortikoidrezeptorexpression führt. [55] [56] Die Glukokortikoid-Rezeptor-Expression spielt eine wichtige Rolle bei der Aktivität des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA). Darüber hinaus haben Tierversuche gezeigt, dass epigenetische Veränderungen von Mutter-Kind-Interaktionen nach der Geburt abhängen können. [57] Darüber hinaus hat eine neuere Studie, die die Korrelationen zwischen mütterlichem Stress in der Schwangerschaft und Methylierung bei Teenagern/deren Müttern untersuchte, festgestellt, dass Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft missbraucht wurden, häufiger methylierte Glukokortikoidrezeptor-Gene aufwiesen. [58] So erfahren Kinder mit methylierten Glucocorticoid-Rezeptor-Genen eine veränderte Reaktion auf Stress, was letztendlich zu einer höheren Anfälligkeit für Angstgefühle führt. [58]

Zusätzliche Studien, die die Wirkung von Diethylstilbestrol (DES), einem endokrinen Disruptor, untersuchen, haben ergeben, dass die Enkel (dritte Generation) von DES-exponierten Frauen die Wahrscheinlichkeit, dass ihre Enkel eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) entwickeln, signifikant erhöht haben. [59] Dies liegt daran, dass Frauen, die während der Schwangerschaft endokrinen Disruptoren wie DES ausgesetzt waren, mit neuronalen Entwicklungsdefiziten über mehrere Generationen in Verbindung gebracht werden können. [59] Darüber hinaus weisen Tierstudien darauf hin, dass endokrine Disruptoren einen tiefgreifenden Einfluss auf Keimbahnzellen und die neuronale Entwicklung haben. [59] Es wird postuliert, dass die Ursache für die Auswirkungen von DES auf mehrere Generationen das Ergebnis biologischer Prozesse ist, die mit der epigenetischen Reprogrammierung der Keimbahn verbunden sind, obwohl dies noch geklärt werden muss. [59]

Epigenetische Vererbung kann sich nur dann auf die Fitness auswirken, wenn sie ein ausgewähltes Merkmal vorhersagbar verändert. Es wurden Beweise dafür vorgelegt, dass Umweltreize wichtige Agenten bei der Veränderung von Epigenen sind. Ironischerweise kann die Darwinsche Evolution auf diese neu-Lamarckschen erworbenen Eigenschaften sowie auf die zellulären Mechanismen, die sie produzieren (z. B. Methyltransferase-Gene), einwirken. Epigenetische Vererbung kann Organismen, die mit Umweltveränderungen in mittleren Zeiträumen umgehen, einen Fitnessvorteil verschaffen. [60] Änderungen mit kurzen Zyklen haben wahrscheinlich DNA-kodierte Regulationsprozesse, da die Wahrscheinlichkeit hoch ist, dass die Nachkommen während ihrer Lebensspanne mehrmals auf Änderungen reagieren müssen. Auf der anderen Seite wird die natürliche Selektion auf Populationen einwirken, die Veränderungen durch längerfristige Umweltveränderungen erfahren. Wenn in diesen Fällen epigenetisches Priming der nächsten Generation die Fitness über den größten Teil des Intervalls beeinträchtigt (z. B. Fehlinformationen über die Umwelt), gehen diese Genotypen und Epigenotypen verloren. Für mittlere Zeitzyklen ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Nachkommen auf eine ähnliche Umgebung treffen, ausreichend hoch, ohne dass ein erheblicher Selektionsdruck auf Individuen besteht, denen eine genetische Architektur fehlt, die in der Lage ist, auf die Umgebung zu reagieren. Natürlich hängt die absolute Länge von kurzen, mittleren und langen Umweltzyklen vom Merkmal, der Länge des epigenetischen Gedächtnisses und der Generationszeit des Organismus ab. Ein Großteil der Interpretation epigenetischer Fitnesseffekte konzentriert sich auf die Hypothese, dass Epigene einen wichtigen Beitrag zu Phänotypen leisten, was noch zu klären ist.

