Information

19: Erkrankungen des Immunsystems - Biologie

19: Erkrankungen des Immunsystems - Biologie


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

19: Erkrankungen des Immunsystems

Autoimmunität und Autoimmunerkrankungen

Autoimmunität ist ein Zustand, bei dem strukturelle und funktionelle Schäden durch die Wirkung von Antikörpern oder immunologisch kompetenten Zellen gegen die normalen Bestandteile des Körpers erzeugt werden oder es ist das Versagen eines Organismus, seine eigenen Bestandteile als Selbst zu erkennen, was eine Immunantwort ermöglicht gegen seine eigenen Zellen und Gewebe. Zum Beispiel Zöliakie, Diabetes mellitus Typ 1 (IDDM), systemischer Lupus erythematodes (SLE), Morbus Basedow usw. Idealerweise sollten mindestens drei Voraussetzungen erfüllt sein, bevor eine Störung als wirklich auf Autoimmunität zurückzuführen ist, die wie folgt kategorisiert wird: :

  1. Vorhandensein einer Autoimmunreaktion
  2. Klinische/experimentelle Beweise, dass eine solche Reaktion nicht sekundär zu einer Gewebeschädigung ist, sondern von primärer pathogenetischer Bedeutung ist
  3. Fehlen einer anderen genau definierten Ursache der Krankheit.

Da Autoimmunität einen Verlust der Selbsttoleranz impliziert, ist es wichtig, den Mechanismus der immunologischen Toleranz zu verstehen.

IMMUNOLOGISCHE TOLERANZ

Immunologische Toleranz ist ein Zustand, in dem das Individuum nicht in der Lage ist, eine Immunantwort auf ein spezifisches Antigen zu entwickeln. Selbsttoleranz bezieht sich auf das Fehlen der Reaktion auf die Antigene einer Person. Es wurden mehrere Mechanismen postuliert, um den toleranten Zustand zu erklären, von denen drei in Betracht gezogen werden sollten.

Klonlöschung

Die klonale Deletion bezieht sich auf den Verlust von selbstreaktiven T- und B-Lymphozyten während ihrer Reifung. T-Zellen, die Rezeptoren für Eigenantigene tragen, werden im Thymus deletiert, wenn ihnen diese Eigenantigene in Bezug auf Eigen-MHC-Moleküle präsentiert werden. Daher fehlt es dem peripheren T-Zellpool an selbstreaktiven T-Zellen. Dies gilt auch für B-Zellen, wenn sie im Knochenmark auf membrangebundene Antigene treffen.

Klonale Anergie

Klonische Anergie bezieht sich auf eine verlängerte/irreversible funktionelle Inaktivierung von Lymphozyten, wenn sie unter bestimmten Bedingungen auf Antigene treffen. Die Aktivierung von Antigen-spezifischen CD4 + T-Zellen erfordert beispielsweise zwei Signale:

(i) Erkennung von Peptidantigen mit Klasse-I-MHC-Molekülen auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) und

(ii) Ein Satz von zweiten kostimulatorischen Signalen, die von den APCs bereitgestellt werden.

Dazu gehört die Bindung von T-Zell-assoziierten Molekülen (CD28) an ihren Liganden auf der APC (genannt B7). Wenn die von den Zellen präsentierten Antigene kein B7 aufweisen, wird der T-Lymphozyten anerg. Eine besondere Form der peripheren Reaktionslosigkeit kann auftreten, wenn eine T-Zelle, die Rezeptoren für Selbstantigene trägt, auf das Antigen auf einer Zelle trifft, die keine MHC-Klasse-II-Moleküle exprimiert.

B-Zellen sind auch von klonaler Anergie betroffen. Wenn B-Zellen auf Antigen treffen, bevor sie vollständig ausgereift sind, wird der Antigenrezeptorkomplex endozytiert und solche Zellen können ihre Immunglobulinrezeptoren niemals reexprimieren. Sie sind nicht in der Lage, auf eine nachfolgende antigene Stimulation zu reagieren.

Periphere Unterdrückung durch T-Zellen

Sowohl zelluläre als auch humorale Faktoren können autoreaktive Lymphozyten aktiv unterdrücken. Suppressor-T-Zellen sind CD8 + T-Lymphozyten und sezernieren Zytokine wie TGF-beta, die die Immunantwort herunterregulieren.

AUTOIMMUNERKRANKUNG

Eine Autoimmunerkrankung kann als eine spezifische und anhaltende adaptive Immunantwort definiert werden, die gegen das Selbst gerichtet ist und den Wirt schädigt. Autoimmunkrankheiten können in Abhängigkeit von den wichtigsten klinisch-pathologischen Merkmalen jeder Krankheit in zwei Klassen eingeteilt werden. Dies sind systemische Autoimmunerkrankungen und organspezifische oder lokalisierte Autoimmunerkrankungen.

Organspezifische Autoimmunerkrankung

Bei einer organspezifischen Autoimmunerkrankung richtet sich die Immunantwort gegen ein Zielantigen, das für ein einzelnes Organ/eine Drüse einzigartig ist, so dass die Manifestationen weitgehend nur auf dieses bestimmte Organ beschränkt sind. Die Zellen der Zielorgane können durch zellvermittelte oder humorale Effektorantworten direkt geschädigt werden. Alternativ können die Antikörper die normale Funktion des Zielorgans überstimulieren oder blockieren. Beispiele sind Diabetes mellitus Typ 1, Morbus Basedow, Perniziöse Anämie, Myasthenia gravis, Hashimoto-Thyreoiditis usw.

Bei Morbus Basedow produziert der Patient Autoantikörper, die an den Rezeptor für TSH binden und die normale Wirkung von TSH nachahmen und somit die Adenylatcyclase aktivieren und zur Produktion von Schilddrüsenhormonen führen. Die Produktion und Bindung von Autoantikörpern wird jedoch nicht reguliert und überstimuliert die Schilddrüse. Diese Autoantikörper werden daher als langwirksame thyreoidea-stimulierende (LATS) Antikörper bezeichnet.

