Information

17.15 Uhr: Neurologische Entwicklungsstörungen - Biologie

17.15 Uhr: Neurologische Entwicklungsstörungen - Biologie



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Entwicklungsstörungen des Nervensystems treten auf, wenn die Entwicklung des Nervensystems gestört ist. Einige Störungen wie die Autismus-Spektrum-Störung und die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung haben komplexe Symptome.

Autismus

Autismus-Spektrum-Störung (ASS) ist eine neurologische Entwicklungsstörung. Ihr Schweregrad ist von Person zu Person unterschiedlich. Die Schätzungen zur Prävalenz der Erkrankung haben sich in den letzten Jahrzehnten stark verändert. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass eines von 88 Kindern die Störung entwickelt. ASD tritt bei Männern viermal häufiger auf als bei Frauen.

In diesem Video werden mögliche Gründe diskutiert, warum die Zahl der Menschen, bei denen Autismus diagnostiziert wurde, in letzter Zeit gestiegen ist.

Ein YouTube-Element wurde aus dieser Textversion ausgeschlossen. Sie können es hier online ansehen: pb.libretexts.org/biom2/?p=703

Ein charakteristisches Symptom von ASS sind beeinträchtigte soziale Fähigkeiten. Kinder mit Autismus können Schwierigkeiten haben, Augenkontakt herzustellen und aufrechtzuerhalten und soziale Hinweise zu lesen. Sie können auch Probleme haben, Empathie für andere zu empfinden. Andere Symptome von ASS sind repetitive motorische Verhaltensweisen (wie das Hin- und Herschaukeln), die Beschäftigung mit bestimmten Themen, die strikte Einhaltung bestimmter Rituale und ungewöhnlicher Sprachgebrauch. Bis zu 30 Prozent der Patienten mit ASS entwickeln Epilepsie, und Patienten mit einigen Formen der Störung (wie Fragile X) haben auch eine geistige Behinderung. Da es sich um eine Spektrumsstörung handelt, sind andere ASS-Patienten sehr funktionell und verfügen über gute bis ausgezeichnete Sprachkenntnisse. Viele dieser Patienten haben nicht das Gefühl, an einer Störung zu leiden, sondern denken, dass ihr Gehirn Informationen einfach anders verarbeitet.

Abgesehen von einigen gut charakterisierten, eindeutig genetischen Formen von Autismus (wie Fragiles X und Rett-Syndrom) sind die Ursachen von ASS weitgehend unbekannt. Varianten mehrerer Gene korrelieren mit dem Vorliegen von ASS, aber für jeden Patienten können viele verschiedene Mutationen in verschiedenen Genen erforderlich sein, damit sich die Krankheit entwickelt. Allgemein wird angenommen, dass ASD eine Krankheit der „falschen“ Verkabelung ist. Dementsprechend fehlt den Gehirnen einiger ASS-Patienten das gleiche Maß an synaptischem Beschneiden, das bei nicht betroffenen Menschen auftritt. In den 1990er Jahren verband ein Forschungspapier Autismus mit einem üblichen Impfstoff, der Kindern verabreicht wird. Dieses Papier wurde zurückgezogen, als festgestellt wurde, dass der Autor Daten gefälscht hatte und Folgestudien keinen Zusammenhang zwischen Impfstoffen und Autismus zeigten.

Die Behandlung von Autismus kombiniert in der Regel Verhaltenstherapien und Interventionen sowie Medikamente zur Behandlung anderer Erkrankungen, die bei Menschen mit Autismus häufig sind (Depression, Angst, Zwangsstörung). Obwohl frühzeitige Interventionen helfen können, die Auswirkungen der Krankheit zu mildern, gibt es derzeit keine Heilung für ASS.

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Etwa drei bis fünf Prozent der Kinder und Erwachsenen sind davon betroffen Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Wie ASD ist ADHS bei Männern häufiger als bei Frauen. Zu den Symptomen der Störung gehören Unaufmerksamkeit (Mangel an Konzentration), Funktionsstörungen der Exekutive, Impulsivität und Hyperaktivität, die über das für das normale Entwicklungsstadium charakteristische Maß hinausgeht. Bei einigen Patienten fehlt die hyperaktive Komponente der Symptome und es wird ein Untertyp von ADHS diagnostiziert: Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADS). Viele Menschen mit ADHS zeigen auch eine Komorbitität, indem sie neben ADHS Sekundärerkrankungen entwickeln. Beispiele sind Depressionen oder Zwangsstörungen (OCD). Abbildung 1 enthält einige Statistiken zur Komorbidität mit ADHS.

Die Ursache von ADHS ist unbekannt, obwohl die Forschung auf eine Verzögerung und Dysfunktion bei der Entwicklung des präfrontalen Kortex und Störungen der Neurotransmission hindeutet. Laut Zwillingsstudien hat die Erkrankung eine starke genetische Komponente. Es gibt mehrere Kandidatengene, die zu der Erkrankung beitragen können, aber es wurden keine endgültigen Verbindungen entdeckt. Umweltfaktoren, einschließlich der Exposition gegenüber bestimmten Pestiziden, können bei einigen Patienten ebenfalls zur Entwicklung von ADHS beitragen. Die Behandlung von ADHS umfasst häufig Verhaltenstherapien und die Verschreibung von stimulierenden Medikamenten, die bei diesen Patienten paradoxerweise eine beruhigende Wirkung haben.


Genetische Ursache für neurologische Entwicklungsstörung entdeckt

Transportsystem von essentiellen Materialien in Gehirnzellen, das bei bestimmten genetischen Entwicklungsstörungen gestört ist.

Forscher der University of Maryland School of Medicine (UMSOM) identifizierten ein neues Gen, das mit bestimmten neurologischen Entwicklungsstörungen und geistigen Behinderungen in Verbindung gebracht werden könnte. Die Forscher glauben, dass das Auffinden von Genen, die an bestimmten Arten von Entwicklungsstörungen beteiligt sind, einen wichtigen ersten Schritt zur Bestimmung der Ursache dieser Störungen und letztendlich zur Entwicklung potenzieller Therapien zu ihrer Behandlung darstellt. Das Papier wurde kürzlich in der . veröffentlicht Amerikanisches Journal für Humangenetik.

Etwa 3 Prozent der Weltbevölkerung haben eine geistige Behinderung. Bis zur Hälfte der Fälle sind genetisch bedingt. Da jedoch viele tausend Gene zur Gehirnentwicklung beitragen, war es schwierig, die spezifische Ursache für jeden Patienten zu identifizieren.

Nachdem die Forscher das Gen identifiziert hatten, arbeiteten sie mit Mitarbeitern zusammen, um 10 anderen Familien auf der ganzen Welt, die Verwandte mit dieser Erkrankung hatten, klinische Diagnosen zu stellen. Die Forscher verwendeten Zebrafische auch, um die Rolle des Gens für Entwicklung und Überleben zu demonstrieren, was seine Bedeutung für die ordnungsgemäße Funktion der Neuronen des Gehirns demonstrierte.

“Unser Ziel ist es, so viele dieser Gene zu finden, die für die Gehirnfunktion erforderlich sind, und dieses Wissen an Patienten und Familien zurückzugeben, um eine klinisch relevante genetische Diagnose zu stellen,” sagt Saima Riazuddin, PhD, MPH, MBA, Professor für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde- Leiter & Halschirurgie und Biochemie & Molekularbiologie an der UMSOM.

Dr. Riazuddin und ihr Team arbeiten regelmäßig mit mehreren Wissenschaftlern in Pakistan zusammen, um eine Gruppe von 350 geografisch isolierten Familien zu untersuchen, was zu Inzucht führte, die zu genetischen Störungen wie neurologischen Entwicklungsstörungen und geistigen Behinderungen führte.

Das Team konzentrierte sich auf eine bestimmte Familie mit zwei Brüdern und einem Onkel mit Symptomen von geistiger Behinderung, verzögerter Sprache und anderen Entwicklungsmeilensteinen und Epilepsie. Andere Familienmitglieder mit ähnlichen Symptomen waren seitdem im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter verstorben. Dr. Riazuddin und ihr Team identifizierten das Gen AP1G1 als Schuldigen.

Durch die Zusammenarbeit mit 27 anderen Institutionen konnte ihr Team dann zehn weitere Familien mit den Variationen desselben Gens identifizieren, die zu Wachstumsverzögerung und geistiger Behinderung führten. Diese Familien lebten in Italien, Deutschland, den Niederlanden, Polen und den Vereinigten Staaten.

Um die Rolle des Gens bei der Entwicklung zu bestimmen, entwickelten die Forscher Zebrafische ohne Ap1g1. Diese Zebrafischembryonen begannen alle am vierten Tag abzusterben. Als die Forscher mutierte Versionen der Gene wieder hinzufügten, wie sie in den Familien mit neurologischer Entwicklungsstörung und intellektueller Behinderung gefunden wurden, beobachteten sie ein Spektrum von Symptomen, bei denen einige Zebrafischembryonen absterben, einige mit großen strukturellen Defekten und andere mit nur geringfügigen Schwanzdeformitäten .

Das Gen AP1G1 enthält die Baupläne, um das Protein Adapter Protein 1 gamma 1 (AP1γ1) herzustellen. Dieses Protein ist eines von fünf Teilen, aus denen der Adapter Protein Complex besteht, der Transportvesikel aufbaut, um Materialien in Zellen zu bewegen.

“Stellen Sie sich diese Transportvesikel als kleine Fahrzeuge wie Lastwagen vor, die ihre Fracht um die Zellen (z.

Das Team von Dr. Riazuddin stellte normale und mutierte Versionen von AP1G1 her, die sie mit rot markierten Frachtmolekülen in Säugetierzellen steckten. Die Zellen mit den mutierten Versionen von AP1G1 hatten Vesikel, die ihre Fracht verzögerten oder ihre Lieferungen überhaupt nicht machten.

“Die Verbesserung der klinischen Diagnose dieser Entwicklungsstörungen kann schließlich neue Ziele für Therapien bieten, um eines Tages diese Erkrankungen behandeln zu können und mehr Menschen ein unabhängiges Leben zu ermöglichen”, sagt E. Albert Reece, MD, PhD, MBA, Executive Vice President for Medical Affairs, UM Baltimore, und John Z. und Akiko K. Bowers Distinguished Professor and Dean, University of Maryland School of Medicine.

Diese Studie wurde vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS107428), dem EU FP7 Large-Scale Integrating Project Genetic and Epigenetic Networks in Cognitive Dysfunction (241995), der Higher Education Commission of Pakistan (NRPU-Projekt 10700) und einer Fondazione del . finanziert Monte-Stipendium (ID ROL: FDM/4021).

Die Forscher haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Medienkontakt
Vanessa McMains
[E-Mail geschützt]