Schädliche Effekte Bearbeiten

Vererbte epigenetische Merkmale können für die Regulierung wichtiger Komponenten der Fitness wichtig sein. In Pflanzen zum Beispiel die Lcyc Gen in Linaria vulgaris steuert die Symmetrie der Blume. Linnaeus beschrieb zuerst radialsymmetrische Mutanten, die entstehen, wenn Lcyc ist stark methyliert. [61] Angesichts der Bedeutung der Blütenform für Bestäuber, [62] Methylierung von Lcyc Homologe (z. CYCLOIDEA) kann sich nachteilig auf die Pflanzenfitness auswirken. An Tieren haben zahlreiche Studien gezeigt, dass vererbte epigenetische Markierungen die Anfälligkeit für Krankheiten erhöhen können. Es wird auch vermutet, dass transgenerationale epigenetische Einflüsse zu Krankheiten, insbesondere Krebs, beim Menschen beitragen. Es wurde gezeigt, dass Tumormethylierungsmuster in Genpromotoren positiv mit der familiären Krebsvorgeschichte korrelieren. [63] Darüber hinaus ist die Methylierung des MSH2 Gen korreliert mit früh einsetzenden kolorektalen und endometrialen Karzinomen. [64]

Vermeintlich adaptive Effekte Bearbeiten

Experimentell demethylierte Samen des Modellorganismus Arabidopsis thaliana haben eine signifikant höhere Sterblichkeit, ein verkümmertes Wachstum, eine verzögerte Blüte und einen geringeren Fruchtansatz, [65] was darauf hindeutet, dass Epigene die Fitness erhöhen können. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass umweltinduzierte epigenetische Reaktionen auf Stress vererbt werden und positiv mit der Fitness korrelieren. [66] Bei Tieren verändert das gemeinschaftliche Nisten das Mausverhalten und erhöht die elterliche Fürsorge [67] und die sozialen Fähigkeiten [68], von denen angenommen wird, dass sie das Überleben der Nachkommen bzw. den Zugang zu Ressourcen (wie Nahrung und Partner) erhöhen.

Vererbte epigenetische Wirkungen auf Phänotypen sind bei Bakterien, Protisten, Pilzen, Pflanzen, Nematoden und Fruchtfliegen gut dokumentiert. [29] [9] Obwohl keine systematische Studie zur epigenetischen Vererbung durchgeführt wurde (größter Fokus auf Modellorganismen), gibt es vorläufige Hinweise darauf, dass dieser Vererbungsmodus bei Pflanzen wichtiger ist als bei Tieren. [29] Die frühe Differenzierung tierischer Keimbahnen wird wahrscheinlich eine spätere epigenetische Markierung ausschließen, während bei Pflanzen und Pilzen somatische Zellen in die Keimbahn eingebaut werden können. [69] [70]

Es wird angenommen, dass die transgenerationale epigenetische Vererbung es bestimmten Populationen ermöglichen kann, sich leicht an variable Umgebungen anzupassen. [9] Obwohl es bei bestimmten Populationen gut dokumentierte Fälle von transgenerationaler epigenetischer Vererbung gibt, stellt sich die Frage, ob dieselbe Form der Anpassungsfähigkeit auf Säugetiere anwendbar ist. [9] Genauer gesagt wird in Frage gestellt, ob es auf den Menschen zutrifft. [9] In letzter Zeit haben die meisten experimentellen Modelle mit Mäusen und begrenzte Beobachtungen beim Menschen nur epigenetisch vererbte Merkmale gefunden, die für die Gesundheit beider Organismen schädlich sind. [9] Diese schädlichen Merkmale reichen von einem erhöhten Krankheitsrisiko wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen bis hin zu einem vorzeitigen Tod. [9] Dies kann jedoch auf der Prämisse eines begrenzten Berichterstattungsbias beruhen, da negative experimentelle Effekte im Gegensatz zu positiven experimentellen Effekten leichter zu erkennen sind. [9] Darüber hinaus kann eine beträchtliche epigenetische Reprogrammierung, die für den evolutionären Erfolg der Keimbahn und die Anfangsphasen der Embryogenese bei Säugetieren notwendig ist, die potenzielle Ursache für die Einschränkung der transgenerationalen Vererbung von Chromatinmarkierungen bei Säugetieren sein. [9]

Auch Lebenslaufmuster können zum Auftreten epigenetischer Vererbung beitragen. Sitzende Organismen, solche mit geringer Ausbreitungsfähigkeit und solche mit einfachem Verhalten können am meisten davon profitieren, Informationen über epigenetische Wege an ihre Nachkommen weiterzugeben. Es können auch geographische Muster entstehen, in denen hochvariable und hochkonservierte Umgebungen weniger Arten mit wichtigem epigenetischem Erbe beherbergen.