Systemische Autoimmunerkrankungen

Bei systemischen Autoimmunerkrankungen richtet sich die Reaktion auf einen breiten Bereich von Zielantigenen, an denen eine Reihe von Organen und Geweben beteiligt sind. Diese Erkrankungen spiegeln einen allgemeinen Defekt der Immunregulation wider, der zu hyperaktiven T- und B-Zellen führt. Gewebeschädigungen durch zellvermittelte Immunantworten und durch direkte Zellschädigung durch Autoantikörper oder durch die Akkumulation von Immunkomplexen sind weit verbreitet. Beispiele sind systemischer Lupus erythematodes (SLE), rheumatoide Arthritis, Dermatomyositis usw.

Mechanismus der Induktion einer Autoimmunerkrankung – Die Induktion einer Autoimmunerkrankung erfolgt wie unten beschrieben:

  1. Zunächst verursacht ein Infektionserreger eine Krankheit.
  2. Wir erholten uns aufgrund der T-Zell- und Antikörperreaktion von der Krankheit.
  3. Ein Teil eines Proteins des Infektionserregers ahmt ein Eigenprotein nach.
  4. Aufgrund der MHC-Zusammensetzung kreuzreagieren einige T-Zellen, die für das Protein eines Infektionserregers spezifisch sind, auch mit dem Eigenprotein.
  5. Die T-Zelle wird „pathogen“, reagiert auf das Selbstantigen und rekrutiert andere Immunzellen.
  6. Führt schließlich zu Gewebezerstörung/-schädigung.

Für die Induktion von Autoimmunerkrankungen wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen.

Die allgemeinen Mechanismen für die T-Zell-vermittelte Entstehung von Autoimmunerkrankungen sind wie folgt:

  1. Molekulare Mimikry
  2. Polyklonale B-Zell-Aktivierung
  3. Unangemessene Expression von Klasse-IT-MHC-Molekülen
  4. Freisetzung von sequestriertem Antigen
  1. Molekulare Mimikry— Molekulare Mimikry bedeutet, dass Peptidepitope eines infektiösen Agens Sequenzhomologie mit Selbstepitopen aufweisen, daher können die Fremdpeptide naive autoreaktive T-Zellen aktivieren, die für die entsprechenden Selbstepitope spezifisch sind. Die Anwesenheit eines Moleküls, das einem Wirtsantigen ähnlich ist, in einem Pathogen könnte die Immunantwort des Wirts gegen das Pathogen aufgrund der Immuntoleranz gegenüber Selbstantigenen hemmen. Bei der molekularen Mimikry trägt das infektiöse Agens ein Epitop, das einem Wirtsantigen ähnelt, aber unterschiedlich genug ist, sodass der Wirt eine Immunantwort dagegen auslöst. Anschließend könnte sich die Antwort aufgrund der Kreuzreaktivität gegen das Selbstantigen wenden. Daher wird die molekulare Mimikry eine Autoimmunreaktion auslösen, aber dies allein reicht nicht aus, um eine Autoimmunerkrankung auszulösen. Molekulare Mimikry gilt als wichtiger pathogenetischer Mechanismus bei rheumatischem Fieber, Diabetes mellitus Typ I, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Chagas-Krankheit usw.
  2. Polyklonale B-Zell-Aktivierung—Mehrere Mikroorganismen und ihre Produkte sind in der Lage, eine polyklonale Aktivierung von B-Zellen zu bewirken. Die am besten untersuchten unter diesen sind bakterielle Lipopolysaccharide (Endotoxin), Gram-negative Bakterien, Cytomegalovirus und Epstein-Barr-Virus (EBV).
  3. Unangemessene Expression von Klasse-II-MHC-Molekülen—Die pankreatischen Betazellen von insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM)-Individuen exprimieren hohe Mengen an Klasse-I- und Klasse-I-MHC-Molekülen, wohingegen gesunde Betazellen geringe Mengen an Klasse I exprimieren und Klasse II überhaupt nicht exprimieren. In ähnlicher Weise exprimieren Azinuszellen der Schilddrüse von Patienten mit Morbus Basedow Klasse-II-MHC-Moleküle auf ihren Membranen. Diese unangemessene Expression von Klasse-II-MHC-Molekülen, die normalerweise nur auf antigenpräsentierenden Zellen exprimiert werden, dient der Sensibilisierung von Th Zellen zu Peptiden, die von Betazellen oder Schilddrüsenzellen abgeleitet sind, was die Aktivierung von B-Zellen/T . ermöglichtC Zellen/ Sensibilisierung von Th1 Zellen gegen Selbstantigene.
  4. Freisetzung von sequestriertem Antigen— Für die Induktion der Toleranz ist eine Interaktion zwischen dem Antigen und dem Immunsystem erforderlich. Daher wurde kein Selbstantigen, das während der Embryonalentwicklung vollständig sequestriert wurde, den Lymphozyten während ihrer Reifung präsentiert und die nachfolgenden Lymphozyten, die gegen sie reaktiven, wurden nicht klonal deletiert. Wenn diese sequestrierten Antigene später in den Kreislauf freigesetzt werden, werden sie daher nicht als körpereigene Antigene erkannt und es entwickelt sich eine Immunantwort gegen diese körpereigenen Antigene.

Dazu tragen eine Vielzahl anderer Antigen-unspezifischer Mechanismen bei, die zusammenfassend als „Bystander-Aktivierung“ bezeichnet werden. Diese Mechanismen umfassen eine erhöhte Expression von MHC-Klasse-I- oder -II-Molekülen, eine verbesserte Verarbeitung und Präsentation von Selbstantigenen, eine Zytokinfreisetzung mit Immunaktivierung, eine direkte Lymphozytenaktivierung durch lymphotrope Viren und Veränderungen in der Funktion von Lymphozyten und Makrophagen. Diese Veränderungen können während einer Infektion auftreten.

Genetische Faktoren bei Autoimmunität: Beweise sind:

(a) Familiäre Häufung vieler Autoimmunerkrankungen

(b) Verknüpfung mehrerer Autoimmunerkrankungen mit HLA, insbesondere Klasse-II-Antigenen.