Teil 2: Von den Genen zur Pathologie bei Autismus-Spektrum-Störungen

00:00:0719 Hallo.
00:00:0819 Ich bin Matthew State.
00:00:0919 Ich bin Oberndorfer Familienprofessor und Vorsitzender der Klinik für Psychiatrie
00:00:1310 an der University of California, San Francisco.
00:00:1508 Und ich möchte heute mit Ihnen über die Jagd nach Genen bei Autismus sprechen und dann über
00:00:1919 der Prozess des Übergangs von der Genentdeckung zum Verständnis der Pathophysiologie von
00:00:2518 Autismus-Spektrum-Störungen.
00:00:2621 Sie haben also schon von Dr. King über die charakteristischen Merkmale von Autismus gehört.
00:00:3104 Ich werde sie hier nicht bearbeiten.
00:00:3220 Ich möchte nur darauf hinweisen, dass wir seit langem wissen, dass Genetik
00:00:3809 spielt eine sehr wichtige Rolle bei Autismus.
00:00:4015 Aber obwohl ich das wusste, als ich Ende der 1990er Jahre begann, in diesem Bereich zu arbeiten,
00:00:4713 Eines der Dinge, die mein Interesse geweckt haben, war der Mangel an Informationen über die molekulare/zelluläre/Kreislaufebene
00:00:5324 Pathologie des Autismus.
00:00:5714 Und das ist ein grundlegendes Hindernis bei der Identifizierung neuer Behandlungsformen.
00:01:0308 Und dementsprechend interessierte ich mich schon früh sehr dafür, die Genetik als Mittel zur Ansprache zu verwenden
00:01:0811 dieses Problem.
00:01:0915 Eines der Dinge, die mich interessierten, war, mich auf eine bestimmte Art von genetischer Variation zu konzentrieren,
00:01:1512 seltene Mutation als Teil der Strategie.
00:01:1817 Und der Grund, warum ich daran interessiert war, ist, dass ich wusste, dass es da ist
00:01:2306 eine ziemlich zuverlässige Beziehung zwischen seltenen Mutationen und großen biologischen Effekten.
00:01:2901 Und wegen der Strategie, die Genforschung zu nutzen, um mit der Identifizierung zu beginnen
00:01:3519 ein Thread zum Verständnis der Biologie, unsere Vermutung war, dass die Auswirkungen umso größer sind
00:01:4008 desto besser.
00:01:4108 Also haben wir uns auf seltene Mutationen konzentriert, weil wir davon ausgegangen waren, dass sie große Auswirkungen haben würden.
00:01:4522 Einer der Gründe, warum wir uns auf die Genetik im Gegensatz zu einem anderen Ansatz konzentriert haben, ist, dass
00:01:4926 Sie erhalten auch einige wichtige potenzielle Erkenntnisse, die möglicherweise schwer zu finden sind
00:01:5418 mit anderen Methoden.
00:01:5600 Einer der wichtigsten ist der. Denken Sie daran, dass genetische Mutationen, wenn sie sich in der Keimbahn befinden,
00:02:0001 und diese Mutationen. Wir suchten nach Keimbahnmutationen. das, wenn sie es sind
00:02:0416 in der Keimbahn sind sie da, bevor das Gehirn gebaut wird.
00:02:0722 Und das gibt Ihnen einen gewissen Einfluss auf die zeitliche Entfaltung des Risikos. kann sein
00:02:1404 ein schwieriges Problem bei Autismus und eines der Genetik, wenn Sie erfolgreich sein können. eine, die genetische
00:02:1900 kann antworten.
00:02:2001 Und offensichtlich. Wenn Sie Gene finden können, führt es Sie auf die molekulare Ebene.
00:02:2505 Und dann hoffentlich erlauben würde, von Molekülen über Zellen zu Schaltkreisen zu gelangen.
00:02:2814 Das war also die Strategie, an der wir interessiert waren, die uns auf seltene Mutationen konzentrierte
00:02:3221 ein Einstieg in die Biologie, aber es gibt noch eine weitere Wendung, die ich Ihnen beschreiben möchte,
00:02:3916 Das heißt, wir haben uns nicht nur auf seltene, sondern auch auf de novo-Mutationen konzentriert.
00:02:4420 Und hier, um Sie daran zu erinnern, dass eine kleine Menge Mutation in jeder Generation ist
00:02:4820 neu eingeführt.
00:02:4920 Die große Mehrheit der Variationen wird also von Generation zu Generation weitergegeben, aber es gibt
00:02:5413 eine kleine Menge neu in jeder Generation.
00:02:5622 Und es hat besondere Eigenschaften, wenn es wieder mit Krankheiten zusammenhängt,
00:03:0110, die uns möglicherweise helfen, Dinge mit sehr großen Auswirkungen zu identifizieren.
00:03:0406 Und die Idee hier ist diese de novo-Mutation. es gibt sehr wenig zeit für natürliche selektion
00:03:0912, um auf eine de novo-Mutation zu reagieren.
00:03:1028 Wenn das Kind also mit einer De-novo-Mutation geboren wird, kann es sehr schwere neurologische Entwicklungsprobleme haben.
00:03:1817 Aber solange sie die Schwangerschaft überstehen, könntest du es sehen
00:03:2305 eine Beziehung zwischen einer de novo-Mutation und diesem schweren Phänotyp.
00:03:2803 Und man könnte sich vorstellen, dass das nach Generationen unwahrscheinlich ist
00:03:3215 übertragen werden.
00:03:3315 De-novo-Mutationen bieten Ihnen also eine besondere Möglichkeit, sehr große Effektvariationen zu finden.
00:03:3817 Und das hat uns sehr interessiert.
00:03:4013 Und das fiel glücklicherweise mit einer klinischen Beobachtung zusammen, die Familien. viele Familien
00:03:4616 mit Autismus sieht aus, als ob es eine de novo-Mutation geben könnte, weil sonst niemand
00:03:5015 im engsten Familienkreis scheint betroffen zu sein, und dann ist da noch ein betroffenes Kind.
00:03:5326 Und das. Wir nennen das eine Simplex-Familie, wenn wir. wenn es offenkundig nur ein einziges gibt
00:03:5808 betroffenes Kind.
00:03:5908 Und schließlich entstand eine sehr wichtige Information um 2006/2007, als mehrere Labore
00:04:0719 konnten anhand submikroskopischer Veränderungen der Chromosomenstruktur zeigen, dass es
00:04:1226 sah aus wie eine de novo-Mutation in der chromosomalen Struktur. war häufiger
00:04:1922 bei Kindern mit Autismus als ohne.
00:04:2123 Und das gab uns das Gefühl, dass, wenn wir das Genom möglicherweise in höherer Auflösung betrachten könnten,
00:04:2608 wenn wir die DNA in jedem Gen in jedem Individuum sequenzieren könnten, dass wir
00:04:3302 könnte in der Lage sein, noch höher aufgelöste genetische Anomalien zu identifizieren, die uns dazu bringen würden
00:04:3905 die spezifischen Gene, die zu ASS beigetragen haben.
00:04:4206 Aber dann als Folge einer bestimmten Patientenkohorte, die von der
00:04:4720 Simons Foundation in New York, genannt Simons Simplex Collection, konnten wir studieren
00:04:5227 Familien, die nicht nur eine einzelne betroffene Person hatten, sondern in den meisten Fällen auch nicht betroffene Geschwister.
00:04:5927 Und der Schlüssel hier ist, dass zusätzlich zu den Unterschieden zwischen den Eltern und den Kindern,
00:05:0426 konnten wir dann auch das betroffene Kind mit dem nicht betroffenen Kind vergleichen.
00:05:1101 Und wir haben innerhalb derselben Familie die einfache Frage gestellt, ob es eine de novo-Mutation gibt,
00:05:1516 ist es wahrscheinlicher, bei einem Kind mit Autismus zu landen, als Sie es zufällig erwarten würden?,
00:05:2208 mit der Idee, dass uns das ein Signal geben würde, dass die De-novo-Mutation zu Autismus beiträgt.
00:05:2727 Also, wie gesagt, die Technologie, die wir bis etwa 2011 nutzen konnten, hieß Whole Exom Sequencing.
00:05:3319 Und so konnten wir den DNA-Code jedes der etwa 21.000 Gene auslesen
00:05:3823 das Genom für jedes Familienmitglied.
00:05:4027 Und diese Auflösung und dieser Durchsatz haben wirklich einen enormen Unterschied gemacht
00:05:4511 dafür, dass wir in der Genforschung erfolgreich sein können.
00:05:4808 Mit dieser Methodik konnten wir dann 2012 ein Paper veröffentlichen, das sich mit
00:05:5614 etwa 240 Familien.
00:05:5824 Jetzt heißen sie 238 Trios, nur um. es sollte eigentlich heißen, Quartette, nicht Trios.
00:06:0507 Und Quartette, was bedeutet, dass es sowohl zwei Eltern als auch zwei Kinder gab:
00:06:1007 eine betroffene und eine nicht betroffene.
00:06:1214 Und wir nennen den Betroffenen den Probanden, und den Nichtbetroffenen nennen wir das nicht betroffene Geschwister.
00:06:1717 Und für alle Diagramme. naja, auf dieser seite sowieso steht das rot für das betroffene kind
00:06:2208 und das Blau repräsentiert die Daten der nicht betroffenen Geschwister.
00:06:2626 Und was wir hier zeigen, ist, dass, wenn wir anfangen, das Genom zu durchsuchen,
00:06:3112 de novo-Mutationen, was wir finden, ist, dass wenn man sich Mutationen ansieht, von denen man nicht erwartet, dass sie
00:06:3719 haben überhaupt eine biologische Funktion, wir sehen keinen Unterschied zwischen Probanden und Geschwistern.
00:06:4328 Tatsächlich haben die Geschwister eine etwas höhere Rate, aber statistisch nicht signifikant.
00:06:4801 Aber was noch wichtiger ist, wenn wir anfangen, uns Variationen im genetischen Code anzuschauen, wäre das
00:06:5208 voraussichtlich die Funktion des zugrunde liegenden Proteins oder des kodierten Proteins verändern,
00:06:5811 Wir haben immer wieder festgestellt, dass es bei betroffenen Personen eine höhere Rate gibt
00:07:0412 im Vergleich zu nicht betroffenen Personen, und dies ist statistisch signifikant.
00:07:0800 Nun, ich muss noch einige Dinge hinzufügen, um dieses Ergebnis zu verdeutlichen.
00:07:1126 Die erste ist, ich habe Ihnen gesagt, dass es eine de novo-Mutation ist.
00:07:1502 Genauer gesagt, haben wir uns die Keimbahn-de-novo-Mutation angesehen.
00:07:1912 Das bedeutet, dass die Mutation kurz vor der Empfängnis in ein Spermium oder eine Eizelle eingeführt wurde.
00:07:2508 ist für die ersten Zellteilungen da und somit in jeder Zelle des Organismus vorhanden.
00:07:3108 Das haben wir bei unserer Sequenzierung gesucht.
00:07:3315 Krebs kann, wie Sie sicher wissen, entstehen. auch aus de novo-Mutationen,
00:07:3903 aber oft suchen wir nach somatischen de-novo-mutationen.
00:07:4327 Das sind sie. es sind Mutationen, die in der DNA nach den frühen Zellteilungen in einem Organismus auftreten.
00:07:4924 lassen einige Zellen die interessierende Mutation haben und andere nicht.
00:07:5515 Auch in diesem Fall ist dies die Keimbahn.
00:07:5713 Die Mutation, an der wir interessiert sind, wäre also in keiner der Zellen der Eltern vorhanden.
00:08:0213 und wäre in allen Zellen der Kinder vorhanden, also Keimbahn-de-novo-Mutation.
00:08:0707 Das zweite, was ich hier klarstellen möchte, ist das, was wir betrachten, die Rate von
00:08:1316 de novo-Mutation.
00:08:1422 Sie sehen, es ist die Rate der Neumutationen. ist irgendwo in der Nähe von
00:08:2100 1-1,5 Beispiele pro Exom.
00:08:2313 Also, von all der Sequenz, die wir verfeinert haben, im Wesentlichen ein Ereignis in einem Individuum, wenn es so war
00:08:3013 eine Mutation, von der erwartet wurde, dass sie die Funktion überhaupt beeinträchtigt.
00:08:3402 Wenn es die schädlichste Art von Mutation wäre, die eine Nonsense-Mutation ist
00:08:3811 -- das sind also Stop-Codons oder Frameshift-Mutationen oder Mutationen, die eine kanonische Spleißstelle betreffen --
00:08:4420 sehen wir eine noch niedrigere Rate an De-novo-Mutationen, also 1 von 10 Individuen.
00:08:5024 Sie könnten sich also die Frage stellen. was schauen wir?
00:08:5322 Ist das einfach, dass es mehr de novo mut gibt. es gibt eine chromosomale Fragilität oder
00:08:5919 eine Sequenzfragilität, die zu vielen weiteren Mutationen führt, die irgendwie zufällig verteilt sind
00:09:0611 das Autismus-Genom?
00:09:0711 Aber was Sie im nächsten Panel hier sehen, ist, dass, wenn Sie die Frage stellen,
00:09:1409 haben Kinder mit Autismus im Vergleich zu ihren Geschwistern eher mehrere Mutationen?,
00:09:1918 dies ist die erwartete Verteilung in der unberührten gegenüber der. Entschuldigung, es ist die beobachtete Verteilung
00:09:2706 bei der nicht betroffenen gegenüber der beobachteten Verteilung bei den betroffenen multiplen de novo-Mutationen.
00:09:3313 Und wenn Sie diese vergleichen, gibt es keinen Unterschied.
00:09:3607 Sie sehen also keine Situation, in der es da ist. Kinder mit Autismus haben 1, 2, 3, 4, 5
00:09:4202 de novo-Mutationen, die insgesamt zu einer größeren Menge führen.
00:09:4613 Was wir wirklich sehen, sind Kinder mit Autismus, die möglicherweise nur eine Mutation haben
00:09:5200, die dazu beitragen, dass sie betroffen sind, und deshalb sehen wir die erhöhte Rate
00:09:5606 bei betroffenen versus nicht betroffenen Personen.
00:09:5818 Nun marschiert die Wissenschaft voran und. und wir hatten großes Glück, dass wir es dann können
00:10:0507 Studieren Sie die Simons Simple Collection, wie sie wächst.
00:10:0812 Das war also eine Kohorte von Einzelpersonen, die das Produkt einer landesweiten Zusammenarbeit war
00:10:1604 mit mehr als einem Dutzend klinischer Standorte, die Personen mit Autismus sehr sorgfältig phänotypisierten,
00:10:2209 fand diese einzigartigen oder charakteristischen Familientypen, die nur ein betroffenes Kind hatten.
00:10:3027 Und wie Sie gesehen haben, hatten wir 2012 nur etwa 240 dieser Familien, die studieren konnten.
00:10:3607 Bis 2014 hatten wir mehr als 2.500 Familien, die studieren konnten.
00:10:4126 Und wieder habe ich Trios verwendet und das sollte Quartette heißen.
00:10:4724 Und. und was Sie in jedem von diesen betrachten. jetzt haben wir ein bisschen anders
00:10:5216 Farbschema, aber wieder ist das Rot betroffen, das Grün ist das nicht betroffene Geschwister.
00:10:5728 Und das Wichtigste ist, wenn man sich Mutationen ansieht, die einen signifikanten Einfluss haben
00:11:0310 -- zumindest vermeintlich zur Proteinfunktion interpretieren wir Stoppcodons usw. --
00:11:1015, dass wir einen statistisch signifikanten Anstieg feststellen.
00:11:1308 LGD hier unten ist ein Begriff, der ungefähr zu dieser Zeit von einer Reihe von Autoren geprägt wurde.
00:11:1904 bedeutet wahrscheinlich Gen-Unterbrechungs-Mutationen, und das braucht Missense-Mutationen
00:11:2410, von denen man annimmt, dass sie basierend auf einer Vielzahl von Metriken funktionieren, und dann mit ihnen zu bündeln
00:11:2927 Mutationen, die Unsinn-Mutationen sind.
00:11:3227 Also, diese LGDs – wahrscheinlich genstörende oder wahrscheinlich genschädigende Mutationen –
00:11:3919 sind bei Kindern mit Autismus häufiger als ohne.