Der Mensch hat seit langem erkannt, dass Merkmale der Eltern oft bei Nachkommen zu sehen sind. Diese Erkenntnis führte zur praktischen Anwendung der selektiven Züchtung von Pflanzen und Tieren, ging jedoch nicht auf die zentrale Frage der Vererbung ein: Wie werden diese Merkmale zwischen den Generationen erhalten und was verursacht Variation? In der Geschichte des evolutionären Denkens wurden mehrere Positionen eingenommen.

Blending vs. Partikelvererbung Bearbeiten

Addressing these related questions, scientists during the time of the Enlightenment largely argued for the blending hypothesis, in which parental traits were homogenized in the offspring much like buckets of different colored paint being mixed together. [71] Critics of Charles Darwin's Zur Entstehung der Arten, pointed out that under this scheme of inheritance, variation would quickly be swamped by the majority phenotype. [72] In the paint bucket analogy, this would be seen by mixing two colors together and then mixing the resulting color with only one of the parent colors 20 times the rare variant color would quickly fade.

Unknown to most of the European scientific community, the monk Gregor Mendel had resolved the question of how traits are conserved between generations through breeding experiments with pea plants. [73] Charles Darwin thus did not know of Mendel's proposed "particulate inheritance" in which traits were not blended but passed to offspring in discrete units that we now call genes. Darwin came to reject the blending hypothesis even though his ideas and Mendel's were not unified until the 1930s, a period referred to as the modern synthesis.

Inheritance of innate vs. acquired characteristics Edit

In his 1809 book, Philosophie Zoologique, [74] Jean-Baptiste Lamarck recognized that each species experiences a unique set of challenges due to its form and environment. Thus, he proposed that the characters used most often would accumulate a "nervous fluid." Such acquired accumulations would then be transmitted to the individual's offspring. In modern terms, a nervous fluid transmitted to offspring would be a form of epigenetic inheritance.

Lamarckism, as this body of thought became known, was the standard explanation for change in species over time when Charles Darwin and Alfred Russel Wallace co-proposed a theory of evolution by natural selection in 1859. Responding to Darwin and Wallace's theory, a revised neo-Lamarckism attracted a small following of biologists, [75] though the Lamarckian zeal was quenched in large part due to Weismann's [76] famous experiment in which he cut off the tails of mice over several successive generations without having any effect on tail length. Thus the emergent consensus that acquired characteristics could not be inherited became canon. [2]

Revision of evolutionary theory Edit

Non-genetic variation and inheritance, however, proved to be quite common. Concurrent with the 20th-century development of the modern evolutionary synthesis (unifying Mendelian genetics and natural selection), C. H. Waddington (1905-1975) was working to unify developmental biology and genetics. In so doing, he adopted the word "epigenetic" [77] to represent the ordered differentiation of embryonic cells into functionally distinct cell types despite having identical primary structure of their DNA. [78] Researchers discussed Waddington's epigenetics sporadically - it became more of a catch-all for puzzling non-genetic heritable characters rather than a concept advancing the body of inquiry. [79] [80] Consequently, the definition of Waddington's word has itself evolved, broadening beyond the subset of developmentally signaled, inherited cell specialization.