(c) Induktion von Autoimmunerkrankungen bei transgenen Mäusen.

Der genaue Mechanismus, durch den Gene für Autoimmunität prädisponieren, ist nicht vollständig verstanden, aber die Aufmerksamkeit richtet sich auf die Beziehung der Autoimmunität zu Klasse-I-MHC-Molekülen.

Mindestens 2 Mechanismen können diese Assoziation erklären:

  1. CD4 + -Helferzellen werden durch Peptidantigene ausgelöst, die an Klasse-II-MHC-Moleküle gebunden sind. Ein Klasse-II-Allel, das an ein gegebenes Selbst-Antigen binden kann, kann eine Autoimmunantwort erleichtern.
  2. Wenn während des Prozesses der klonalen Deletion während des Embryonallebens ein bestimmtes MHC-Klasse-II-Molekül die Antigene den T-Zellen schlecht präsentiert, dann wird der relevante autoreaktive T-Zell-Klon nicht deletiert. Personen, die solche Klasse-II-Moleküle erben, können daher ein erhöhtes Risiko haben, eine Autoimmunität zu entwickeln.

Tests zum Nachweis von Autoantikörpern

Eine Reihe von Tests kann zum Nachweis von Autoantikörpern verwendet werden, die wie folgt sind:

  1. Immunpräzipitationstest
  2. Immunfluoreszenztests
  3. Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)
  4. Passiver kutaner Anaphylaxietest
  5. Flockungs- und Agglutinationstest
  6. CFT

Immunpräzipitationstests: Wenn sich ein lösliches Antigen mit seinem Antikörper in Gegenwart von Elektrolyten bei einer geeigneten Temperatur und einem geeigneten pH-Wert verbindet, bildet der Antigen-Antikörper-Komplex einen unlöslichen Niederschlag. Wenn der Niederschlag anstatt zu sedimentieren als Flocken suspendiert bleibt, wird die Reaktion als Flockung bezeichnet. Die Fällung kann in flüssigen Medien oder in Gelen wie Agar, Agarose oder Polyacrylamid erfolgen.

Die Niederschlagsmenge, die sich bildet, wird stark von den relativen Anteilen von Antigenen und Antikörpern beeinflusst. Wenn zu der gleichen Menge Antiserum in verschiedenen Röhrchen zunehmende Mengen an Antigenen zugegeben werden, findet eine schnellere und angemessenere Präzipitation in einem der mittleren Röhrchen statt, in dem Antigen und Antikörper in optimalem oder äquivalentem Verhältnis vorhanden sind. In anderen Röhren ist die Ausfällung entweder schwach oder fehlt. Für ein gegebenes Antigen-Antikörper-System ist das Äquivalentverhältnis unabhängig von der Menge der Reaktanten konstant. Wird die Niederschlagsmenge grafisch aufgetragen, gibt es drei Phasen:

  • Ein aufsteigender Teil (PROZONE oder Zone des ANTIKÖRPERÜBERSCHUSSES),
  • Ein Peak (Gleichwertigkeitszone) und
  • Ein absteigender Teil (POSTZON oder Zone des Antigenüberschusses).

Das Prozone ist in der klinischen Serologie von Bedeutung, da manchmal antikörperreiche Seren zu falsch negativen Präzipitations- oder Agglutinationsergebnissen führen können, es sei denn, Serienverdünnungen werden getestet.

Flockungs- und Agglutinationstests: Wenn das Antigen in partikulärer Form verfügbar ist oder wenn das Antigen auf partikulären Materialien markiert werden kann. Erythrozyten, Bentonit- oder Latexpartikel, dann kommt es bei Reaktion mit den Antikörpern innerhalb von Minuten zu einer Verklumpung der Partikel - unter dem Mikroskop kontrolliert

Z.B. Hämagglutinationstests – unter Verwendung der Agglutination von Erythrozyten

Bentonit-Flockungstest – mit Bentonit-Partikeln

Latex-Agglutinationstests - Verwendung von Latexpartikeln.

Behandlungen —Die Behandlung von Autoimmunerkrankungen zielt darauf ab, nur die Autoimmunreaktion zu reduzieren, während der Rest des Immunsystems intakt bleibt. Einige dieser Ansätze werden im Folgenden erwähnt:

  1. Immunsuppressive, entzündungshemmende Medikamente
  2. Nichtimmunologische Therapien wie Hormonersatztherapie
  3. T-Zell-Impfung
  4. Verwendung monoklonaler Antikörper
  5. Peptidblockade von MHC-Molekülen
  6. Orale Antigene

Ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen Infektion und Autoimmunität kann die Prävention von Autoimmunfolgen bei einigen dieser Erkrankungen ermöglichen.


Die Reaktion des Immunsystems auf COVID-19 wurde gerade von Wissenschaftlern enthüllt, die SARS entdeckt haben

In dieser Studie, die kürzlich in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Grenzen in der Immunologie, verwendeten die Forscher die Sequenzierung, um das Immunsystem von Patienten zu charakterisieren, die eine COVID-19-Infektion vom Einsetzen der Symptome bis zur Genesung überleben. Wichtig ist, dass sie auch einen wirksamen Biomarker zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs identifizierten. Folgestudien könnten zur Entwicklung einer Behandlung von COVID-19 führen, die von unserem eigenen Immunsystem inspiriert ist.

Die Studie wurde von Ling Chen und Nanshan Zhong vom National Clinical Research Center for Respiratory Disease in China und Jian Han, Faculty Investigator am Hudson Alpha Institute in Alabama und Gründer von iRepertoire geleitet. Zhong ist einer der Ärzte, die erstmals SARS diagnostizierten und maßgeblich an der Behandlung und Kontrolle der Krankheit beteiligt waren. Han wurde zuvor für seine Arbeit während des SARS-Ausbruchs ausgezeichnet und erhielt einen Wall Street Journal Technology Innovation Award.