00:11:4120 Das ist also ein interessanter Befund.
00:11:4320 Was wir also sagen können ist, dass in relativ kleinen Stichproben nur etwa 200 Kinder,
00:11:4917 wir können den Effekt sehen.
00:11:5019 Wir können den Effekt dann in einem viel größeren Sample replizieren.
00:11:5326 Die Effektstärke ist ungefähr gleich und für eine zeitgenössische genetische Studie ziemlich signifikant.
00:11:5927 Wenn wir aber so weit gehen könnten, wäre es enttäuschend.
00:12:0217 Weil wir nicht nur sagen wollen, es gibt noch mehr von dieser Art von Mutation
00:12:0722 bei Kindern mit Autismus als bei Kindern ohne.
00:12:0910 Wir wollen diese Informationen nutzen, um bestimmte Gene zu identifizieren
00:12:1414 -- deshalb sequenzieren wir den kodierenden Teil des Genoms.
00:12:1710 Und ich springe vor zu 2015 und. und komme zu einer Art Pointe, die ist
00:12:2220 ein sehr, sehr erfolgreicher Weg, um Gene für Autismus zuverlässig und reproduzierbar zu identifizieren.
00:12:2901 Nun, ich habe dir die Geschichte erzählt und es mag so klingen, als wäre dies mein Labor in der Wildnis
00:12:3316, aber das war überhaupt nicht der Fall.
00:12:3525 Es gab mehrere Labore, die eine ähnliche Strategie verfolgten.
00:12:3919 Das erste Paper, das ich Ihnen von Nature im Jahr 2012 gezeigt habe, wurde tatsächlich mit zwei veröffentlicht.
00:12:4526 zwei Artikel aus anderen Labors in derselben Ausgabe von Nature.
00:12:4916 Der zweite, den ich Ihnen gerade von 2014 gezeigt habe, war eine Zusammenlegung der Labore
00:12:5604, die an diesen ersten Studien beteiligt waren und dann. und dann tatsächlich zwei große Konsortien
00:13:0120, die auftauchte.
00:13:0224 Es wurde also enorm viel gearbeitet, nicht nur in unserem Labor, sondern überall
00:13:0700 das Land, wirklich auf der ganzen Welt, mit ähnlichen Strategien.
00:13:0927 Und. und der Vorteil davon ist, was wir gesehen haben, nämlich eine enorme Konvergenz.
00:13:1401 Die Leute erreichten praktisch zur gleichen Zeit die Ziellinie und wir konnten die Ergebnisse vergleichen
00:13:1714 und sehen das anders als in den frühen Tagen der psychiatrischen Genetik, wo ein Labor
00:13:2224 würde ein Gen finden und dann zwei Wochen später ein widersprüchliches Ergebnis im Genom,
00:13:2722 wir begannen eine enorme Konvergenz zu sehen, unabhängig davon, ob Sie es waren
00:13:3119 in Boston oder in San Francisco oder im Bundesstaat Washington,
00:13:3418, dass wir dieselbe Antwort bekamen.
00:13:3627 2015 Stephan Sanders – damals in meinem Labor, jetzt Assistenzprofessor
00:13:4322 an der UCSF -- war Hauptautor eines Artikels, in dem wir alle verfügbaren Daten aus diesen Studien entnommen haben.
00:13:4921 alles zusammengefügt und dann bereitgestellt. Art konsolidierter Informationen über
00:13:5508 was wir bis 2015 über die Gene wussten, die zur Autismus-Spektrum-Störung beigetragen haben.
00:14:0112 Und das ist die hier aufgeführte Tabelle.
00:14:0221 Es gibt also ein paar wichtige Dinge.
00:14:0420 Man kann nur als Gestalt sagen. Weißt du, ich habe dir gesagt, dass ich seit 1997 daran arbeite,
00:14:0928 und die ersten 10 bis 15 Jahre wirklich. Weißt du, mein einziges Ziel im Leben war es, in der Lage zu sein
00:14:1621 einen Vortrag halten und ein Gen mit Autismus identifizieren, von dem ich überzeugt war.
00:14:2018 Also die Idee, dass wir erst 2010 von einer Art Wanderschaft in der Wüste weggegangen sind,
00:14:2619 in Bezug auf spezifische Gene, die zu Autismus beitragen. eine Handvoll Erkenntnisse,
00:14:3205 aber sehr, sehr hart erkämpfte Erfolge. Wo haben die Labore nicht nur eine enorme Übereinstimmung,
00:14:3723, aber ich zeige Ihnen eine Tabelle mit 71 zuverlässigen, reproduzierbaren Risiko-Loci oder -Genen.
00:14:4813 Und was ich dir hier zeige. Die Tabelle ist zerlegt, um das Vertrauen zu zeigen
00:14:5213, die wir haben, die statistischen Behälter, wenn Sie so wollen, die wir angelegt haben, damit Sie, wenn Sie wollen
00:14:5715 Seien Sie sehr sicher, dass Sie ein Autismus-Gen betrachten, auf das Sie sich auf eine falsche Entdeckungsrate verlassen können
00:15:0211 das ist ziemlich niedrig, weniger als 0,01, aber wenn Sie einfach nur bioinformatische Experimente durchführen,
00:15:0706 nicht viel Geld ausgeben, um ein Modellsystem wie eine Maus oder was auch immer zu bauen,
00:15:1125 dann können wir dir auch andere Gene zeigen, die diese Schwelle nicht ganz überschreiten
00:15:1522, aber haben signifikante Beweise.
00:15:1713 Und für diejenigen unter Ihnen, die sehr interessiert sind oder Ihr Lieblingsgen in diesem Artikel veröffentlicht haben
00:15:2116 in Neuron haben wir damals aufgenommen -- und es ist immer noch eine ziemlich gute Ressource --
00:15:2616 eine Tabelle mit jedem Gen im Genom, die den statistischen, den kumulativen statistischen Beweis liefert,
00:15:3118 seiner Assoziation mit ASD, mit Autismus-Spektrum-Störung.
00:15:3505 Sie können also sehen, wo sich Ihr Lieblingsgen befindet, zumindest zu diesem Zeitpunkt.
00:15:3916 Und diese werden gerade aktualisiert.
00:15:4203 Bei echtem Interesse können Sie sich gerne an das Labor wenden
00:15:4508 ein bestimmtes Gen, von dem Sie gerne wissen würden, wo es jetzt steht.
00:15:4724 Jetzt. also wie gesagt, das ist so. Weißt du, für jemanden, der in diesem Spiel war
00:15:5113 eine lange Zeit, bemerkenswert, dass wir all dies zuverlässig haben
00:15:5514 Autismus-Gene.
00:15:5620 Und tatsächlich möchte ich auch darauf hinweisen. dass unsere Hoffnung
00:16:0108, dass sie große Effektstärken haben würden, das hat sich bestätigt.
00:16:0319 Also, diese Gruppe, die ich Ihnen gezeigt habe, hat das höchste Vertrauensniveau von FDRs von 0,01,
00:16:0810 kumulativ haben sie ein 20-fach erhöhtes Risiko bei der betroffenen Person
00:16:1407 gegen die nicht betroffene Person.
00:16:1516 Wenn Sie genetische Studien lesen, sind die meisten genetischen Studien, die Sie jetzt lesen werden, von
00:16:1906 häufige übertragene Variation, bei der das Risiko um 20 % erhöht wird, wird dies als eine Art von angesehen
00:16:2424 groß. Weißt du, das ist bei komplexen Krankheiten so viel wie es nur geht.
00:16:2909 Also, für eine häufige Störung wie Autismus, in der Lage zu sein, zuverlässige Risikogene zu finden, die
00:16:3521 20-, 30-, 40-fache Risikoerhöhung, genau das haben wir gesucht.
00:16:3911 Der Nachteil ist, dass sie ziemlich selten sind.
00:16:4111 Das schränkt einige unserer Studien ein.
00:16:4308 Aber die anfängliche Strategie, die ich für Sie dargelegt habe, die wir versuchen wollten, zu nutzen
00:16:4726 sehr große Effektstärken, es sah so aus, als ob wir 2015 einen klaren Weg dazu hätten.
00:16:5417 Wenn man sich also diese Genliste ansieht, ist es schwer, nicht einfach zu sagen, wow, was tun?
00:16:5827 diese Gene tun?
00:17:0015 Und interessanterweise könnte man, auch ohne viele ausgefallene statistische Analysen,
00:17:0606 beginnen zu sehen, dass es nicht so aussah, als wären dies eine zufällige Ansammlung von Genen, richtig.
00:17:1224 Wir können also davon ausgehen, dass es Hunderte, möglicherweise vielleicht tausend Gene geben wird
00:17:1624, die zu Autismus beitragen, was eine bemerkenswerte Aussage ist.
00:17:1924 Und man könnte sich vorstellen, dass sie funktional so verteilt sind, dass
00:17:2318 Sie würden 100 oder 200 verschiedene Behandlungen brauchen, und. und das wäre schade.
00:17:2818 Aber wir konnten sofort sehen, dass das so wäre. das war unwahrscheinlich,
00:17:3324, weil man schon sagen konnte, dass diese Gene anfingen, in bekannte biologische Funktionen zu fallen
00:17:3917 oder Wege.
00:17:4017 Es deutete darauf hin, dass sich diese um eine viel kleinere Zahl konsolidieren.
00:17:4605 wir kennen die Zahl nicht genau, aber eine viel kleinere Zahl von biologischen Prozessen.
00:17:5003 Und es gab nicht 1000 verschiedene, wirklich unterschiedliche Wege.
00:17:5328 Und hier, was ich Ihnen zeige, sind drei, die aus diesen Hochvertrauensgenen hervorgegangen sind.
00:18:0003 Diejenige, die irgendwie auffällt, dass man einfach von einem Baumstamm fällt, wenn man es ist
00:18:0501 Wenn man sich die Genliste ansieht, insbesondere für die [Gene] mit hohem Selbstvertrauen, etwa die Hälfte von ihnen
00:18:0806 fällt in Gene, die Proteine ​​kodieren, die an der synaptischen Signalübertragung beteiligt sind.
00:18:1426 Und die andere Hälfte fällt in Gene, die an der Regulierung der Genexpression beteiligt sind,
00:18:1922 sind also an der Chromatin-Modifikation beteiligt, und hier ist ein Diagramm, das eine Art kumulative Liste von zeigt
00:18:2617 Gene bis etwa 2014, und jetzt haben wir das hinzugefügt.
00:18:3211 Nun, auf einer Ebene ist es bemerkenswert, sagen zu können, Sie haben es.
00:18:3613 Ich habe so viele Gene für Autismus und ich habe eine gute Idee, dass sie sich konsolidieren
00:18:4000 um diese interessanten Pfade herum.
00:18:4120 Eine Art Glas-halb-leeres Bild davon könnte sein, dass du all diese Zeit und Energie aufgewendet hast,
00:18:4701 und was Sie mir sagen ist, dass Gene für eine neurologische Entwicklungsstörung sind
00:18:5104 mit neuronaler und Entwicklung.
00:18:5409 Wir haben Synapsen-Gene und wir haben Chromatin-Modifikations-Gene.
00:18:5808 Das denke ich. Weißt du, auf einer gewissen Ebene. das spiegelt eine Herausforderung wider, die wir noch haben
00:19:0412 im Feld, das heißt, ich kann Ihnen eine breite Kategorie geben, aber es sei denn, ich kann Ihnen etwas sagen
00:19:0921 Genauer gesagt, ich glaube nicht, dass das Sie sehr weit bringen wird.
00:19:1318 Aber ich denke, es ist auch wichtig, darauf hinzuweisen, dass, obwohl sie in diese weiten Kategorien fallen,
00:19:1717 und ich kann dir nur eine Folie zurücknehmen und das sagen. weißt du, das sind.
00:19:2324 ist es. es ist nicht nur ein gemisch.
00:19:2509 Sie suchen nach bestimmten Pfaden.
00:19:2721 Und das könnte uns eine gewisse molekulare Spezifität für das Autismusrisiko geben.
00:19:3410 Und das gleiche gilt hier.
00:19:3511 Es ist nicht alles Chromatin-Modifikation.
00:19:3627 Es gibt bestimmte Gene, die Risiken bergen, und bisher haben wir gesehen, dass es solche gibt
00:19:4009 andere, die es nicht sind.
00:19:4112 Also, ich denke, es gibt hier einen Weg, um diese direkt zu nutzen.
00:19:4720 die bekannten Funktionen dieser Gene, um nach der Genentdeckung den Schritt zu machen, um die Biologie zu verstehen.
00:19:5220 Und ich muss sagen, dass ich so lange damit beschäftigt war, einfach nur zu können
00:19:5715 Gene finden, über die wir, als wir die Ziellinie erreichten, noch nicht so tief nachgedacht hatten
00:20:0320 darüber, was danach passieren würde.
00:20:0521 Und ich habe diese Folie ungefähr 15 Jahre lang gezeigt, mit der Art von. jetzt rückblickend
00:20:1226 ziemlich simpel. vereinfachte Vorstellung, dass wir eine seltene Mutation finden würden, die große Auswirkungen hat
00:20:1706 -- und das ist uns gelungen -- dass wir das in vitro und in vivo untersuchen würden,
00:20:2101 in Modellsystemen und in vitro, dass wir in den Griff bekommen, welche Wege
00:20:2720 waren beteiligt – welche molekularen Wege waren beteiligt – und das sollte dann möglich sein
00:20:3116 führen uns zu Hypothesen über neuartige Behandlungen.
00:20:3412 Und. und das scheint eine gute Idee zu sein, aber wenn man die Gene tatsächlich in der Hand hat
00:20:3922 man merkt ziemlich schnell, dass dies zu einfach ist und es einige erhebliche Herausforderungen gibt.
00:20:4514 Das hat sich für mich tatsächlich herauskristallisiert, gleich nachdem wir es entdeckt haben. das haben wir erkannt
00:20:5109 Wir könnten auf diese Weise erfolgreich sein, wir haben das erste Gen gefunden, das wir kannten
00:20:5608 würde zuverlässig und reproduzierbar sein, und wir wussten, dass wir einen Weg nach vorne hatten.
00:20:5911 Es war ein Gen, ein Natriumkanal, SCN2A.
00:21:0200 Und. und lief buchstäblich den Flur entlang – das war, als ich Ermittler in Yale war –
00:21:0718 weil es ein Labor am Ende des Flurs gab, Steve Waxmans Labor, das alles darüber wusste
00:21:1326 Natriumkanäle, und wir dachten, wir haben das Gen und dann ist dies das Labor, das, wie,
00:21:1723 bringt uns ganz schnell um diesen Kreis herum, um einen Weg zu finden.
00:21:2219 Also gingen wir sehr aufgeregt ins Büro.
00:21:2517 Ich war bei einem Postdoc.
00:21:2715 Und. und ich war ein bisschen verblüfft, weil er nicht so schien
00:21:3204 so aufgeregt.
00:21:3304 Und als ich ihn weiter schubste, weißt du, warum er nicht so aufgeregt war
00:21:3614, dass wir ihm dieses erste Autismus-Gen und einen Natriumkanal gegeben haben,
00:21:4009 er sagte, na ja, das sind wichtige Informationen, aber vorher, wissen Sie, wir wirklich
00:21:4510 kann eine erfolgreiche Zusammenarbeit haben. Ich muss einige Dinge wissen.
00:21:4817 Ich muss wissen, wann das in der Entwicklung seine Wirkung hat, und ich muss es wissen
00:21:5410 wo im Gehirn wirkt.
00:21:5623 Und ich muss das wissen, weil Natriumkanäle viele verschiedene Dinge tun.
00:22:0101 und sie tun verschiedene Dinge zu verschiedenen Zeiten an verschiedenen Stellen im Gehirn,
00:22:0415 und wenn wir uns das nur zufällig ansehen, erhalten wir eine Art Phänotyp.
00:22:0821 Ich kann Ihnen etwas zeigen, eine elektrophysiologische Signatur, oder es ändert die Migration.
00:22:1408 Aber ich nicht.
00:22:1508 Ich weiß nicht, ob das etwas mit Autismus zu tun hat.
00:22:1701 Und ich und ich hatten gleichzeitig zwei Arten von Reaktionen.
00:22:2018 Einer war wie, wie um alles in der Welt soll ich es dir sagen. Wir wissen so wenig über Autismus.
00:22:2421 Ich kann dir nicht sagen, wann und wo.
00:22:2606 Aber gleichzeitig habe ich gemerkt, dass er mir wirklich Wichtiges erzählt
00:22:3015 die Herausforderungen des Wechsels zu Genen, um Biologie zu betreiben, an die ich wirklich nicht gedacht hatte.