Some scientists have questioned whether epigenetic inheritance compromises the foundation of the modern synthesis. Outlining the central dogma of molecular biology, Francis Crick [81] succinctly stated, "DNA is held in a configuration by histone[s] so that it can act as a passive template for the simultaneous synthesis of RNA and protein[s]. Keiner of the detailed 'information' is in the histone." However, he closes the article stating, "this scheme explains the majority of the present experimental results!" Indeed, the emergence of epigenetic inheritance (in addition to advances in the study of evolutionary-development, phenotypic plasticity, evolvability, and systems biology) has strained the current framework of the modern evolutionary synthesis, and prompted the re-examination of previously dismissed evolutionary mechanisms. [82]

Furthermore, patterns in epigenetic inheritance and the evolutionary implications of the epigenetic codes in living organisms are connected to both Lamarck's and Darwin's theories of evolution. [83] For example, Lamarck postulated that environmental factors were responsible for modifying phenotypes hereditarily, which supports the constructs that exposure to environmental factors during critical stages of development can result in epimutations in germlines, thus augmenting phenotypic variance. [83] In contrast, Darwin’s theory claimed that natural selection strengthened a populations ability to survive and remain reproductively fit by favoring populations that are able to readily adapt. [83] This theory is consistent with intergenerational plasticity and phenotypic variance resulting from heritable adaptivity. [83]

In addition, some epigenetic variability may provide beneficial plasticity, so that certain organisms can adapt to fluctuating environmental conditions. However, the exchange of epigenetic information between generations can result in epigenetic aberrations, which are epigenetic traits that deviate from the norm. Therefore, the offspring of the parental generations may be predisposed to specific diseases and reduced plasticity due to epigenetic aberrations. Though the ability to readily adapt when faced with a new environment may be beneficial to certain populations of species that can quickly reproduce, species with long generational gaps may not benefit from such an ability. If a species with a longer generational gap does not appropriately adapt to the anticipated environment, then the reproductive fitness of the offspring of that species will be diminished.

There has been critical discussion of mainstream evolutionary theory by Edward J Steele, Robyn A Lindley and colleagues, [84] [85] [86] [87] [88] Fred Hoyle and N. Chandra Wickramasinghe, [89] [90] [91] Yongsheng Liu [92] [93] Denis Noble, [94] [95] John Mattick [96] and others that the logical inconsistencies as well as Lamarckian Inheritance effects involving direct DNA modifications, as well as the just described indirect, viz. epigenetic, transmiss'ions, challenge conventional thinking in evolutionary biology and adjacent fields.


Explaining the missing heritability of psychiatric disorders

Evidence from family, twin and adoption studies indicates that psychiatric disorders are substantially heritable. Heritability is usually expressed as the proportion of trait variance attributable to additive genetic factors (narrow sense heritability: h 2 ). The h 2 estimates for schizophrenia, attention-deficit/hyperactivity disorder, autism spectrum disorder and bipolar disorder are all >0.66, and are substantial for a range of other psychiatric conditions 1 .

This evidence has motivated the application of increasingly sophisticated genomic approaches, including genome-wide association studies (GWAS) and next generation sequencing, that have identified a large number of genetic risk factors across a range of psychiatric conditions 2 . These studies revealed that psychiatric disorders are highly polygenic, with the major component of the heritability captured so far coming from common alleles (population frequency >0.01) detected in GWAS.

While this is extremely encouraging, and has set up an empirical platform upon which future progress towards precision psychiatry can be built 2 , estimates of h 2 accounted for by the genetic variants identified in GWAS have always been substantially lower than the estimates of h 2 from family, twin and adoption studies. This shortfall is not a peculiarity of psychiatric disorders it is also seen in many polygenic diseases and traits, and has been termed the “missing heritability”.

Three main explanations for this missing heritability have been proposed 3, 4 . First, it is possible that the estimates of h 2 from family, twin and adoption studies were inflated due to confounding factors such as shared environment. Second, estimates of h 2 from genomic studies may be deflated as they do not account for non-additive genetic effects such as dominance and gene-gene interactions. Finally, it may be the case that many risk alleles have simply not been identified by GWAS, either because their effects are too small or because they are too uncommon.

While all of these hypotheses remain plausible, the last one has received support from recent studies of polygenic traits and diseases, suggesting that many causal variants remain unidentified. In order to understand this, a brief explanation of GWAS is required. These studies involve genotyping single nucleotide polymorphisms (SNPs) that are common in the population (typically 500,000 - 1 million SNPs with a population frequency >5%). Because common SNPs tend to be correlated with their neighbours – a phenomenon known as linkage disequilibrium (LD) – the genotypes of additional SNPs can be inferred through a statistical process known as “imputation”. This greatly increases the number of SNPs available to GWAS (typically >10 million SNPs with a population frequency >1%). When researchers seek associations in GWAS, they need to correct for the large number of statistical tests by taking a stringent threshold for statistical significance (known as genome-wide significance). This greatly reduces the occurrence of false positives, but at the expense of causing many real associations to be missed.