Jetzt haben Han, Zhong und Mitarbeiter Erkenntnisse aus ihren Erfahrungen mit SARS gewonnen und sie genutzt, um einen beispiellosen Ansatz zur Untersuchung von COVID-19 zu verfolgen. Bei neu auftretenden Viren ohne Impfstoff ist unsere einzige Verteidigung unser Immunsystem. Diese Studie bietet einen beispiellosen Einblick in die Immunzellen von 23 COVID-19-Patienten über drei verschiedene Krankheitsstadien.

Damit unser Immunsystem eine neue Infektionskrankheit abwehren kann, muss es erst lernen, sie zu erkennen. Diese Erkennung wird von einer Familie von Proteinen koordiniert, die als Rezeptoren bezeichnet werden und auf der Oberfläche von T- und B-Zellen leben.

Es gibt sieben Arten von T-Zell- und B-Zell-Rezeptorproteinen, die als Ketten bezeichnet werden, von denen sich zwei verbinden, um die Rezeptoren auf der Oberfläche jeder B- oder T-Zelle zu bilden. Jede einzelne Kette besteht aus mehreren unterschiedlichen Segmenten, die Millionen verschiedener einzigartiger B- und T-Zellen in jedem Menschen ermöglichen.

Wenn eine neue Infektion eingeführt wird, vermehren sich die Immunzellen, die das eindringende Virus erkennen, schnell, was zu einer Verschiebung der Diversität der B- und/oder T-Zellen führt. Durch die Untersuchung des Fingerabdrucks des Immunsystems einer infizierten Person, das als Immunrepertoire bekannt ist, können wir Erkenntnisse darüber gewinnen, welche Art von Immunzellen das Virus wirksam bekämpfen können.

Diese Studie erfasste zum ersten Mal die Expansion und Kontraktion aller sieben Ketten des Immunrepertoires. Sie entdeckten, dass die Entdeckung von T-Zellen zu Beginn einer COVID-19-Infektion erheblich erschöpft ist. Die T-Zellen erholten sich, wenn sich die Patienten verbesserten, was darauf hindeutet, dass das T-Zell-Repertoire ein wichtiger Marker für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs sein könnte.

Bei B-Zellen kann die Kettenzusammensetzung der Rezeptoren anzeigen, ob die B-Zelle durch eine Infektion “aktiviert” wurde. Aktivierte B-Zellen wechseln ihren Kettentyp (von D/M zu A/M oder G/M) und beginnen mit der Produktion von Antikörpern. Die Bestimmung, welche spezifischen Ketten aktiviert werden, könnte helfen, herauszufinden, welche Antikörper bei der Behandlung der Infektion wirksam sind. Chen und Kollegen entdeckten, dass mit COVID-19 infizierte Patienten eine deutliche Erweiterung ihrer M- und G-Typ-Ketten aufweisen, gefolgt von einem späteren Übergang zu A-Typ-Ketten.

“Der nächste Schritt besteht darin, einzelne B-Zellen zu isolieren, die einen Kettenwechsel aufweisen, um die Antikörper zu identifizieren, die von Patienten produziert werden, die sich von einer Infektion erholen,”, sagte Han. “Wir setzen diese Arbeit bei iRepertoire fort, indem wir eine Netzwerkanalyse der B-Zell-Daten dieser Patienten durchführen und darauf reagierende Klone identifizieren. Wir nehmen auch an einer lokalen Studie teil, um unsere Einzelzellsequenzierungstechnologie an Proben von infizierten Patienten zu verwenden, indem wir Sars-Cov-2-spezifische B-Zellen direkt identifizieren. Beide Methoden können die Identität neutralisierender Antikörper von therapeutischem Wert aufdecken.”

"Was diese Studie wirklich interessant macht, ist, dass wir alle sieben Ketten des Immunrepertoires gleichzeitig profiliert haben", sagte Miranda Byrne-Steele, Direktorin für Forschung und Entwicklung bei iRepertoire und Autorin des Artikels. “Die meisten Studien betrachten eine oder zwei Ketten gleichzeitig. Durch das Profilieren aller sieben Ketten haben wir Muster identifiziert, die Sie in einer einzigen Kettenstudie nicht bemerkt hätten.”

Diese Muster haben potenzielle klinische Bedeutung. Bei T-Zellen könnte die bei Patienten beobachtete Signatur im Vergleich zu Patienten, die Fortschritte machen, bei der Entwicklung prognostischer Tests helfen. Solche Tests könnten helfen, festzustellen, welche Patienten wahrscheinlich bestimmte Behandlungen benötigen oder von ihnen profitieren. Bei B-Zellen könnten diejenigen, die sich vermehren, auf Antikörper hinweisen, die selbst als potenzielle Behandlung für Menschen dienen können, die bereits infiziert sind, sich aber nicht erholen.

Referenz: “Längsanalyse von T- und B-Zell-Rezeptor-Repertoire-Transkripten zeigt dynamische Immunantwort bei COVID-19-Patienten” von Xuefeng Niu, Song Li, Pingchao Li, Wenjing Pan, Qian Wang, Ying Feng, Xiaoneng Mo, Qihong Yan, Xianmiao Ye, Jia Luo, Linbing Qu, Daniel Weber, Miranda L. Byrne-Steele, Zhe Wang, Fengjia Yu, Fang Li, Richard M. Myers, Michael T. Lotze, Nanshan Zhong, Jian Han und Ling Chen, 30. September 2020 , Grenzen in der Immunologie.
DOI: 10.3389/fimmu.2020.582010


Erworbene Immunität

Erworbene (adaptive) Immunität erfordert eine vorherige Exposition gegenüber einem Antigen und braucht daher Zeit, um sich nach der ersten Begegnung mit einem neuen Eindringling zu entwickeln. Danach erfolgt eine schnelle Reaktion. Das System merkt sich vergangene Expositionen und ist antigenspezifisch.

Erworbene Immunität umfasst

Zellvermittelte Immunität: Abgeleitet von bestimmten T-Zell-Antworten

Humorale Immunität: Abgeleitet von B-Zell-Antworten (B-Zellen sezernieren lösliche Antigen-spezifische Antikörper)

B-Zellen und T-Zellen arbeiten zusammen, um Eindringlinge zu zerstören. Antigen-präsentierende Zellen auf Gewebebasis werden benötigt, um T-Zellen Antigene zu präsentieren.