00:22:3505 Also, das Diagramm, das ich Ihnen gezeigt habe, ist irgendwie von meinem Mentor und Mitarbeiter geliehen.
00:22:4106 Rick Lifton, der ähnliche Studien durchgeführt hatte, um den Blutdruck zu verstehen und zu arbeiten
00:22:4609 die Niere.
00:22:4712 Und da hat es tatsächlich fast gereicht, um den Weg einfach identifizieren zu können
00:22:5304 und dann in der Lage zu sein, sich davon zu bewegen, um Ziele zu identifizieren.
00:22:5518 Aber wissen Sie. Es ist peinlich, als Kinderpsychiater zu sagen, dass
00:22:5928 Steve Waxman sagte mir nur, dass das Gehirn viel härter ist als eine Niere.
00:23:0411 Und das sich entwickelnde Gehirn ist viel härter als nur das Gehirn.
00:23:0708 Das Problem ist also, dass die Gehirnentwicklung sehr dynamisch ist, das wissen wir wirklich nicht
00:23:1323 eine Tonne, ehrlich gesagt, darüber, wie das Gehirn aufgebaut ist.
00:23:1614 Wir haben keine vollständige Zählung aller Zellen, die ins Gehirn gehen.
00:23:1911 Wir wissen etwas über die topographische Anordnung im Gehirn, aber es ist so.
00:23:2618 es ist ziemlich primitiv.
00:23:2822 Wir haben also eine Art bewegliches Ziel, über das wir nicht viel wissen.
00:23:3308 dieses Organ.
00:23:3408 Und gleichzeitig identifizieren wir Gene, die wie SCN2A, wie Steve betonte,
00:23:3913 haben mehrere verschiedene Effekte – sie sind stark pleiotrop.
00:23:4218 Jetzt haben Sie also ein Problem, nämlich dass Sie möglicherweise einen Pfad identifizieren können,
00:23:4613 Sie können einen Phänotyp sehen, aber es gibt keine Garantie, dass der Phänotyp, den Sie sehen,
00:23:5100 ist wirklich relevant für die Pathologie von Autismus-Spektrum-Störungen.
00:23:5428 Also, in a. Kurz nach diesem Gespräch mit Dr. Waxman nahm mein Labor eine Wendung.
00:24:0305 Und wir versuchten, eine einfache Frage zu beantworten, die ich ursprünglich sah
00:24:0719 Der Gedanke war unmöglich zu beantworten, das heißt, wann und wo haben diese Gene?
00:24:1212 eine Wirkung?
00:24:1312 Gibt es einen Konvergenzpunkt im Autismusrisiko, der es uns ermöglichen würde, zurückzukommen?
00:24:1728 und lege eine Reihe von Experimenten an, die dir nichts sagen würden. nicht. es würde dir mehr sagen als
00:24:2404 was die Funktion des Gens war, um dir zu sagen wann und wo es war
00:24:2910 hatte seinen Einfluss auf die Krankheitspathologie.
00:24:3201 Und so. Die Frage ist also, wie wir das machen sollen.
00:24:3615 Und wieder die. Weißt du, ich hatte das große Glück, einen brillanten Mitarbeiter zu haben
00:24:4019 unten im Flur, Nenad Sestan, der in Yale bleibt.
00:24:4322 Nun war Nenad daran interessiert, eine Karte der molekularen Landschaft der Entwicklungsländer zu erstellen
00:24:4920 menschliches Gehirn.
00:24:5020 Und überraschenderweise. Zumindest für mich als Humangenetiker war das überraschend
00:24:5506 nicht passiert, wieder teilweise. dem Autismus nicht allzu unähnlich. von der Genetik, ist, dass wir
00:25:0120 hatte die Werkzeuge nicht wirklich in der Hand.
00:25:0323 Aber ungefähr 2010 könnte er anfangen, die Frage zu stellen, wenn wir alle Gene durchschauen
00:25:0827, die im menschlichen Organismus vorhanden sind, können wir beginnen, ihre Flugbahn zu kartieren?
00:25:1401 wenn Gene in der Gehirnentwicklung ein- und ausgeschaltet werden?
00:25:1622 Und so fing er an, diese Karte des menschlichen Gehirn-Transkriptoms zu entwerfen, die molekulare Landschaft
00:25:2226 eines sich entwickelnden menschlichen Gehirns.
00:25:2405 Und er hat es geschafft, indem er 15 Entwicklungsphasen nahm.
00:25:2706 Sie sind hier irgendwie willkürlich aufgeteilt, aber sie beginnen vier Wochen nach der Empfängnis
00:25:3304 und sie werden über sechzig Jahre alt.
00:25:3600 Und er nahm in jedem dieser Stadien Leichengewebe aus dem Gehirn und dann
00:25:4502 sezierte er die Gehirne in 16 identifizierbare, etablierte anatomische Regionen.
00:25:5221 Und dann hat er Ausdrucksanalysen gemacht.
00:25:5324 Und er begann, wie gesagt, diese Karte der Genexpression über die Entwicklung hinweg zu erstellen.
00:25:5927 Und wir hatten mehrere lange Gespräche darüber, wie wir das nutzen können, um zu antworten
00:26:0322 diese Frage nach dem Wann und Wo.
00:26:0513 Und die erste Idee, die wir hatten, war, die Gene zu nehmen, von denen wir am meisten überzeugt waren.
00:26:1017 Das waren also die ersten zehn Gene, die unsere meisten übertrafen.
00:26:1803 strenger statistischer Schwellenwert und wurden offensichtlich bereits in mehreren verschiedenen Labors identifiziert.
00:26:2700 Also haben wir diese Gene genommen und sie mit diesen Karten der Genexpression zusammengefügt.
00:26:3127 und wir haben Co-Expression-Netzwerke aufgebaut.
00:26:3316 Also haben wir die Gene verwendet, um diese auszusäen. die hier angezeigten Netzwerke.
00:26:4124 Und so, für jede der Perioden und für jede der Gehirnregionen,
00:26:4725 haben wir ein Co-Expression-Netzwerk aufgebaut.
00:26:4926 Nun, das wird dir etwas darüber sagen, wie die Biologie dieser verschiedenen Autismus-Gene ist
00:26:5411 mag zusammenhängen, aber auch hier wollten wir etwas über das Autismusrisiko verstehen.
00:26:5818 Also versuchten wir herauszufinden, wie wir zwischen diesen Co-Expressionsnetzwerken auswählen würden
00:27:0418 welche für Autismus relevant sein könnten?
00:27:0624 Und was wir hier gemacht haben, ist, dass wir den nächsten Satz von Genen genommen haben – das sind also zusätzliche,
00:27:1119 größere Gruppe von Genen, die die Schwelle für hohes Vertrauen nicht ganz erfüllen, aber Beweise dafür haben
00:27:1601 sie haben mit Autismus zu tun – und wir nahmen an, dass ein Netzwerk für Autismus relevant wäre –
00:27:2227 eines dieser Co-Expression-Netzwerke – zu einer bestimmten Zeit an einem bestimmten Ort in
00:27:2624 Entwicklung des menschlichen Gehirns, dass wir diese zusätzlichen Autismus-Risikogene sehen würden
00:27:3127 in diesen Netzwerken auftauchen.
00:27:3413 Und wir. Wir haben einen statistischen Test entwickelt, um das sehen zu können
00:27:3902 ob wir diese Autismus-Risikogene in einem der Netzwerke bis zu einem gewissen Grad angereichert hatten oder nicht
00:27:4422 das war zufällig größer als erwartet.
00:27:4701 Und dieses obere Panel zeigt, dass wir hier tatsächlich Gehirnregionen genommen haben. diese sind
00:27:5224 16 Gehirnregionen, die in einer unbeaufsichtigten hierarchischen Ansammlung von Expressionsdaten zusammengelegt sind
00:27:5911 in nur vier anatomische Bereiche des Gehirns.
00:28:0328 Aber was Sie sehen können. mal sehen ob ich da hinkomme. ist, dass es wirklich die gab.
00:28:0824 je tiefer das Rot, desto aussagekräftiger der Befund.
00:28:1124 Wir haben zwei Perioden direkt nebeneinander gefunden, eine, die statistisch sehr hoch war.
00:28:1724 Es wurde um zusätzliche Autismus-Risikogene angereichert.
00:28:2104 Aufgebaut auf den ersten zehn Genen, die wir identifiziert haben, aber dann angereichert für diesen nächsten Satz von
00:28:2610 Risikogene.
00:28:2710 Und das war im präfrontalen Kortex und im primären motorischen Kortex.
00:28:3403 Also, hier ist nur eine Zeichnung.
00:28:3623 Ich habe jetzt. Weißt du, wir haben mehr als 50 raumzeitlich definierte sortiert
00:28:4202 Co-Expression-Netzwerke.
00:28:4415 Und dies ist die bereicherte, die diesem Befund hier entspricht.
00:28:4904 Und wieder, ohne Sie durch die detaillierte Methodik zu führen, einfach. das ist eine darstellung
00:28:5505 aus einer Überprüfung, die wir 2014 gemacht haben, ist, dass wir einmal wussten, dass dieses Netzwerk das ist
00:29:0027 eine, die uns interessierte, zu der wir anfangen konnten, Fragen zu stellen. über zusätzliche Merkmale.
00:29:0715 Wir wussten also bereits, dass dieses Netzwerk bereichert wurde, und in dieser Zeit 3-5, das ist
00:29:1208 mittelfetaler Kortex oder mittelfötaler Gehirn, und dann schauen wir uns den präfrontalen Kortex an,
00:29:1708 und das ist hier unten dargestellt.
00:29:2025 Aber dann könnten wir noch weiter gehen und zusätzliche Fragen zu diesem Netzwerk stellen.
00:29:2402 Wir haben also gefragt, ob dieses Netzwerk in allen sechs Schichten des Kortex vorhanden ist, wenn Sie sich den Kortex ansehen?
00:29:3011 Und tatsächlich war es das nicht.
00:29:3111 Es war wirklich nur in diesem angereicherten Netzwerk vorhanden, war im Kortex der tiefen Schicht vorhanden,
00:29:3626 Schicht 5 und 6.
00:29:3910 Und. wir stellten auch die Frage, ob es in allen Zelltypen im Kortex vorkommt oder nicht.
00:29:4305 Und wir kamen zu der Antwort, dass dem nicht so war.
00:29:4425 Es war nur in glutamatergen Neuronen in den Schichten 5 und 6.
00:29:4823 Wenn man also darüber nachdenkt, war es jetzt wirklich mehr als alles andere ein Beweis des Prinzips
00:29:5303 Art von Experiment.
00:29:5408 Aber es hat uns von dem genommen, was man sich als statischen Datensatz vorstellen könnte, der ist der.
00:29:5924 Diese individuellen Mutationen, die zum Autismusrisiko beitragen, sind überlagerte Funktionsdaten
00:30:0406 über das sich entwickelnde menschliche Gehirn, und das erlaubt uns jetzt, es zu identifizieren oder zumindest zu vermuten
00:30:1002, dass ein besonderer Punkt konvergenter biologischer Anfälligkeit für Autismus für die Gene gilt
00:30:1710, die wir betrachten, sind der tiefe Schichtkortex des menschlichen Gehirns in der Mitte des Fötus und glutamaterge Projektionsneuronen.
00:30:2312 Und dieses Diagramm hier soll nur die kleine Wendung aufzeigen
00:30:2825 darüber, wie wir über das Verständnis der Pathologie nachgedacht haben.
00:30:3114 Also, anstatt zu sagen. Weißt du, was genau läuft schief?, fragen wir,
00:30:3723 wann und wo läuft es schief?
00:30:3824 Und dies weist darauf hin, dass sich die Gene, die wir betrachten, in verschiedenen Zellkompartimenten befinden.
00:30:4410 sie sind an einer Vielzahl verschiedener Funktionen beteiligt, von der Chromatinmodifikation bis zur synaptischen Funktion usw.
00:30:4913 Was sie zusammenbringt, ist kein Signalweg, keine Protein-Protein-Interaktion.
00:30:5324 Was sie zusammenbringt, ist die raumzeitliche Risikoverteilung.
00:30:5720 Also, ich möchte hier nur zusammenfassen.
00:31:0108 Wir sind mit Sicherheit noch nicht am Ende der Geschichte, aber ich hoffe, ich konnte es euch zeigen
00:31:0427, dass die Exom-Sequenzierung die Genentdeckung verändert hat, insbesondere durch die Nutzung dieser interessanten
00:31:1222 Merkmale der De-novo-Mutation.
00:31:1505 Das sind große Effektmutationen.
00:31:1626 Sie sind im kodierenden Teil des Genoms vorhanden.
00:31:1906 Und geben Sie uns daher jetzt einen ziemlich direkten Weg, um sie an der Bank zu verstehen.
00:31:2323 Eine Herausforderung, der wir uns weiterhin stellen müssen, besteht darin, wie wir dann beginnen können, einzuschränken
00:31:3112 die nächste Reihe von Experimenten, die uns nicht nur etwas über die Biologie sagen werden
00:31:3523, aber das wird die Pathophysiologie wirklich schärfen.
00:31:3916 Nochmal, wenn Sie einen Phänotyp sehen, wenn Sie etwas in einem Modellsystem manipulieren
00:31:4401 für ein Autismus-Gen, wenn es pleiotrop ist, gibt es möglicherweise einen Unterschied zwischen den
00:31:4802 Biologie, die Sie beschreiben könnten, und die Pathophysiologie, die wir verstehen wollen.
00:31:5301 Ich habe Ihnen bereits gezeigt, dass es Konvergenz gibt, zumindest für eine Untergruppe der Autismus-Gene.
00:31:5805 Dies ist wahrscheinlich nicht die Antwort auf alle Autismus-Gene.
00:32:0025 Tatsächlich würde ich dagegen wetten.
00:32:0211 Aber es gibt eine Konvergenz zwischen unserem Datensatz, aber dann wieder von anderen Labors
00:32:0810 in der Mitte der fetalen Entwicklung.
00:32:1004 Und der letzte Punkt, den ich ansprechen werde, ist kein politischer, aber dennoch wichtig,
00:32:1405, was tatsächlich die genetische Heterogenität von Autismus ist, denke ich, die uns wirklich gibt
00:32:1924 die enorme Chance, bei der Identifizierung neuer Behandlungsmethoden erfolgreich zu sein.
00:32:2428 Wenn Sie sich vorstellen könnten, dass wir nach all dieser Arbeit bei einem Gen gelandet sind
00:32:2900 -- sagen wir, wie das Huntington-Gen --
00:32:3105 und das müssten wir unbedingt verstehen
00:32:3412 und müsste sich herausstellen, um uns einen Weg zur Behandlung zu geben, tatsächlich haben wir Autismus
00:32:4015 eine ganz andere Geschichte, bei der wir viele verschiedene potenzielle Ziele gleichzeitig haben.
00:32:4608 Sie konsolidieren glücklicherweise um eine kleinere Zahl, eine überschaubare Zahl,
00:32:5118 biologischer Prozesse und eine scheinbar überschaubare Anzahl von Entwicklungszeitpunkten
00:32:5826 und anatomische Verteilungen, dass wir diese Heterogenität wirklich nutzen können
00:33:0512 auf eine Weise, die zum ultimativen Erfolg dieser Forschungsstrategie führt.
00:33:1120 Diese Arbeit wurde von gemacht. von wunderbaren Leuten im Labor.
00:33:1603 Besonders hervorheben möchte ich die Arbeit von Stephan Sanders und Jeremy Willsey.
00:33:2006 Stephans Name und Jeremys hast du während der Präsentation gesehen.
00:33:2317 Sie sind jetzt beide Assistenzprofessoren an der UCSF und haben wirklich den Löwenanteil der Arbeit geleistet.
00:33:2923 von der Entwicklung der Analysetools bis zum Schreiben der Papiere.
00:33:3411 Und dies beinhaltete eine Zusammenarbeit mit mehreren Cloud-Mitarbeitern, sowohl bei Yale als auch bei UCSF,
00:33:3917 und im ganzen Land, einschließlich anderer Labore, die bei der Identifizierung wegweisend waren
00:33:4623 die Rolle von De-novo-Mutationen bei Autismus-Spektrum-Störungen.
00:33:4920 Aber vor allem wäre diese Arbeit nicht möglich, auch ohne die Unterstützung von
00:33:5513 unsere Geldgeber, aber noch wichtiger die Beteiligung der Familien, die dazu beigetragen haben
00:34:0004 Simons Simplex Collection und die anderen Autismus-Kohorten. über die ich in dieser Präsentation gesprochen habe.
00:34:0826 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.