Early studies that revealed the missing heritability focused only on SNPs that met genome-wide significance. Subsequent studies have shown that more accurate and larger estimates of h 2 can be obtained by considering all available SNPs together, including imputed as well as directly genotyped SNPs, and by using data from reference samples that have undergone whole-genome sequencing (WGS) to allow better imputation of rare variants.

When these approaches are implemented, the proportion of h 2 that is captured increases to around one- to two-thirds of that expected in polygenic traits and diseases 4 , with h 2 estimates for schizophrenia, bipolar disorder and autism being 0.23, 0.25 and 0.17, respectively 5 . This indicates that a proportion of the missing heritability was carried by SNPs that currently lie below the genome-wide significance threshold and also those that were insufficiently correlated with common SNPs to allow accurate imputation. It is, therefore, anticipated that the increased power of GWAS obtained from a substantial increase in both the number of common SNPs and the sample size will result in many more risk variants of small effect meeting genome-wide significance, as well as improving estimates of heritability 4 .

However, the ability of common SNPs used in GWAS to capture the effects of variants with which they are in low LD is limited. The application of exome sequencing and WGS to complex disease cohorts has confirmed the presence in the human genome of a large number of rare genetic variants (defined as having a population frequency <1%). Importantly, these are not well correlated through LD with common SNPs and are therefore not accurately imputed in GWAS.

Recent work applying WGS to a large population cohort 6 has shown that estimates of heritability made using rare as well as common variants are much closer to those predicted from family studies for both height and body mass index, with much of the increase coming from SNPs that could not be accurately imputed from GWAS.

It is well recognized that, when compared to height and body mass index, many psychiatric disorders are under greater negative selection, and this is expected to result in a greater contribution from rare risk alleles. It is, therefore, plausible that rare genetic variants could be particularly relevant to psychiatric disorders, meaning that future WGS studies in large samples could prove to be particularly fruitful.

The prospect of large scale WGS studies in psychiatry is certainly exciting and will likely reveal much about genetic architecture and biology, as well as delivering better predictive tools. Short-read sequencing (SRS), based on compiling reads from <150bp segments, is currently the most widely used approach to WGS, because of its low cost and high throughput. It is particularly powerful in identifying rare single nucleotide variants and small insertion/deletions 7 . Robust approaches have been recently introduced to detect structural variants such as duplications, deletions, inversions, and other changes involving larger DNA segments (generally greater than 50-100 bases long) that are likely to be relevant to psychiatric disorders 8 .

While SRS will undoubtedly be increasingly and fruitfully applied in psychiatric genomics in the coming years, it has limitations imposed by the fact that it works by stitching together short reads in silico. This means that there are regions of the genome which are difficult or impossible to read, such as those containing large structural variants, repetitive sequences, extreme guanine-cytosine content, or sequences with multiple homologous elements within the genome. This is sometimes known as the “dark genome”.

There are now a number of long-read sequencing (LRS) platforms that allow the analysis of segments of the human genome up to 200kb, and these are capable of shining a light into the dark genome. Emerging studies using LRS are identifying larger, more harmful structural variants and long repetitive elements 7, 9 , both of which are candidates for involvement in psychiatric disorders.

Psychiatric genomics is a work in progress. GWAS have been hugely successful in identifying the role of multiple common variants, but recent work on missing heritability suggests a need to focus now on rare variants, and in the next few years we can expect studies based upon both SRS and LRS technologies to do this.

Fully characterizing the genetic architecture of psychiatric disorders is likely to improve polygenic risk prediction for both screening and stratification, allow a better understanding of the underlying biological mechanisms of disease, and broaden the landscape of pharmaceutical targets 2 .