Folgen einer Infektion

Viren werden mit einer Vielzahl von menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht. Das folgende Diagramm zeigt einige häufige Beispiele für Virusinfektionen, die verschiedene Systeme des menschlichen Körpers betreffen:

Ein Überblick über humane Viruserkrankungen und die Systeme, die sie bei Symptomen beeinflussen. Bildnachweis: “Prävention und Behandlung von Virusinfektionen: Abbildung 1, von OpenStax College, Biology, CC BY 4.0. Modifikation des Originalwerks von Mikael Häggström.


Infektionskrankheiten

In den letzten Jahren hat sich unser Verständnis der Mechanismen der mikrobiellen Pathogenität erheblich weiterentwickelt

Mikroorganismen stellen eine außerordentlich vielfältige Gruppe von Organismen dar, die in praktisch jeder Umweltnische vorkommen, alle Lebewesen infizieren und bei ihren Wirten Krankheiten verursachen können. Wenn eine Infektion auftritt, kann dies zu einem nicht-pathogenen Ergebnis führen, bei dem das infizierende Agens die Wirtsbarrieren nicht durchdringt oder vom Immunsystem des Wirts wirksam kontrolliert wird. Viele Bakterien und Viren koexistieren mit dem Wirt und verursachen nur selten und nur dann Krankheiten, wenn der Wirt durch beeinträchtigte Immunabwehrmechanismen beeinträchtigt ist. Im Gegensatz dazu verursachen die virulentesten Krankheitserreger bei fast jedem infizierten Wirt eine Krankheit. Nach einer Infektion mit einem pathogenen Mikroorganismus kann sich der Wirtsorganismus vollständig erholen und den Erreger eliminieren oder eine persistierende oder latente Infektion entwickeln, die nach längerer Zeit zu einer Folgeerkrankung oder einem Rückfall führt.

Pathogene Mikroorganismen sind eine sehr heterogene Gruppe von Erregern. Sie umfassen einige der kleinsten und einfachsten aller biologischen Lebensformen, von Viroiden, die ausschließlich aus Nukleinsäuren bestehen, bis hin zu Helminthen und Protozoen, bei denen es sich um hochkomplexe, manchmal mehrzellige eukaryotische Organismen handelt.

Für die meisten pathogenen Mikroorganismen ist unser Verständnis der genauen Mechanismen der Pathogenese (der Fähigkeit der Mikrobe, Krankheiten zu verursachen) nur unzureichend verstanden. Der Grad der Pathogenität eines Mikroorganismus wird als Virulenz bezeichnet. Virulenz ist eine multifaktorielle Eigenschaft, die durch das Produkt von mehr als einem Gen bestimmt wird. Für Bakterien umfassen Virulenzfaktoren solche Eigenschaften wie Wachstum, Motilität, Chemotaxis, Anhaftung an Wirtsgewebe und Resistenz gegen tödliche Abwehrmechanismen des Wirts (zum Beispiel Phagozytose und bakterielle Antikörper), Entwicklung von Toxinen und Penetration von Wirtszellen. Bei Viren umfassen Virulenzfaktoren die Fähigkeit zur Ausbreitung, Replikation in Zellen, Überleben in Gewebeflüssigkeiten, Interaktion mit Proteasen und Wirtszellrezeptoren und Resistenz gegenüber der Wirtsabwehr (Makrophagen, T-Zellen und Interferon). Die Interaktion zwischen dem eindringenden Krankheitserreger und dem Immunsystem des Wirts ist zusammen mit den konzertierten Wirkungen vieler verschiedener mikrobieller Genprodukte letztendlich für die Auslösung einer Krankheit beim Wirt verantwortlich.

Eintritt in den Host

Der Säugetierwirt stellt eine Reihe von Hindernissen für frühe Ereignisse der Pathogenese dar

Zu den Portalen, durch die Krankheitserreger in einen Wirt gelangen, gehören die Bindehaut, der Mund- und Magen-Darm-Trakt, die Nase und der Respirationstrakt sowie der Urogenitaltrakt. Darüber hinaus ist der Körper mit Haut bedeckt, einer natürlichen Barriere, die auf verschiedene Weise durchbrochen werden kann (Trauma, Insekten- oder Tierbisse, Nadeln). Für jede dieser Eintrittsstellen haben sich verschiedene mikrobielle Strategien entwickelt, die es Mikroben ermöglichen, den Wirt zu infizieren.

Nach dem Eintritt in den Wirt erfährt die Mikrobe eine primäre Vermehrung. Bei Viren und intrazellulären Parasiten erfolgt die Vermehrung innerhalb von Zellen. Für extrazelluläre Parasiten ist die Anhaftung der Mikrobe an Zelloberflächen ein wichtiges Ereignis, das die Besiedelung spezifischer Gewebe ermöglicht.

Viele kolonisierende Mikroorganismen scheinen bestimmte Gewebestellen anderen vorzuziehen

Die Spezifität der Assoziation bestimmter Bakterien mit verschiedenen Wirtsgeweben wurde durch ökologische Studien der einheimischen (normalen Flora) und pathogenen Bakterien, die Mundschleimhautoberflächen und die verschiedenen Nischen des Zahngewebes besiedeln, nahegelegt. Zum Beispiel die Actinomyceten-Bakterien Streptococcus mutans und S. mitis, die beide Karies begünstigen, wurden in großer Zahl in Zahnplaque gefunden, aber spärlich auf der Oberfläche von Zungenepithelzellen. Das Gegenteil war der Fall für S. salivarius, ein Organismus, der normalerweise reichlich auf der Zunge, aber überhaupt nicht auf den Zähnen vorkommt.