  • Teil 1: Entwicklung von Therapeutika für Autismus-Spektrum-Störungen: Behandlungsziele und -instrumente aus 30.000 Fuß

Schlüsselmolekül des Gehirns kann bei vielen Erkrankungen des Gehirns eine Rolle spielen

Zusammenfassung:miRNA29 ist ein wichtiger zellulärer Schalter bei der Kontrolle der Gehirnentwicklung im Spätstadium. Das Löschen von miRNA29 bei Mäusen führte zu Problemen im Zusammenhang mit einer Reihe von Problemen der neurologischen Entwicklung, einschließlich Autismus und Epilepsie.

Quelle:UNC Gesundheitswesen

Ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der UNC School of Medicine identifizierte ein Molekül namens microRNA-29 als einen leistungsstarken Controller der Gehirnreifung bei Säugetieren. Das Löschen von microRNA-29 bei Mäusen verursachte ähnliche Probleme wie bei Autismus, Epilepsie und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Zellenberichte, beleuchten einen wichtigen Prozess bei der normalen Reifung des Gehirns und weisen auf die Möglichkeit hin, dass eine Unterbrechung dieses Prozesses zu mehreren Erkrankungen des menschlichen Gehirns beitragen könnte.

“Wir glauben, dass Anomalien in der microRNA-29-Aktivität wahrscheinlich ein häufiges Thema bei neurologischen Entwicklungsstörungen und sogar bei normalen Verhaltensunterschieden bei Individuen sind,”, sagte Senior-Autor Mohanish Deshmukh, PhD, Professor in der Abteilung für Zellbiologie und Physiologie der UNC und Mitglied des UNC Neuroscience Center. “Unsere Arbeit legt nahe, dass eine Erhöhung des miR-29-Spiegels, vielleicht sogar durch direkte Verabreichung, zu einer therapeutischen Strategie für neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus führen könnte.”

miR-29 und Gehirnreifung

MicroRNAs sind kurze Ribonukleinsäureabschnitte in Zellen, die die Genexpression regulieren. Jede microRNA oder miR kann direkt an ein RNA-Transkript von bestimmten anderen Genen binden, wodurch verhindert wird, dass sie in ein Protein übersetzt wird. MiRNAs dienen somit effektiv als Inhibitoren der Genaktivität, und die typische microRNA reguliert auf diese Weise mehrere Gene, damit die Erbinformation nicht überexprimiert wird. Diese essentiellen Regulatoren wurden erst in den letzten zwei Jahrzehnten intensiv erforscht. Daher bleibt noch viel über ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit zu entdecken.

Deshmukh und Kollegen machten sich auf die Suche nach microRNAs, die an der Reifung des Gehirns nach der Geburt beteiligt sind, einer Phase, die beim Menschen ungefähr die ersten 20 Lebensjahre umfasst. Als die Wissenschaftler im Gehirn von erwachsenen Mäusen nach microRNAs mit mehr Aktivität suchten als im Gehirn junger Mäuse, ragte ein Satz miRNA weit von den anderen ab. Die Konzentrationen der miR-29-Familie waren in den Gehirnen von erwachsenen Mäusen 50- bis 70-mal höher als in den Gehirnen junger Mäuse.

Die Forscher untersuchten ein Mausmodell, bei dem die Gene für die miR-29-Familie nur im Gehirn gelöscht wurden. Sie beobachteten, dass die Mäuse, obwohl sie normal geboren wurden, bald eine Mischung von Problemen entwickelten, darunter sich wiederholendes Verhalten, Hyperaktivität und andere Anomalien, die typischerweise in Mausmodellen für Autismus und andere neurologische Entwicklungsstörungen auftreten. Viele entwickelten schwere epileptische Anfälle.

Um ein Gefühl dafür zu bekommen, was diese Anomalien verursacht hat, untersuchten die Forscher die Genaktivität im Gehirn der Mäuse und verglichen sie mit der Aktivität in Mäusegehirnen, die miR-29 aufwiesen. Wie erwartet, waren viele Gene viel aktiver, wenn miR-29 nicht mehr da war, um ihre Aktivität zu blockieren. Aber die Wissenschaftler fanden unerwartet einen großen Satz von Genen, die mit Gehirnzellen assoziiert sind, die in Abwesenheit von miR-29 weniger aktiv waren.

Ein mysteriöser Methylator

Mit maßgeblicher Unterstützung von Co-Autor Michael Greenberg, PhD, Professor für Neurowissenschaften an der Harvard University, fanden die Forscher schließlich die Erklärung für diese mysteriöse Verringerung der Genaktivität.

Eines der Zielgene, das miR-29 normalerweise blockiert, ist ein Gen, das für ein Enzym namens DNMT3A kodiert. Dieses Enzym platziert spezielle chemische Modifikationen, die als CH-Methylierungen bezeichnet werden, auf der DNA, um Gene in der Nähe zum Schweigen zu bringen. Im Gehirn von Mäusen steigt die Aktivität des Gens für DNMT3A normalerweise bei der Geburt an und nimmt einige Wochen später stark ab. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass miR-29, das DNMT3A blockiert, normalerweise diesen starken Rückgang erzwingt.

Rechts, miRNA29-defiziente Mäuse mit deutlichem Anstieg des wichtigen Enzyms DNMT3A (hellblau). Bildnachweis: Deshmukh Lab, UNC School of Medicine

So wird in den Mäusen, deren Gehirne miR-29 fehlen, DNMT3A nicht unterdrückt und der CH-Methylierungsprozess wird abnormal fortgesetzt – und viele Gehirnzellgene, die aktiv werden sollten, werden stattdessen weiterhin unterdrückt. Es wurde festgestellt, dass einige dieser Gene und das Gen für DNMT3A selbst bei Personen mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus, Epilepsie und Schizophrenie fehlen oder mutiert sind.


Schlüsselmolekül des Gehirns kann bei vielen Erkrankungen des Gehirns eine Rolle spielen

Zusammenfassung:miRNA29 ist ein wichtiger zellulärer Schalter bei der Kontrolle der Gehirnentwicklung im Spätstadium. Das Löschen von miRNA29 bei Mäusen führte zu Problemen im Zusammenhang mit einer Reihe von Problemen der neurologischen Entwicklung, einschließlich Autismus und Epilepsie.

Quelle:UNC Gesundheitswesen

Ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der UNC School of Medicine identifizierte ein Molekül namens microRNA-29 als einen leistungsstarken Controller der Gehirnreifung bei Säugetieren. Das Löschen von microRNA-29 bei Mäusen verursachte ähnliche Probleme wie bei Autismus, Epilepsie und anderen neurologischen Entwicklungsstörungen.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Zellenberichte, beleuchten einen wichtigen Prozess bei der normalen Reifung des Gehirns und weisen auf die Möglichkeit hin, dass eine Unterbrechung dieses Prozesses zu mehreren Erkrankungen des menschlichen Gehirns beitragen könnte.

“Wir glauben, dass Anomalien in der microRNA-29-Aktivität wahrscheinlich ein häufiges Thema bei neurologischen Entwicklungsstörungen und sogar bei normalen Verhaltensunterschieden bei Individuen sind,”, sagte Senior-Autor Mohanish Deshmukh, PhD, Professor in der Abteilung für Zellbiologie und Physiologie der UNC und Mitglied des UNC Neuroscience Center. “Unsere Arbeit legt nahe, dass eine Erhöhung des miR-29-Spiegels, vielleicht sogar durch direkte Verabreichung, zu einer therapeutischen Strategie für neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus führen könnte.”

miR-29 und Gehirnreifung

MicroRNAs sind kurze Ribonukleinsäureabschnitte in Zellen, die die Genexpression regulieren. Jede microRNA oder miR kann direkt an ein RNA-Transkript von bestimmten anderen Genen binden, wodurch verhindert wird, dass sie in ein Protein übersetzt wird. MiRNAs dienen somit effektiv als Inhibitoren der Genaktivität, und die typische microRNA reguliert auf diese Weise mehrere Gene, damit die Erbinformation nicht überexprimiert wird. Diese essentiellen Regulatoren wurden erst in den letzten zwei Jahrzehnten intensiv erforscht. Daher bleibt noch viel über ihre Rolle bei Gesundheit und Krankheit zu entdecken.

Deshmukh und Kollegen machten sich auf die Suche nach microRNAs, die an der Reifung des Gehirns nach der Geburt beteiligt sind, einer Phase, die beim Menschen ungefähr die ersten 20 Lebensjahre umfasst.Als die Wissenschaftler im Gehirn von erwachsenen Mäusen nach microRNAs mit mehr Aktivität suchten als im Gehirn junger Mäuse, ragte ein Satz miRNA weit von den anderen ab. Die Konzentrationen der miR-29-Familie waren in den Gehirnen von erwachsenen Mäusen 50- bis 70-mal höher als in den Gehirnen junger Mäuse.

Die Forscher untersuchten ein Mausmodell, bei dem die Gene für die miR-29-Familie nur im Gehirn gelöscht wurden. Sie beobachteten, dass die Mäuse, obwohl sie normal geboren wurden, bald eine Mischung von Problemen entwickelten, darunter sich wiederholendes Verhalten, Hyperaktivität und andere Anomalien, die typischerweise in Mausmodellen für Autismus und andere neurologische Entwicklungsstörungen auftreten. Viele entwickelten schwere epileptische Anfälle.

Um ein Gefühl dafür zu bekommen, was diese Anomalien verursacht hat, untersuchten die Forscher die Genaktivität im Gehirn der Mäuse und verglichen sie mit der Aktivität in Mäusegehirnen, die miR-29 aufwiesen. Wie erwartet, waren viele Gene viel aktiver, wenn miR-29 nicht mehr da war, um ihre Aktivität zu blockieren. Aber die Wissenschaftler fanden unerwartet einen großen Satz von Genen, die mit Gehirnzellen assoziiert sind, die in Abwesenheit von miR-29 weniger aktiv waren.

Ein mysteriöser Methylator

Mit maßgeblicher Unterstützung von Co-Autor Michael Greenberg, PhD, Professor für Neurowissenschaften an der Harvard University, fanden die Forscher schließlich die Erklärung für diese mysteriöse Verringerung der Genaktivität.

Eines der Zielgene, das miR-29 normalerweise blockiert, ist ein Gen, das für ein Enzym namens DNMT3A kodiert. Dieses Enzym platziert spezielle chemische Modifikationen, die als CH-Methylierungen bezeichnet werden, auf der DNA, um Gene in der Nähe zum Schweigen zu bringen. Im Gehirn von Mäusen steigt die Aktivität des Gens für DNMT3A normalerweise bei der Geburt an und nimmt einige Wochen später stark ab. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass miR-29, das DNMT3A blockiert, normalerweise diesen starken Rückgang erzwingt.

Rechts, miRNA29-defiziente Mäuse mit deutlichem Anstieg des wichtigen Enzyms DNMT3A (hellblau). Bildnachweis: Deshmukh Lab, UNC School of Medicine

So wird in den Mäusen, deren Gehirne miR-29 fehlen, DNMT3A nicht unterdrückt und der CH-Methylierungsprozess wird abnormal fortgesetzt – und viele Gehirnzellgene, die aktiv werden sollten, werden stattdessen weiterhin unterdrückt. Es wurde festgestellt, dass einige dieser Gene und das Gen für DNMT3A selbst bei Personen mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus, Epilepsie und Schizophrenie fehlen oder mutiert sind.