Danksagung

We are grateful for discussions with M. Blows, G. Broggini, L. Harshman, V. Kellermann, C. Sgrò, J. Van Buskirk and B. van Heerwaarden during the preparation of this Review. We would also like to thank three anonymous reviewers for comments on the manuscript. This work was undertaken while A.A.H. held a Federation Fellowship from the Australian Research Council. The work was supported by the Swiss National Science Foundation (Grant 3100A0-116270 to Y.W.), and a Commonwealth Environment Research Facilities Significant Project Grant.


Sexual selection reduces genetic variation

One of the main driving forces of genetic variation and thus evolution are the genetic mutations that arise in a population. Beneficial mutations will generally be selected for by the environment (natural selection) or via the opposite sex (sexual selection) and ultimately be passed on to future generations. However, in abundant populations such as the fruit fly Drosophila, countless mutations arise, that rarely manifest in future generations. This is mostly because mutations are more often deleterious to a species than beneficial. The question as to why genetic variation remains relatively stable in populations and how such deleterious mutations are eliminated, is currently being explored by Dr Katrina McGuigan, from Biological sciences at the University of Queensland.

The theory of evolution, combining selection, mutation and heritability is fairly well established, yet many questions regarding the finer details of the interactions concerning these three ingredients of evolution remain a mystery. Genetic mutations arise in individuals spontaneously and plentifully through errors in DNA replication or environmental degradation. Mutations successfully inherited are determined by sexual selection and natural selection that ultimately contribute to genetic variance within a species. Although sexually ‘fit’ individuals are likely to be chosen by the opposite sex and hence pass on those sexually beneficial mutations, these sexually beneficial genes are not necessarily beneficial to survival.

Genetic traits such as body size and wing size are often studied in the fruit fly, Drosophila: they are observable traits, are known to be involved in sexual selection and have been genetically isolated by DNA sequencing. According to female fruit flies, when deciding on which male to mate with, females tend to prefer males with larger body and wing size. If this is the case, we might expect to see populations of Drosophila eventually increasing in overall size. However, this has not occurred evidenced by generations of Drosophila whose size has remained stable over time. So why are fruit fly’s not displaying an increase in genetic variation in these sexually selected traits?

Natural vs. sexual selection

The research team bred lines of fruit flies, manipulating the affects of both natural and sexual selection observing genetic variance over 23 generations. In order to monitor the accumulation of deleterious mutations, the first group of flies was reared with both relaxed sexual and natural selection (no selection pressures) while the second group had relaxed natural selection but active sexual selection. Providing only sexual selection in the second group, the researchers were able to identify the effects that sexual selection has on genetic variation (sexual and non-sexual traits) in the population. The results showed that genetic variance and thus deleterious mutations, gradually and steadily increased in the first group by more than 1%. While the second group with allowable sexual selection showed dramatic increases and dramatic decreases of genetic variance over the 23 generations, by the 23 rd generation the overall genetic variance had increased by less than 0.5%. Although evolution relies heavily on beneficial mutations, the majority of mutations are deleterious and it seems that sexual selection is a key player in keeping mutations and thus, genetic variance minimal. So the idea being established here is that increasing body size of males, although sexually selected for, is not manifesting in the population so long as natural selection is occurring. The choice of larger size due to sexual selection is traded-off with smaller size due to natural selection. Overall, the results elucidate the multifaceted nature of evolution, particularly under varying selective environments.


5. SCHLUSSFOLGERUNGEN

Adaptive evolution over short timescales is well-documented in invasive species (Prentis et al., 2008 ), specifically also for common ragweed (van Boheemen et al., 2019 Chun et al., 2011 Gallien et al., 2016 McGoey et al., 2020 ). Our approach combining comparisons between generations (allochronic) and between treatments (synchronic) in an experimental evolutionary field study provided a powerful test for rapid genetic responses to selection. We show that invasive ragweed populations may rapidly evolve towards larger biomass accumulation under conditions of climate warming, and that such changes can take place within a single generation. Our results also indicate that this was mainly a consequence of differential mortality, growth or reproduction among the initially sown genotypes. Short-term evolutionary responses to climate change may aggravate the impact of some plant invaders in the future and should be considered when making predictions about future distributions and impact of plant invaders.