Der Kontrast zwischen zwei häufig vorkommenden pathogenen Bakterien verstärkt das Konzept der Spezifität. Escherichia coli, die häufigste Ursache von Harnwegsinfektionen, ist im periurethralen Gewebe reichlich vorhanden, wird jedoch selten in den oberen Atemwegen gefunden. Im Gegensatz dazu sind Streptokokken der Gruppe A, die praktisch auf die Besiedlung der oberen Atemwege und der Haut beschränkt sind, selten mit Harnwegsinfektionen assoziiert. Die Spezifität der bakteriellen Adhärenz und Kolonisation wird weiter durch die Beobachtung gestützt, dass bestimmte bakterielle Infektionen auf eine Tierart beschränkt sind.

Die chemische Natur einiger bakterieller Adhäsine und ihrer entsprechenden Rezeptoren auf Wirtsgeweben ist bekannt

Eine große Anzahl von Studien, die in den letzten zehn Jahren durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass viele Bakterien Oberflächenstrukturen haben, die an spezifische Makromoleküle auf Wirtszellen in einer Schlüssel-und-Schlüssel- (oder induzierten) Weise binden, analog zur Kombination eines Enzyms mit seinem Substrat oder ein Antikörper mit seinem Antigen. Die Begriffe Adhäsin und Rezeptor beschreiben die entsprechenden Moleküle auf den Oberflächen der Bakterien bzw. der tierischen Zellen. Im Allgemeinen bestehen die bakteriellen Adhäsine aus Proteinen in Form von Fimbrien oder Pili (haarähnlichen Fasern), während der erkannte Teil des Rezeptors aus Kohlenhydraten besteht. Aufgrund ihrer spezifischen Wechselwirkungen mit Kohlenhydratresten können die meisten bakteriellen Adhäsine als Lektine betrachtet werden, und wie Pflanzenlektine agglutinieren viele von ihnen rote Blutkörperchen.

Bakterielle Agglutinine (oder Lektine) wurden erstmals 1908 beschrieben, nachdem beobachtet wurde, dass Zellen von E coli Erythrozyten agglutinieren. Erst kürzlich wurde jedoch festgestellt, dass Kohlenhydrat-Lectin-Wechselwirkungen das molekulare Mittel darstellen, mit dem die meisten Bakterien an tierische Zellen haften. Diese Wechselwirkungen treten auf drei Arten auf.

1. Bakterielle Oberflächenlektine können an die Kohlenhydrate auf der Oberfläche tierischer Zellen binden. Seit den 1950er Jahren ist bekannt, dass Mannose und Methyl-α-D-mannosid spezifisch die Adhärenz vieler gramnegativer Bakterien an eukaryontische Zellen hemmen. 1977 wurde vorgeschlagen, dass Bakterien Oberflächenlektine besitzen, die als Adhäsine dienen, die die Organismen an Mannosereste auf menschlichen Zellen binden. Seitdem wurde festgestellt, dass sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien spezifische Lektine auf ihrer Oberfläche exprimieren. Mehrere verschiedene Zucker, die als Bindungsstellen für diese Lektine dienen können, sind charakteristische Bestandteile von Glykolipiden oder Glykoproteinen auf der Zelloberfläche.

Die Lektine sind auf bakteriellen Oberflächen entweder in Fimbrien- oder Nicht-Fimbrien-Strukturen organisiert. Fimbrien, lange röhrenförmige Fortsätze, werden durch die Polymerisation der vollständig aus Protein bestehenden monomeren Untereinheiten zu Hohlfasern aufgebaut. Aufgrund ihrer Zuckerspezifität wurden verschiedene Arten von Fimbrienlektinen unterschieden.

Einige Bakterienstämme sind genotypisch in der Lage, die Expression von Fimbrien ein- und auszuschalten. Die phänotypische Expression dieser Organellen scheint unter der Kontrolle eines Ein-Aus-Schalters in der DNA selbst zu stehen und wird durch Umwelteinflüsse nur minimal beeinflusst. Dieser Wechsel führt zu einer relativ konstanten Verschiebung von Fimbrien zu Nicht-Fimbrien (oder umgekehrt) mit einer Häufigkeit von einem pro tausend Bakterien pro Generation, was etwa 10.000 Mal so häufig ist wie ein echtes Mutationsereignis. Die Fähigkeit, eine derart schnelle phänotypische Variation in vivo zu durchlaufen, ist wahrscheinlich ein entscheidender Faktor für das Überleben von Bakterien auf Schleimhautoberflächen und für ihre Pathogenität, sobald sie tieferes Gewebe befallen. Beweise für solch schnelle Phasenverschiebungen wurden für Proteus mirabilis (verantwortlich für induzierte Harnwegsinfektionen).

2. Extrazelluläre Lektinmoleküle können Brücken zwischen den auf der Bakterienoberfläche vorhandenen Kohlenhydraten und ihrem Wirt bilden. Der Brückentyp der Kohlenhydrat-Lectin-Interaktion wurde zuerst bei der Interaktion des Pflanzenbakteriums festgestellt Rhizobium trifolii mit den Wurzelhaaren des Klees. Kleewurzeln sezernieren ein Kohlenhydrat-bindendes Protein, Trifolin A, das Kohlenhydratstrukturen auf den Oberflächen erkennt, die von den Bakterien und den Wurzelhaaren geteilt werden, und sie durch Bildung einer Brücke zwischen ihren gemeinsamen Zuckerresten ligiert.

Jüngste Daten deuten darauf hin, dass ein Mechanismus der Adhärenz ähnlich dem von R. trifolii kann zwischen bakteriellen und tierischen Zellen auftreten. Das Brückenlektin kann endogenen (vom Wirt produziert) oder exogenen (meist aus der Nahrung aufgenommenen) Ursprungs sein. Beispielsweise ist die Darmsekretion von Meerschweinchen durch eine für Glucose und Fucose spezifische Lektinaktivität gekennzeichnet. Dieses Lektin agglutiniert Shigella flexneri und kann seine Anheftung an die Schleimhautoberflächen des Darms vermitteln.