Die Erforschung seltener genetischer Störungen informiert über Autismus und führt zu einer besseren klinischen Versorgung

Seltene genetische neurologische Entwicklungsstörungen werden oft mit einer Autismus-Spektrum-Störung (ASS) in Verbindung gebracht. Zum Beispiel haben etwa 30 % der Personen mit Fragile-X-Syndrom, einer seltenen Form der geistigen Behinderung, Autismus. In diesem Blog zum Tag der Seltenen Erkrankungen teilt Dr. Silvia De Rubeis einige der neuesten Forschungsergebnisse zu seltenen genetischen Erkrankungen im Zusammenhang mit Autismus und erklärt, wie sie Behandlungsstrategien zugutekommen, klinische Studien verbessern und unser Wissen über Autismus erweitern.

Seltene genetische Störungen werden durch klinische Gentests diagnostiziert. Der genetische Test der ersten Stufe für Personen mit neurologischer Entwicklungsverzögerung wird als Chromosomen-Microarray bezeichnet. Dieser Test kann erkennen, ob ein Teil eines Gens, ein ganzes Gen oder mehrere Gene im Genom einer Person fehlen oder doppelt vorhanden sind. Zum Beispiel die Deletionen im Zusammenhang mit dem Phelan-McDermid-Syndrom, wie in einer in veröffentlichten Studie gezeigt wird Molekularer Autismus werden in der Regel durch Chromosomen-Microarrays nachgewiesen. Das Induzieren dieser Mutationen in Tiermodellen kann wiederum autistische Phänotypen induzieren.

Häufig ist die genetische Ursache der Erkrankung jedoch eine kleine Mutation in einem Gen, zum Beispiel beim DDX3X-Syndrom. In diesen Fällen erfordert die Diagnose die Sequenzierung einer Reihe bekannter Krankheitsgene (Genpanel) oder aller Gene in unserem Genom.

Bei einer Person kann zuerst Autismus und dann eine seltene Erkrankung diagnostiziert werden oder umgekehrt. In einigen Fällen wird die Person aufgrund einer anderen Indikation (z. B. Entwicklungsverzögerung) an die klinische Genetik überwiesen und erst nach Erhalt einer genetischen Diagnose (z ausgebildeter Psychologe oder Psychiater. In anderen Fällen wird die Person nach einer ASS-Diagnose einem klinischen Genetiker zur Kenntnis gebracht, um die zugrunde liegenden genetischen Ursachen ihrer Erkrankung zu identifizieren.

Studien zu genetischen Störungen können Autismus und geistige Behinderung umfassender informieren, indem sie die Defekte während der Gehirnentwicklung aufklären, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen.

Das Seaver Autism Center am Mount Sinai führt derzeit Forschungen und führende Studien zu fünf seltenen genetischen Störungen durch, die mit ASS und geistiger Behinderung in Verbindung stehen: Phelan-McDermid-Syndrom, Fragiles-X-Syndrom, FOXP1-Syndrom, Helsmoortel-Van-der-Aa-Syndrom (auch bekannt als ADNP-Syndrom) ) und DDX3X-Syndrom.

Für all diese Erkrankungen haben wir sowohl ein präklinisches als auch ein klinisches Programm. Wir verfolgen einen interdisziplinären und translationalen Ansatz: Genetische Erkenntnisse werden in Zell- und Nagetiermodelle übersetzt, mit denen dann die grundlegenden Mechanismen der Erkrankungen untersucht werden. Die Forschung in Tiermodellen (z. B. Testen von Verhaltensdefiziten bei Mäusen) wird im Lichte klinischer Beobachtungen durchgeführt. Wichtig ist, dass diese Modellsysteme, sobald sie validiert sind, als präklinische Werkzeuge für die Wirkstoffforschung und -prüfung verwendet werden.

Wir untersuchen diese Störungen auch in Beziehung zueinander und zur breiteren Autismus-Population. Tatsächlich können Studien über genetische Störungen Autismus und geistige Behinderung umfassender informieren, indem sie die Defekte während der Gehirnentwicklung aufklären, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen.

Forschung veröffentlicht in Molekularer Autismus hat signifikante positive Wirkungen des Proteins insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) in einem Mausmodell für das Phelan-McDermid-Syndrom gezeigt. Basierend auf unseren Erkenntnissen im Mausmodell führen wir die erste randomisierte klinische Studie zum Phelan-McDermid-Syndrom durch, deren erste Ergebnisse in . veröffentlicht wurden Molekularer Autismus.

Die Ergebnisse lieferten einen Machbarkeitsnachweis, um das Wissen über die Entwicklung gezielter Behandlungen für zusätzliche Ursachen von ASS im Zusammenhang mit beeinträchtigter synaptischer Entwicklung und Funktion zu erweitern. Aufbauend auf unseren Erkenntnissen zum Phelan-McDermid-Syndrom führen wir jetzt eine klinische Studie zu Autismus durch.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Verständnis seltener genetischer Störungen im Zusammenhang mit ASS wichtig ist, um die klinische Versorgung zu verbessern und Behandlungsstrategien für diese schwächenden Erkrankungen zu optimieren. Darüber hinaus können diese spezifischen Störungen eine Gelegenheit bieten, Autismus umfassender zu verstehen und Therapeutika für eine größere Patientengruppe zu entwickeln.

Weitere Artikel zur Forschung zu Autismus und neuronaler Entwicklungsverzögerung finden Sie unter Molekularer Autismus, einschließlich einer aktuellen thematischen Reihe konzentriert sich auf neu auftretende seltene genetische Störungen und Autismus.


17.15 Uhr: Neurologische Entwicklungsstörungen - Biologie

Ein richtig funktionierendes Nervensystem ist eine phantastisch komplexe, gut geölte Maschine – Synapsen feuern angemessen, Muskeln bewegen sich, wenn sie gebraucht werden, Erinnerungen werden gebildet und gespeichert und Emotionen werden gut reguliert. Leider leiden jedes Jahr Millionen von Menschen in den Vereinigten Staaten an irgendeiner Art von Störung des Nervensystems. Während Wissenschaftler potenzielle Ursachen für viele dieser Krankheiten und praktikable Behandlungen für einige entdeckt haben, versucht die laufende Forschung Wege zu finden, um all diese Störungen besser zu verhindern und zu behandeln.

Neurodegenerative Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen sind Krankheiten, die durch einen Verlust der Funktion des Nervensystems gekennzeichnet sind und normalerweise durch den Tod von Neuronen verursacht werden. Diese Krankheiten verschlimmern sich im Allgemeinen mit der Zeit, da immer mehr Neuronen absterben. Die Symptome einer bestimmten neurodegenerativen Erkrankung hängen damit zusammen, wo im Nervensystem der Tod von Neuronen auftritt. Spinozerebelläre Ataxie zum Beispiel führt zum neuronalen Tod im Kleinhirn. Das Absterben dieser Neuronen verursacht Probleme beim Gleichgewicht und beim Gehen. Zu den neurodegenerativen Erkrankungen gehören die Huntington-Krankheit, die amyotrophe Lateralsklerose, die Alzheimer-Krankheit und andere Arten von Demenzerkrankungen sowie die Parkinson-Krankheit. Hier werden Alzheimer und Parkinson näher besprochen.

Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Menschen. Im Jahr 2012 litten schätzungsweise 5,4 Millionen Amerikaner an der Alzheimer-Krankheit, und die Zahlungen für ihre Pflege werden auf 200 Milliarden US-Dollar geschätzt. Etwa jeder achte Mensch im Alter von 65 Jahren oder älter hat die Krankheit. Aufgrund des Alterns der Babyboomer-Generation wird die Zahl der Alzheimer-Patienten in den Vereinigten Staaten im Jahr 2050 voraussichtlich bis zu 13 Millionen betragen.

Zu den Symptomen der Alzheimer-Krankheit gehören ein störender Gedächtnisverlust, Verwirrung über Zeit oder Ort, Schwierigkeiten bei der Planung oder Ausführung von Aufgaben, schlechtes Urteilsvermögen und Persönlichkeitsveränderungen. Auch Probleme beim Riechen bestimmter Düfte können auf eine Alzheimer-Krankheit hinweisen und als Frühwarnzeichen dienen. Viele dieser Symptome treten auch bei Menschen auf, die normal altern. Daher ist es die Schwere und Dauer der Symptome, die bestimmen, ob eine Person an Alzheimer leidet.

Die Alzheimer-Krankheit wurde nach Alois Alzheimer benannt, einem deutschen Psychiater, der 1911 einen Bericht über eine Frau veröffentlichte, die schwere Demenzsymptome aufwies. Zusammen mit seinen Kollegen untersuchte er das Gehirn der Frau nach ihrem Tod und berichtete von abnormalen Klumpen, die heute als Amyloid-Plaques bezeichnet werden, zusammen mit verhedderten Gehirnfasern, die als neurofibrilläre Knäuel bezeichnet werden. Amyloid-Plaques, neurofibrilläre Knäuel und eine allgemeine Schrumpfung des Gehirnvolumens werden häufig in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten beobachtet. Der Verlust von Neuronen im Hippocampus ist bei fortgeschrittenen Alzheimer-Patienten besonders schwerwiegend. (Abbildung) vergleicht ein normales Gehirn mit dem Gehirn eines Alzheimer-Patienten. Viele Forschungsgruppen untersuchen die Ursachen dieser Krankheitszeichen.

Eine Form der Krankheit wird meist durch Mutationen in einem von drei bekannten Genen verursacht. Diese seltene Form der früh einsetzenden Alzheimer-Krankheit betrifft weniger als fünf Prozent der Erkrankten und verursacht Demenz, die zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr beginnt. Die häufigere, spät einsetzende Form der Krankheit hat wahrscheinlich auch eine genetische Komponente. Ein bestimmtes Gen, Apolipoprotein E (APOE), hat eine Variante (E4), die die Wahrscheinlichkeit eines Trägers erhöht, die Krankheit zu bekommen. Viele andere Gene wurden identifiziert, die an der Pathologie beteiligt sein könnten.

Leider gibt es keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit. Derzeitige Behandlungen konzentrieren sich auf die Behandlung der Symptome der Krankheit. Da eine Abnahme der Aktivität cholinerger Neuronen (Neuronen, die den Neurotransmitter Acetylcholin verwenden) bei der Alzheimer-Krankheit häufig vorkommt, wirken mehrere Medikamente zur Behandlung der Krankheit, indem sie die Acetylcholin-Neurotransmission erhöhen, oft durch Hemmung des Enzyms, das Acetylcholin im synaptischen Spalt abbaut. Andere klinische Interventionen konzentrieren sich auf Verhaltenstherapien wie Psychotherapie, sensorische Therapie und kognitive Übungen. Da die Alzheimer-Krankheit den normalen Alterungsprozess zu übernehmen scheint, ist die Forschung zur Prävention weit verbreitet. Rauchen, Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Probleme können Risikofaktoren für die Krankheit sein, daher können Behandlungen für diese auch dazu beitragen, die Alzheimer-Krankheit zu verhindern. Einige Studien haben gezeigt, dass Menschen, die im späteren Leben intellektuell aktiv bleiben, indem sie Spiele spielen, lesen, Musikinstrumente spielen und sozial aktiv sind, ein geringeres Risiko haben, an der Krankheit zu erkranken.

Abbildung 1. Im Vergleich zu einem normalen Gehirn (links) zeigt das Gehirn eines Patienten mit Alzheimer-Krankheit (rechts) eine dramatische Neurodegeneration, insbesondere innerhalb der Ventrikel und des Hippocampus. (Kredit: Modifikation der Arbeit von „Garrando“/Wikimedia Commons basierend auf Originalbildern von ADEAR: “Alzheimer’s Disease Education and Referral Center, a service of the National Institute on Aging“)

Parkinson-Krankheit

Parkinson ist wie die Alzheimer-Krankheit eine neurodegenerative Erkrankung. Sie wurde erstmals 1817 von James Parkinson beschrieben. Jedes Jahr wird die Krankheit bei 50.000-60.000 Menschen in den Vereinigten Staaten diagnostiziert. Die Parkinson-Krankheit verursacht den Verlust von Dopamin-Neuronen in der Substantia nigra, einer Struktur des Mittelhirns, die die Bewegung reguliert. Der Verlust dieser Neuronen verursacht viele Symptome, darunter Zittern (Zittern von Fingern oder einer Gliedmaße), verlangsamte Bewegung, Sprachveränderungen, Gleichgewichts- und Haltungsprobleme und steife Muskeln. Die Kombination dieser Symptome verursacht oft einen charakteristischen langsamen, gebeugten, schlurfenden Gang, der in (Abbildung) dargestellt ist. Patienten mit Morbus Parkinson können auch psychische Symptome wie Demenz oder emotionale Probleme aufweisen.

Obwohl einige Patienten eine Form der Krankheit haben, von der bekannt ist, dass sie durch eine einzelne Mutation verursacht wird, bleiben bei den meisten Patienten die genauen Ursachen der Parkinson-Krankheit unbekannt: Die Krankheit resultiert wahrscheinlich aus einer Kombination von genetischen und umweltbedingten Faktoren (ähnlich der Alzheimer-Krankheit). Post-mortem-Analysen von Gehirnen von Parkinson-Patienten zeigen das Vorhandensein von Lewy-Körpern – abnormale Proteinklumpen – in dopaminergen Neuronen. Die Prävalenz dieser Lewy-Körperchen korreliert oft mit der Schwere der Erkrankung.

Die Parkinson-Krankheit ist nicht heilbar und die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome. Eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente für Parkinson ist L-DOPA, eine Chemikalie, die von Neuronen im Gehirn in Dopamin umgewandelt wird. Diese Umwandlung erhöht das Gesamtniveau der Dopamin-Neurotransmission und kann helfen, den Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra auszugleichen. Andere Medikamente wirken, indem sie das Enzym hemmen, das Dopamin abbaut.

Figur 2. Parkinson-Patienten haben oft einen charakteristischen krummen Gang.

Neurologische Entwicklungsstörungen

Entwicklungsstörungen des Nervensystems treten auf, wenn die Entwicklung des Nervensystems gestört ist. Es gibt verschiedene Klassen von Entwicklungsstörungen des Nervensystems. Einige, wie das Down-Syndrom, verursachen intellektuelle Defizite. Andere betreffen spezifisch die Kommunikation, das Lernen oder das motorische System. Einige Störungen wie die Autismus-Spektrum-Störung und die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung haben komplexe Symptome.

Autismus

Die Autismus-Spektrum-Störung (ASS) ist eine neurologische Entwicklungsstörung. Ihr Schweregrad ist von Person zu Person unterschiedlich. Die Schätzungen zur Prävalenz der Erkrankung haben sich in den letzten Jahrzehnten stark verändert. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass eines von 88 Kindern die Störung entwickelt. ASD tritt bei Männern viermal häufiger auf als bei Frauen.