Getting Complex Without Getting Random

Lenski’s results have inspired other scientists to set up more complex experiments. Michael Doebeli, a mathematical biologist at the University of British Columbia, wondered how E coli would evolve if it had two kinds of food instead of just one. In the mid-2000s, he ran an experiment in which he provided glucose — the sole staple of Lenski’s experiment — and another compound E coli can grow on, known as acetate.

Doebeli chose the two compounds because he knew that E coli treats them very differently. When given a choice between the two, it will devour all the glucose before switching on the molecular machinery for feeding on acetate. That’s because glucose is a better source of energy. Feeding on acetate, by contrast, E coli can only grow slowly.

Something remarkable happened in Doebeli’s experiment — and it happened over and over again. The bacteria split into two kinds, each specialized for a different way of feeding. One population became better adapted to growing on glucose. These glucose-specialists fed on the sugar until it ran out and then slowly switched over to feeding on acetate. The other population became acetate-specialists they evolved to switch over to feeding on acetate even before the glucose supply ran out and could grow fairly quickly on acetate.

When two different kinds of organisms are competing for the same food, it’s common for one to outcompete the other. But in Doebeli’s experiment, the two kinds of bacteria developed a stable coexistence. That’s because both strategies, while good, are not perfect. The glucose-specialists start out growing quickly, but once the glucose runs out, they slow down drastically. The acetate-specialists, on the other hand, don’t get as much benefit from the glucose. But they’re able to grow faster than their rivals once the glucose runs out.

Doebeli’s bacteria echoed the evolution of lizards in the Caribbean. Each time the lizards arrived on an island, they diversified into many of the same forms, each with its own set of adaptations. Doebeli’s bacteria diversified as well — and did so in flask after flask.

To get a deeper understanding of this predictable evolution, Doebeli and his postdoctoral researcher, Matthew Herron, sequenced the genomes of some of the bacteria from these experiments. In three separate populations they discovered that the bacteria had evolved in remarkable parallel. In every case, many of the same genes had mutated.

Although Doebeli’s experiments are more complex than Lenski’s, they’re still simple compared with what E coli encounters in real life. E coli is a resident of the gut, where it feeds on dozens of compounds, where it coexists with hundreds of other species, where it must survive changing levels of oxygen and pH, and where it must negotiate an uneasy truce with our immune system. Even if E. coli’s evolution might be predictable in a flask of glucose and acetate, it would be difficult to predict how the bacteria would evolve in the jungle of our digestive system.

And yet scientists have been surprised to find that bacteria evolve predictably inside a host. Isabel Gordo, a microbiologist at the Gulbenkian Institute of Science in Portugal, and her colleagues designed a clever experiment that enabled them to track bacteria inside a mouse. Mice were inoculated with a genetically identical population of E coli Klone. Once the bacteria arrived in the mice’s guts, they started to grow, reproduce and evolve. And some of the bacteria were carried out of the mouse’s body with its droppings. The scientists isolated the experimental E coli from the droppings. By examining the bacteria’s DNA, the scientists could track their evolution from one day to the next.

The scientists found that it took only days for the bacteria to start evolving. Different lineages of E coli picked up new mutations that made them reproduce faster than their ancestors. And again and again, they evolved many of the same traits. For example, the original E coli couldn’t grow if it was exposed to a molecule called galactitol, which mammals make as they break down sugar. However, Gordo’s team found that as E. coli adapted to life inside a mouse, it always evolved the ability to withstand galactitol. The bacteria treated a living host like one of Lenski’s flasks — or an island in the Caribbean.