Da Lektine in der Nahrung reichlich vorhanden sind, wurde die Möglichkeit untersucht, dass diese exogen erworbenen Lektine als Zellhüllenkomponente mit Schleimhautzellen assoziiert werden und somit als Rezeptoren für die bakterielle Adhärenz fungieren. Tatsächlich enthalten bukkale Epithelzellen, die Personen kurz nach dem Verzehr von rohen Weizenkeimen abgekratzt werden, hohe Mengen an Weizenkeim-Agglutinin auf ihrer Oberfläche. Weil Weizenkeimagglutinin ein n-Acetylglucosamin-spezifisches Lektin, die beschichteten Zellen binden vermehrt Streptococcus sanguis Organismen, die enthalten n-Acetylglucosaminreste auf ihrer Oberfläche. Bestimmte Nahrungslektine können auch in funktioneller Form den Verdauungstrakt erreichen und somit möglicherweise die bakterielle Adhäsion vermitteln.

3. Bakterielle Oberflächenkohlenhydrate können an ein Lektin binden, das in der tierischen Zellmembran enthalten ist. In den letzten 10 Jahren gesammelte Beweise deuten darauf hin, dass tierische Zellen Lektine auf ihrer Oberfläche aufweisen. Solche Lektine wurden auf vielen Zelltypen gefunden. Es wurde festgestellt, dass Leberzelllektine als Rezeptoren für Serum-Asialoglykoproteine, Asialoerythrozyten und verschiedene Glykoproteine ​​dienen und somit für die Clearance dieser Gewebeelemente aus dem Blut verantwortlich sind. Wenn Bakterien in den Blutkreislauf von Tieren injiziert wurden, lagern sie sich in weniger als einer Stunde in der Leber ein. Neuere Studien zeigten, dass Bakterien in der Leber durch Leberrezeptoren (Lectine) eingefangen wurden, die entsprechende Zuckerreste auf den Bakterienoberflächen erkennen.

Kohlenhydrat-Lectin-Wechselwirkungen spielen eine zentrale Rolle bei der gegenseitigen Erkennung zwischen vielen Bakterien und Wirtszellen

Generelle Schlussfolgerungen über die Bedeutung von Lektin-Kohlenhydrat-Wechselwirkungen in vivo allein auf der Grundlage von in vitro-Studien sind mit Vorsicht zu genießen. Es ist nicht unwahrscheinlich, dass die physiologische Umgebung die Orientierung und relative Zugänglichkeit der Zuckereinheiten in den an den Wechselwirkungen beteiligten Oligosacchariden in vitro beeinflusst Interaktion.

Dennoch sollte unter Berücksichtigung dieser Vorsicht die weitere Charakterisierung einer zunehmenden Zahl einzigartiger Bakterien- und Wirtszelllektine und Oligosaccharide zu einem besseren Verständnis ihrer funktionellen Bedeutung und der Mechanismen führen, durch die ihre Synthese und Expression gesteuert werden.

Zucker sind nicht die einzigen Determinanten der Erkennung zwischen Bakterien und Epithelzellen

Studien zielten darauf ab, die molekularen Grundlagen der Wirtszellanheftung von Streptokokken zu klären. Diese Organismen besiedeln die Haut, den Mund und den Rachen und können eine Vielzahl von Infektionen und postinfektiösen Komplikationen wie akutes rheumatisches Fieber oder akute Glomerulonephritis verursachen. Die Transmissionselektronenmikroskopie von Streptokokken, die an bukkalen Epithelzellen befestigt sind, hat das Vorhandensein von fibrillären Strukturen gezeigt, die sich von den Bakterien bis zur Oberfläche der Epithelzellen erstrecken. Diese fibrillären Strukturen bestehen aus Proteinen, die mit Lipoteichonsäure komplexiert sind, einem ampiphathischen Polymer, das von den Bakterien produziert wird: Es besteht aus sich wiederholenden Einheiten von Glycerinphosphat, die an einem Ende mit einer Glykolipideinheit versehen sind. Die letztere Einheit ist für die Bindung der Streptokokken an spezifische Rezeptoren auf oralen Epithelzellen verantwortlich. Tatsächlich bindet isolierte Lipoteichonsäure an Rezeptoren auf einer Vielzahl von Säugerzellen. Darüber hinaus blockierte das gereinigte Polymer die Adhäsion von Epithelzellen von Streptokokken, jedoch nicht von anderen Bakterien, wie z E coli.

Since the fatty acid of lipoteichoic acid mediates the epithelial cell attachment of streptococci, a protein or glycoprotein with fatty-acid binding sites may serve as the receptor. The receptor now seems to be fibronectin, a ubiquitous glycoprotein present on the surface of many host cells—including oral epithelial cells. Binding of lipoteichoic acid to fibronectin occurs at a site on the glycoprotein that specifically binds fatty acid residues with a binding affinity two orders of magnitude higher than the binding of lipotichoic acid to fatty-acid binding sites of serum albumin. These results indicate that in addition to lectin-carbohydrate interactions, protein-lipid interactions are centrally involved in the specific attachment of certain bacteria to host cells.

Flagellates, which are unicellular eukaryotes, invade host cells by the specific interaction of parasite and host molecules. Malaria parasites invade erythrocytes by interacting with specific ligands on the red cell membrane. The ligand involved in invasion by Plasmodium vivax, a human malaria, and P. Wissen, a simian malaria, is the Duffy blood group antigen this identification explains the resistance to P. vivax of West Africans who lack the Duffy antigen on their red blood cells. The comparable molecule for P. falciparum, the major human malarial parasite, is sialic acid on glycophorin. The parasite receptors that bind these ligands are now being identified. The value of these receptor molecules as vaccine targets will depend on their variability in the parasite population and the presence of alternative pathways for invasion.

Spread in the Host

When microbes enter into tissues beyond the epithelial surfaces, they are transported into the lymphatic system, where they are presented to the immune system. This interaction may limit the infection or may disseminate it to regional lymph nodes and eventually to the blood. Some microorganisms invade blood vessel walls and enter the blood directly. Spread through the blood can be rapid and can result in generalized infection.