Ein charakteristisches Symptom von ASS sind beeinträchtigte soziale Fähigkeiten. Kinder mit Autismus können Schwierigkeiten haben, Augenkontakt herzustellen und aufrechtzuerhalten und soziale Hinweise zu lesen. Sie können auch Probleme haben, Empathie für andere zu empfinden. Andere Symptome von ASS sind repetitive motorische Verhaltensweisen (wie das Hin- und Herschaukeln), die Beschäftigung mit bestimmten Themen, die strikte Einhaltung bestimmter Rituale und ungewöhnlicher Sprachgebrauch. Bis zu 30 Prozent der Patienten mit ASS entwickeln Epilepsie, und Patienten mit einigen Formen der Störung (wie Fragile X) haben auch eine geistige Behinderung. Da es sich um eine Spektrumsstörung handelt, sind andere ASS-Patienten sehr funktionell und verfügen über gute bis ausgezeichnete Sprachkenntnisse. Viele dieser Patienten haben nicht das Gefühl, an einer Störung zu leiden, sondern denken, dass ihr Gehirn Informationen einfach anders verarbeitet.

Abgesehen von einigen gut charakterisierten, eindeutig genetischen Formen von Autismus (wie Fragiles X und Rett-Syndrom) sind die Ursachen von ASS weitgehend unbekannt. Varianten mehrerer Gene korrelieren mit dem Vorliegen von ASS, aber für jeden Patienten können viele verschiedene Mutationen in verschiedenen Genen erforderlich sein, damit sich die Krankheit entwickelt. Allgemein wird angenommen, dass ASD eine Krankheit der „falschen“ Verkabelung ist. Dementsprechend fehlt den Gehirnen einiger ASS-Patienten das gleiche Maß an synaptischem Beschneiden, das bei nicht betroffenen Menschen auftritt. In den 1990er Jahren verband ein Forschungspapier Autismus mit einem üblichen Impfstoff, der Kindern verabreicht wird. Dieses Papier wurde zurückgezogen, als festgestellt wurde, dass der Autor Daten gefälscht hatte und Folgestudien keinen Zusammenhang zwischen Impfstoffen und Autismus zeigten.

Die Behandlung von Autismus kombiniert in der Regel Verhaltenstherapien und Interventionen sowie Medikamente zur Behandlung anderer Erkrankungen, die bei Menschen mit Autismus häufig sind (Depression, Angst, Zwangsstörung). Obwohl frühzeitige Interventionen helfen können, die Auswirkungen der Krankheit zu mildern, gibt es derzeit keine Heilung für ASS.

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Etwa drei bis fünf Prozent der Kinder und Erwachsenen sind von einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) betroffen. Wie ASD ist ADHS bei Männern häufiger als bei Frauen. Zu den Symptomen der Störung gehören Unaufmerksamkeit (Mangel an Konzentration), Funktionsstörungen der Exekutive, Impulsivität und Hyperaktivität, die über das für das normale Entwicklungsstadium charakteristische Maß hinausgeht. Bei einigen Patienten fehlt die hyperaktive Komponente der Symptome und es wird ein Untertyp von ADHS diagnostiziert: Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADS). Viele Menschen mit ADHS zeigen auch eine Komorbitität, indem sie neben ADHS Sekundärerkrankungen entwickeln. Beispiele sind Depressionen oder Zwangsstörungen (OCD). (Abbildung) liefert einige Statistiken zur Komorbidität mit ADHS.

Die Ursache von ADHS ist unbekannt, obwohl die Forschung auf eine Verzögerung und Dysfunktion bei der Entwicklung des präfrontalen Kortex und Störungen der Neurotransmission hindeutet. Laut Zwillingsstudien hat die Erkrankung eine starke genetische Komponente. Es gibt mehrere Kandidatengene, die zu der Erkrankung beitragen können, aber es wurden keine endgültigen Verbindungen entdeckt. Umweltfaktoren, einschließlich der Exposition gegenüber bestimmten Pestiziden, können bei einigen Patienten ebenfalls zur Entwicklung von ADHS beitragen. Die Behandlung von ADHS umfasst häufig Verhaltenstherapien und die Verschreibung von stimulierenden Medikamenten, die bei diesen Patienten paradoxerweise eine beruhigende Wirkung haben.

Figur 3. Viele Menschen mit ADHS haben eine oder mehrere andere neurologische Störungen. (Credit „Chart Design and Illustration“: Modifikation der Arbeit von Leigh Coriale Credit „Data“: Drs. Biederman und Faraone, Massachusetts General Hospital).

Karriereverbindung

Neurologe
Neurologen sind Ärzte, die sich auf Erkrankungen des Nervensystems spezialisiert haben. Sie diagnostizieren und behandeln Erkrankungen wie Epilepsie, Schlaganfall, Demenz, Verletzungen des Nervensystems, Parkinson, Schlafstörungen und Multiple Sklerose. Neurologen sind Ärzte, die das College, die medizinische Fakultät und eine drei- bis vierjährige Facharztausbildung in Neurologie besucht haben.

Bei der Untersuchung eines neuen Patienten erstellt ein Neurologe eine vollständige Anamnese und führt eine vollständige körperliche Untersuchung durch. Die körperliche Untersuchung enthält spezifische Aufgaben, mit denen festgestellt wird, welche Bereiche des Gehirns, des Rückenmarks oder des peripheren Nervensystems beschädigt sein können. Um beispielsweise zu überprüfen, ob der Nervus hypoglossus richtig funktioniert, fordert der Neurologe den Patienten auf, seine Zunge auf verschiedene Weise zu bewegen. Wenn der Patient nicht die volle Kontrolle über die Zungenbewegungen hat, kann der Nervus hypoglossus geschädigt sein oder es kann eine Läsion im Hirnstamm vorliegen, in der sich die Zellkörper dieser Neuronen befinden (oder der Zungenmuskel selbst könnte geschädigt werden).

Neurologen haben neben einer körperlichen Untersuchung noch andere Werkzeuge, mit denen sie bestimmte Probleme im Nervensystem diagnostizieren können. Hat der Patient beispielsweise einen Anfall erlitten, kann der Neurologe mittels Elektroenzephalographie (EEG), bei der Elektroden auf die Kopfhaut geklebt werden, um die Gehirnaktivität aufzuzeichnen, versuchen festzustellen, welche Hirnregionen an dem Anfall beteiligt sind. Bei Patienten mit Verdacht auf Schlaganfall kann ein Neurologe eine Computertomographie (CT) verwenden, bei der es sich um eine Art Röntgenbild handelt, um nach Blutungen im Gehirn oder einem möglichen Hirntumor zu suchen. Zur Behandlung von Patienten mit neurologischen Problemen können Neurologen Medikamente verschreiben oder den Patienten zur Operation an einen Neurochirurgen überweisen.

Geisteskrankheit

Psychische Erkrankungen sind Störungen des Nervensystems, die zu Denk-, Stimmungs- oder Beziehungsproblemen führen. Diese Störungen sind schwerwiegend genug, um die Lebensqualität einer Person zu beeinträchtigen, und machen es den Menschen oft schwer, die Routineaufgaben des täglichen Lebens zu erfüllen. Etwa 12,5 Millionen Amerikaner (etwa 1 von 17 Personen) werden von schwächenden psychischen Störungen heimgesucht, die jährlich mehr als 300 Milliarden US-Dollar kosten. Es gibt verschiedene Arten von psychischen Störungen, darunter unter anderem Schizophrenie, schwere Depression, bipolare Störung, Angststörungen und Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen und Zwangsstörungen (OCD). Die American Psychiatric Association veröffentlicht das Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (oder DSM), das die Symptome beschreibt, die für die Diagnose einer bestimmten psychischen Störung bei einem Patienten erforderlich sind. Jede neu veröffentlichte Version des DSM enthält unterschiedliche Symptome und Klassifikationen, da Wissenschaftler mehr über diese Störungen, ihre Ursachen und ihre Beziehung zueinander erfahren. Eine detailliertere Diskussion von zwei psychischen Erkrankungen – Schizophrenie und schwere Depression – wird unten gegeben.

Schizophrenie

Schizophrenie ist eine schwere und oft schwächende psychische Erkrankung, von der ein Prozent der Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen sind. Zu den Symptomen der Krankheit gehören die Unfähigkeit, zwischen Realität und Vorstellungskraft zu unterscheiden, unangemessene und unregulierte emotionale Reaktionen, Denkschwierigkeiten und Probleme mit sozialen Situationen. Menschen mit Schizophrenie können unter Halluzinationen leiden und Stimmen hören, sie können auch an Wahnvorstellungen leiden. Die Patienten haben auch sogenannte „negative“ Symptome wie einen abgeflachten Gefühlszustand, Lustverlust und Verlust der Grundtriebe. Viele schizophrene Patienten werden im späten Jugendalter oder Anfang 20 diagnostiziert. Es wird angenommen, dass die Entwicklung von Schizophrenie eine Fehlfunktion von dopaminergen Neuronen beinhaltet und auch Probleme mit der Glutamat-Signalübertragung mit sich bringen kann. Die Behandlung der Krankheit erfordert normalerweise antipsychotische Medikamente, die wirken, indem sie Dopaminrezeptoren blockieren und die Dopamin-Neurotransmission im Gehirn verringern. Diese Abnahme von Dopamin kann bei einigen Patienten Parkinson-ähnliche Symptome verursachen. Während einige Klassen von Antipsychotika bei der Behandlung der Krankheit sehr wirksam sein können, sind sie keine Heilung, und die meisten Patienten müssen für den Rest ihres Lebens medikamentös behandelt werden.

Depression

Eine schwere Depression betrifft jedes Jahr etwa 6,7 ​​Prozent der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten und ist eine der häufigsten psychischen Störungen. Um eine schwere depressive Störung zu diagnostizieren, muss eine Person eine schwere depressive Verstimmung, die länger als zwei Wochen anhält, zusammen mit anderen Symptomen, einschließlich eines Verlusts der Freude an Aktivitäten, die zuvor genossen wurden, Veränderungen des Appetits und des Schlafrhythmus, Konzentrationsschwierigkeiten, Gefühle von Wertlosigkeit und Selbstmordgedanken. Die genauen Ursachen einer schweren Depression sind unbekannt und beinhalten wahrscheinlich sowohl genetische als auch umweltbedingte Risikofaktoren. Einige Forschungen unterstützen die „klassische Monoamin-Hypothese“, die darauf hindeutet, dass Depressionen durch eine Abnahme der Neurotransmission von Noradrenalin und Serotonin verursacht werden. Ein Argument gegen diese Hypothese ist die Tatsache, dass einige Antidepressiva innerhalb weniger Stunden nach Beginn der Behandlung eine Erhöhung der Noradrenalin- und Serotoninfreisetzung bewirken – klinische Ergebnisse dieser Medikamente werden jedoch erst Wochen später beobachtet. Dies hat zu alternativen Hypothesen geführt: Beispielsweise kann Dopamin auch bei depressiven Patienten verringert sein, oder es kann tatsächlich ein Anstieg von Noradrenalin und Serotonin sein, der die Krankheit verursacht, und Antidepressiva erzwingen eine Rückkopplungsschleife, die diese Freisetzung verringert. Behandlungen für Depressionen umfassen Psychotherapie, Elektrokrampftherapie, Tiefenhirnstimulation und verschreibungspflichtige Medikamente. Es gibt mehrere Klassen von Antidepressiva, die über unterschiedliche Mechanismen wirken. Zum Beispiel blockieren Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) das Enzym, das viele Neurotransmitter (einschließlich Dopamin, Serotonin, Noradrenalin) abbaut, was zu einer Erhöhung der Neurotransmitter im synaptischen Spalt führt. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) blockieren die Wiederaufnahme von Serotonin in das präsynaptische Neuron. Diese Blockade führt zu einem Anstieg des Serotonins im synaptischen Spalt. Andere Arten von Medikamenten wie Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer und Noradrenalin-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer werden ebenfalls zur Behandlung von Depressionen verwendet.

Andere neurologische Erkrankungen

Es gibt mehrere andere neurologische Störungen, die nicht ohne weiteres in die oben genannten Kategorien eingeordnet werden können. Dazu gehören chronische Schmerzzustände, Krebserkrankungen des Nervensystems, Epilepsieerkrankungen und Schlaganfall. Epilepsie und Schlaganfall werden im Folgenden besprochen.

Epilepsie

Schätzungen gehen davon aus, dass bei bis zu drei Prozent der Menschen in den Vereinigten Staaten im Laufe ihres Lebens Epilepsie diagnostiziert wird. Obwohl es verschiedene Arten von Epilepsie gibt, sind alle durch wiederkehrende Anfälle gekennzeichnet. Epilepsie selbst kann ein Symptom einer Hirnverletzung, Krankheit oder einer anderen Krankheit sein. Zum Beispiel können Menschen mit geistiger Behinderung oder ASS Anfälle erleiden, vermutlich weil die entwicklungsbedingten Verdrahtungsstörungen, die ihre Störungen verursachten, auch ein Risiko für Epilepsie darstellen. Bei vielen Patienten wird die Ursache ihrer Epilepsie jedoch nie identifiziert und ist wahrscheinlich eine Kombination aus genetischen und umweltbedingten Faktoren. Anfälle können oft mit krampflösenden Medikamenten kontrolliert werden. In sehr schweren Fällen können sich Patienten jedoch einer Gehirnoperation unterziehen, um den Gehirnbereich zu entfernen, in dem die Anfälle ihren Ursprung haben.