Schlussfolgerungen

Public-sector plant breeding programs serving farmers in the developing world can deliver much higher rates of genetic gain if breeding programs are optimized to select for quantitative traits. Traditional pedigree breeding methods based on visual selection do not work well after plant type is fixed, and therefore, breeding pipelines serving smallholder farmers in the developing world must be modernized to optimize the key components of the breeder’s equation. Accuracy of selection for yield and other quantitative traits must be increased by testing more selection candidates in multi-location trials earlier in the breeding process, using experimental designs that effectively control field noise at low levels of within trial replication (e.g., p-rep designs). Selection intensity can be increased by replacing slow and ineffective pedigree selection, which requires visual selection of widely spaced plants in each inbreeding generation and is therefore extremely expensive in terms of time and labor, with single seed descent and bulk generation advancement techniques that rapidly move lines to fixation without selection, relying on MAS and a single visual selection step to ensure that only lines with appropriate plant type, phenology, and high-value haplotypes for disease resistance, stress tolerance, and quality are advanced to expensive multi-location trials. It should be noted, however, that returns on investment in both accuracy and selection intensity offer expensive pathways to increased genetic gain investments in accuracy through increased replication rapidly run into diminishing returns once heritability exceeds 0.5 or so, and the relationship between genetic gain and selection intensity (i.e., population size) is roughly logarithmic rather than linear, meaning that a tenfold increase in program size is needed to double genetic gain. Modestly scaled breeding programs can achieve good genetic gains with stage one yield trials consisting of four or five well-managed p-rep trials conducted at locations representative of the TPE, with roughly 200 entries already fixed for phenology, plant type, and must-have qualitative traits, applying a selection intensity of 5% to maintain an effective population size of at least 10 per cycle.

The most underutilized pathway to increased genetic gains is likely reduced cycle time. Breeding cycles can be accelerated by immediately advancing parents selected from stage one testing for use as parents of the next cycle additional years of testing are unlikely to increase accuracy of breeding value estimation enough to compensate for slower breeding cycles (of course, additional testing is needed before commercialization). Much greater reductions in cycle time can be achieved by selecting parents on the basis of breeding value before they are inbred to near fixation, an approach whose efficacy was confirmed in a large number of recurrent selection experiments in maize, small grains, and legume crops in the 1960s through the 1990s. Classic, closed recurrent selection breeding plans can be made much more effective by integrating genomic selection. Accelerating the breeding cycle in such schemes can deliver genetic gains equivalent to those delivered in much larger and more expensive breeding programs that cycle more slowly and apply higher selection intensity each cycle. The greatest reductions in cycle time are achievable with pure genomic selection breeding plans (e.g., Gaynor et al. 2016), in which no inbreeding or phenotyping is conducted between cycles of recombination however, such plans require extremely large and expensively produced training populations to deliver selection accuracy, and are unlikely to be feasible in many crop species for some years.

The changes outlined in this discussion will require some initial investment on the part of most breeding programs, but will result in greater genetic gains per dollar of operating budget. More importantly than additional investment, the modernization of public breeding programs will require strong support and guidance from research managers. Research managers in the CGIAR and national breeding programs must clearly convey to breeding teams that they will be supported in and held accountable for the delivery of genetic gains in product profiles valued by farmers, processors, and consumers. External evaluation and consultancy will often be needed to help programs design and implement these changes, as programs rarely have all the necessary skills in-house.

A critical change that must be supported by research managers is shifting away from performance evaluation systems that emphasize the number of journal articles published or varieties released and toward the contribution of team members to the overall objective of generating genetic gain in the product profile. This will require understanding how individual team members contribute to the overall process and designing performance metrics accordingly.

Taken together, the improvements in product focus, selection accuracy, selection intensity, and cycle length, driven by the effective application of new genotyping, phenotyping, and decision support technologies, have the potential to raise the current rate of genetic gain in the staple food crops produced by farmers in the developing world from a current rate that is likely well under 1% annually (and in many instances not significantly different than zero) to at least 2%. In the process, farmers will be better protected against a rapidly changing climate and better able to adapt to rapidly commercializing production systems.

Authors contribution statement

JNC and RUJ conceived and drafted the outline and ideas for the review and provided extensive editing and revision. PSB provided additional formatting and editing support. JNC, RUJ, PSB, JDA, JR, GA, TH, MQ, and EH each contributed the primary content for one or more sections. GA provided additional support for editing.


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Bemerkungen:

  1. Yokasa

    Vielen Dank für Ihre Hilfe in dieser Angelegenheit, vielleicht kann ich Ihnen auch bei etwas helfen?

  2. Waefreleah

    Was für eine bemerkenswerte Frage

  3. Raoul

    Zwischen uns sprach ich einen anderen zu.

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  5. Zafar

    I mean you are wrong. Enter we'll discuss it. Write to me in PM, we'll talk.



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