Schlaganfall

Ein Schlaganfall entsteht, wenn das Blut nicht lange genug einen Teil des Gehirns erreicht, um Schäden zu verursachen. Ohne den durch den Blutfluss zugeführten Sauerstoff sterben Neuronen in dieser Hirnregion ab. Dieser neuronale Tod kann – je nach betroffenem Hirnareal – viele verschiedene Symptome verursachen, darunter Kopfschmerzen, Muskelschwäche oder -lähmung, Sprachstörungen, sensorische Probleme, Gedächtnisverlust und Verwirrung. Ein Schlaganfall wird oft durch Blutgerinnsel verursacht und kann auch durch das Platzen eines schwachen Blutgefäßes verursacht werden. Schlaganfälle sind extrem häufig und die dritthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten. Im Durchschnitt erleidet in den USA alle 40 Sekunden eine Person einen Schlaganfall. Ungefähr 75 Prozent der Schlaganfälle treten bei Menschen über 65 auf. Risikofaktoren für einen Schlaganfall sind Bluthochdruck, Diabetes, hoher Cholesterinspiegel und eine Familienanamnese von Schlaganfällen. Rauchen verdoppelt das Schlaganfallrisiko. Da es sich bei einem Schlaganfall um einen medizinischen Notfall handelt, sollten Patienten mit Symptomen eines Schlaganfalls sofort in die Notaufnahme gehen, wo sie Medikamente erhalten können, die ein eventuell gebildetes Gerinnsel auflösen. Diese Medikamente wirken nicht, wenn der Schlaganfall durch ein geplatztes Blutgefäß verursacht wurde oder wenn der Schlaganfall mehr als drei Stunden vor der Ankunft im Krankenhaus aufgetreten ist. Die Behandlung nach einem Schlaganfall kann Blutdruckmedikamente (um zukünftige Schlaganfälle zu verhindern) und (manchmal intensive) Physiotherapie umfassen.


Abstrakt

Hintergrund

Die vorliegenden Daten zeigen, dass sich der Spurenelement- und Mineralstoffstatus bei Kindern mit neurologischen Entwicklungsstörungen, einschließlich ASD und ADHS, verändert. Eine vergleichende Analyse der spezifischen Muster des Spurenelement- und Mineralstoffwechsels bei Kindern mit ASS und ADHS wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher war das primäre Ziel der vorliegenden Studie, den Spurenelement- und Mineralstoffspiegel im Haar bei Jungen mit ADHS, ASD sowie ADHS mit ASD zu bestimmen.

Methoden

Untersucht wurden Jungen mit ADHS (n = 52), ASD (n = 53), sowohl ADHS als auch ASD (n = 52) sowie neurotypische Kontrollen (n = 52). Die Haaranalyse wurde unter Verwendung von induktiv gekoppelter Plasma-Massenspektrometrie durchgeführt.

Ergebnisse

Die erhaltenen Daten zeigen, dass die Co-, Mg-, Mn- und V-Spiegel der Haare bei Kindern mit ADHS und ASS und insbesondere bei Jungen mit ADHS + ASS signifikant reduziert waren. Es wurde festgestellt, dass das Haar-Zn nur bei Kindern mit ADHS + ASD im Vergleich zu gesunden Kontrollen um 20 % (p = 0,009) reduziert war. Die Faktorenanalyse zeigte, dass ASD mit einer signifikanten Veränderung der Co-, Fe-, Mg-, Mn- und V-Spiegel im Haar verbunden war, während ein beeinträchtigter Mg-, Mn- und Zn-Gehalt im Haar ebenfalls signifikant mit ADHS verbunden war. In Regressionsmodellen waren Zn und Mg der Haare negativ mit der Schwere neurologischer Entwicklungsstörungen assoziiert. Die festgestellte Ähnlichkeit von Spurenelement- und Mineralstoffstörungen bei ASD und ADHS kann auf bestimmte ähnliche pathogenetische Merkmale hinweisen.

Abschluss

Die erhaltenen Daten unterstützen die Hypothese, dass Spurenelemente und Mineralien, nämlich Mg, Mn und Zn, eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung von ADHS und ASD spielen können. Die Verbesserung des Mg-, Mn- und Zn-Status bei Kindern mit ASS und ADHS kann als Ernährungsstrategie zur Verbesserung neuronaler Entwicklungsstörungen angesehen werden, obwohl klinische Studien und experimentelle Studien dringend erforderlich sind, um diese Hypothese zu untermauern.


Neuroentwicklung

Störungen der frühen Gehirnentwicklung werden oft als neurologische Entwicklungsstörungen bezeichnet und umfassen Autismus-Spektrum-Störung (ASS), geistige Behinderung, motorische Behinderung (z. B. Zerebralparese), Krampfanfälle, Lernstörungen (z. B. Legasthenie) und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS).

Es handelt sich um eine große Gruppe von Erkrankungen, bei denen die Integrität und Funktion des Nervensystems in kritischen Phasen der Gehirnentwicklung beeinträchtigt ist: während des Wachstums im Mutterleib oder während der ersten beiden Lebensjahre.

Kinder mit neurologischen Entwicklungsstörungen können eine Vielzahl von Symptomen aufweisen, darunter eine verminderte emotionale Regulation, eine geringe Muskelkontrolle, Probleme mit der sozialen Integration und eine beeinträchtigte Lernfähigkeit.

Das Verständnis der Mechanismen ist der Schlüssel zur Verbesserung der Behandlungen

In Australien steigen die Raten neurologischer Entwicklungsstörungen wie Autismus. Es ist schwierig, eine frühzeitige Diagnose zu stellen, und wirksame Behandlungen sind begrenzt. Oft ist die einzige Behandlung, die Kindern zur Verfügung steht, die Behandlung ihrer Symptome.

Wir wissen nur begrenzt, was neurologische Entwicklungsstörungen tatsächlich verursacht, und wir verstehen nicht die Mechanismen, die dahinter stehen. Das Verständnis von Ursache und Mechanismen wird es uns ermöglichen, wirksame und zielgerichtete Behandlungen zu entwickeln.

Eine neurologische Entwicklungsstörung, mit der viele Menschen vertraut sind und die diesen Herausforderungen unterliegt, ist Autismus.

Autismus zeichnet sich durch Schwierigkeiten in der sozialen Kommunikation, eingeschränkte Interessen und sich wiederholendes Verhalten aus. Es beeinflusst das Selbstwertgefühl, die Lebensqualität, den akademischen Erfolg und die langfristige psychische Gesundheit. Für die meisten Kinder gibt es keine bekannte Ursache und es gibt keine wirksamen Behandlungen.

Das Flaggschiff von Neurodevelopment vereint Expertise aus dem gesamten Melbourne Children’s Campus in den Bereichen klinische Versorgung, Neuroimaging und Labormodellierung von Krankheiten. Dieser multidisziplinäre Ansatz ermöglicht es uns, Erkrankungen, die die frühe Gehirnentwicklung stören, besser zu verstehen, zu diagnostizieren und zu behandeln.

Unsere Vision ist es, personalisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln, um das Leben von Kindern mit neurologischen Entwicklungsstörungen zu verbessern.

Unsere aktuelle Forschung: Wege zum Autismus

Am MCRI verfolgen wir einen innovativen Ansatz, um die Ursachen neurologischer Entwicklungsstörungen zu verstehen, beginnend mit einem Projekt namens „Pathways to Autism“. Die Erkenntnisse aus diesem Projekt werden wichtige Erkenntnisse zu anderen Störungen der frühen Gehirnentwicklung wie ADHS und geistiger Behinderung liefern.

Das Flaggschiff der Neuroentwicklung verfügt über die Ressourcen, die Kapazitäten und die Führung, um ein Forschungsprogramm zu entwerfen und durchzuführen, das die Mechanismen aufdecken kann, die Autismus zugrunde liegen. Wir verwenden einen neuartigen genomikorientierten Ansatz, der von einzigartigen Daten, Plattformen und Ressourcen in Neurowissenschaften, Genetik, Diagnostik und gut phänotypisierten großen Patientengruppen profitiert. Unsere Ergebnisse werden eine Vorlage für die Erforschung vieler neurologischer Entwicklungsstörungen jenseits von Autismus entwickeln.

Neurologische Entwicklungsstörungen sind ein wichtiger Schwerpunkt des Melbourne Children’s Campus, und durch unsere Verbindungen zum Royal Children’s Hospital kennen wir die Herausforderungen aus erster Hand, denen sich Familien von Kindern mit Autismus und anderen neuronalen Entwicklungsstörungen gegenübersehen.

Unser multidisziplinäres Team besteht aus Klinikern in Neurologie, Entwicklungs- und Verhaltenspädiatrie, Psychologie und verwandter Gesundheit, die eng mit Neuroimaging-, Gen- und Laborwissenschaftlern zusammenarbeiten.

Wir werden von erstklassigen MCRI-Forschungseinrichtungen unterstützt, darunter das Translational Bioinformatics Lab, der Stem Cell Core, die Drug Disease Modeling Facility, Biobanking-Dienste und die Developmental Imaging Group.

Mit einer gemeinsamen Vision beschleunigen unsere Forscher unser Verständnis von neurologischen Entwicklungsstörungen und entwickeln die neuen Interventionen, die wir brauchen. Dies wird das Leben von Kindern verbessern und Beweise liefern, um politische Veränderungen voranzutreiben und allen australischen Familien Zugang zu genaueren Diagnosen und effektiven, personalisierten Behandlungen zu geben.

Was sind unsere Ergebnisse?

Bisher konnte die Forschung keine einzige Ursache für Autismus finden. Unsere Arbeit beginnt mit der Untersuchung spezifischer genetischer Störungen, für die Autismus ein Hauptsymptom ist, zum Beispiel Neurofibromatose Typ 1. Mit diesem neuartigen präzisionsmedizinischen Ansatz werden wir Folgendes liefern:

  • Verständnis der Rolle genetischer Mechanismen bei Autismus
  • eine umfassende, mehrdimensionale Pipeline zur Erforschung von Autismus
  • Präziseres und früheres Screening, Diagnose und Behandlung
  • robuste klinische Studien, um Evidenz für die Umsetzung in die klinische Praxis zu entwickeln.

Wir glauben, dass unsere Herangehensweise an Autismus auch auf andere schwächende neurologische Entwicklungsstörungen wie Epilepsie, ADHS, geistige Behinderung und Zerebralparese angewendet werden kann.

Weitere Informationen zu konkreten laufenden Projekten finden Sie auf den folgenden Seiten:


Kandidatengene, die aus Patientenpopulationen mit klinisch diagnostizierten neurologischen Entwicklungsstörungen (NDDs) identifiziert wurden, bei denen Mutationen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von NDD-Symptomen verbunden sind.

Proteine, die an spezifische DNA-Sequenzmotive binden und die Transkriptionsniveaus von Zielgenen regulieren, um die zelluläre Identität und Funktion zu bestimmen.

Erregungs-Hemmung (E/I) Ungleichgewicht

Störung des Gleichgewichts zwischen erregenden und hemmenden Antrieben, die entweder eine Übererregung oder Untererregung neuronaler Schaltkreise verursacht, die bei verschiedenen Subtypen von neurologischen Entwicklungsstörungen beobachtet werden.

Stratifizierung der Patienten

Rationale Einteilung der Patienten in Untergruppen, basierend auf ihren Verhaltensmetriken, Biomarkern und genetischen Informationen, um eine präzise Diagnose und gezielte Behandlung zu erleichtern.

Ein medizinischer Ansatz, der die biologischen Variabilitäten jedes Patienten wie Geschlecht, Genetik und andere Biomarker berücksichtigt, um personalisierte Behandlungsschemata zu entwickeln.

Modifikationen am Chromosom, einschließlich Methylierungs- und Histonmodifikationen, die das Expressionsniveau von Genen regulieren, ohne die primäre DNA-Sequenz zu verändern.

Ein Entwicklungsprozess, bei dem die GABA-Wirkung von exzitatorisch zu inhibitorisch wechselt, hauptsächlich angetrieben durch eine veränderte Expression und Funktion der Chloridtransporter NKCC1 und KCC2.

Regulatorische Rückkopplungssignale, die Veränderungen der Synapsenzahl, der synaptischen Stärke und der GABA-Signalwirkung beinhalten, die die Erregbarkeit und Funktion von neuronalen und neuronalen Netzwerken stabilisieren.

Kleine multipolare Interneurone mit kurzen verzweigten Dendriten, die Projektionen an Schicht 1 senden und dendritische Hemmung hauptsächlich für pyramidale Neuronen der Schicht 5 bewirken, um die Rückkopplungshemmung zu erleichtern.

Ein Entwicklungsstadium, das bei neurologischen Entwicklungsstörungen oft gestört wird und in dem die Konnektivität des Nervensystems besonders anfällig für langfristige Veränderungen durch Umweltreize ist.

Plastizität der Augendominanz

Veränderungen der relativen Reaktionen der Neuronen des visuellen Kortex auf die Stimulation der beiden Augen aufgrund von Sehschwäche. Diese Plastizität wird durch Veränderungen der GABAergen Hemmung ausgelöst.

X-chromosomale geistige Behinderung

Eine Untergruppe von Fällen von männlicher geistiger Behinderung, die mit der Vererbung mutierter Gene auf dem X-Chromosom verbunden sind.

Genetische Mutationen, die im Zygotenstadium fehlen, aber nur in den Nachkommen mutierter Zellen vorkommen, die während des Entwicklungsprozesses auftreten.

Dynamischer Prozess, bei dem mehrere distale Genomregionen durch DNA-Protein-Interaktionen aneinander gebracht werden, um eine strukturelle Grundlage für die weitreichende Gentranskriptionsregulation zu schaffen.

Eine klinische Klassifikation der neurologischen Entwicklungsstörung (NDD), gekennzeichnet durch gemusterte neurologische Verhaltensphänotypen und definierte genetische Ursachen, einschließlich Chromosomenaberrationen, Kopienzahlvariationen und einzelne Genmutationen.

Ein visuelles Phänomen, das durch GABAerge Hemmung reguliert wird, bei dem unterschiedliche Bilder, die jedem Auge präsentiert werden, um das Bewusstsein konkurrieren, was zu einer wechselnden Wahrnehmung führt.

Transkriptionsaktivator-ähnliche Effektornukleasen

(TALEN). Künstliche DNasen, die durch Fusion einer Transkriptionsaktivator-ähnlichen Effektor-DNA-Bindungsdomäne mit einer DNA-Spaltungsdomäne zum Zweck des Schneidens und Editierens spezifischer DNA-Sequenzen hergestellt wurden.

(PROTACs) Generierte kleine Moleküle, die aus zwei unterschiedlichen Domänenklassen bestehen: eine, die die E3-Ubiquitin-Ligase aktiviert, und die andere, die zum Abbau an Zielproteine ​​bindet.

Autismus-Diagnose-Beobachtungsplan

Ein standardisiertes Bewertungsinstrument, das Kliniker zur Diagnose von Autismus-Spektrum-Störungen bei Patienten durch halbstrukturierte Spiel- oder Interviewsitzungen verwenden können.


Schau das Video: ICD10 F8 Entwicklungsstörung (August 2022).