A Number of Pathogenic Bacterial Species Can Penetrate and Grow Intracellularly Within Host Cells

Intracellular bacteria resist host immune mechanisms essentially by hiding within host cells. Vascular circulation of host cells infected in this manner can then disseminate the bacteria further into the lymph and blood, which in turn seed other organs and tissues of the host.

Some bacteria and protozoa gain entry into the host cell cytoplasm passively by being phagocytosed by macrophages. Once inside the phagocytic cells, these organisms evade the intracellular killing activity of the macrophage by mechanisms that include resistance to lysosomal microbicidal activity, inhibition of phagolysosomal fusion, or simple escape from the confinement of the lysosomal vacuoles and multiplication free in the cytoplasm of the host cell.

Other bacteria induce their own uptake by phagocytic cells such as epithelial and endothelial cells. The microbial gene products that mediate the binding to host cells and that trigger the endocytic uptake of bacteria have been partially characterized by genetic methods (gene cloning and mutagenesis).

Microbes Can Spread Through Local Extension into Neighboring Tissues and Through Peripheral Nerves

For microbes that do not enter the bloodstream or peripheral nerves, spread may occur by extension to adjacent cells or release into fluids on body surfaces. Nonspecific host defenses and local anatomical features may play central roles in limiting infection. The spread of bacteria from local sites is enhanced by spreading factors, particularly enzymes. But whether these enzymes play additional roles in the pathogenesis of bacterial disease remains obscure. Viral spread by successive infection of adjacent cells is best illustrated with viral infections of the skin (warts and vaccinia).

An alternative route of spread is through peripheral nerves. Certain viruses (rabies and herpes simplex) and toxins (tetanus and diphtheria) spread from the periphery of the body to the central nervous system through nerves. The exact neural pathway and the microbial determinants remain undefined. For neurotropic reoviruses, the vital attachment protein is responsible for allowing the neurotropic strain to enter peripheral nerves, whereupon subsequent movement takes place in the fast axonal transport system (see Chapter 4).

The specific microbial and host factors that determine the capacity of the microbe to spread and choose one or another pathway in the host are poorly defined. The initial battle between the host and the parasite takes place in lymph nodes and results in either a virulent or nonvirulent outcome. Virulent bacteria entering a lymph node often kill macrophages or resist being taken up by them, produce products that dilate blood vessels and affect inflammatory cells, and produce substances that allow the bacteria to continue to divide and spread. Similarly, some viruses resist macrophage destruction and thus have the capacity to replicate, rather than be destroyed in macrophages or lymphocytes. These viruses can then spread within the host as part of the cells' normal migration. Whereas viruses—including those that are relatively avirulent—spread with relative ease through the host via the bloodstream, most bacteria, fungi, and protozoa are blocked from spread by lymphatics. Understanding the factors that determine whether a microorganism can evade the filtering action of the lymph nodes is a goal of major importance.

After Entering the Blood, Microbes Are Efficiently Transported Through the Body

Although most bacteria or fungi do not regularly invade the blood, many viruses, rickettsiae, and protozoa do. These microbes may be carried in several compartments: free in plasma, in leukocytic-associated compartments (mononuclear phagocytes), and in erythrocytic-associated compartments. Removal of microbes from the blood may be efficient. Since the reticuloendothelial system with its population of fixed macrophages is heavily concentrated in the liver and spleen, most clearance occurs at these sites. Infected leukocytes may also be trapped at these organs, which would help to arrest infection. Transient bacteremia or viremia are thus usually of little consequence. But, when host resistance is impaired or when especially virulent microbes circulate, a sustained viremia or septicemia may occur.

The liver is the main organ responsible for clearing foreign particles, including bacteria, from the blood. Studies of virulent strains of bacteria may shed light on the mechanisms by which pathogenic organisms escape being recognized by hepatic lectins and hence being cleared from the blood during bacteremia or septicemia.

The blood may also deliver microbes to distant organs. The blood-tissue junction plays a central, albeit poorly defined, role in determining spread into an organ. For a microbe to enter an organ, it must first bind to the surface of the endothelium of the blood vessel, usually in capillaries. It must then reach the tissue by moving through breaks or leaks in the vessel wall, growing through the wall, or being carried passively in association with some structure (or cell) passing through the wall. Our ability to study this phase of the infectious cycle has improved dramatically in recent years with the development of methods to culture blood vessels and to study the interaction of microbes with endothelial cells.

Interactions of Viruses with the Host Cell

Viruses Exist Either as an Extracellular Virion Particle or as Intracellular Forms Undergoing Replication

For inactivation of a virus, the infectious virus particle must be neutralized by antibodies or its replication must be inhibited within the host cell. To be therapeutically useful, any agent that inhibits replication must specifically affect a vital replication process and not the host cell.

Once a virus has bound to the cell receptor molecule, the virion must cross the plasma membrane to enter the host cell. Nucleocapsids of some lipid-enveloped viruses cross the plasma membrane by direct fusion of the lipid envelope with the cell plasma membrane. Nucleocapsids of other types of viruses cross the membrane into the cytoplasm after being taken into endocytotic vesicles. Once inside the host cell, the viral genome is transported to its cellular site of replication—often the nucleus for DNA viruses and the cytoplasm for RNA viruses. One of the next events is the synthesis of vital mRNA if the viral genome cannot be used directly for translation. With some DNA viruses, host-cell enzymes produce the vital mRNA. For other viral genomes, such as double- or single-stranded RNA genomes, no cell enzymes exist that can transcribe the genomes into mRNA. Therefore, these viruses encode a transcriptase enzyme, which is often encapsidated in the virion. After viral proteins are translated, the input vital genome is amplified or replicated and progeny virions are assembled. Any of these viral-specific stages of replication are potential targets for antiviral agents.

Cellular Molecules or Structures May Be Appropriated by Viruses and Modified to a New Form for the Replication of the Virus

If the virus utilizes a host-cell component for its own replication or inactivates a host-cell function to promote its replication process, injury to the cell can result. For example, poliovirus inactivates one of the host-cell translational initiation factors during its replication cycle. This inactivation is believed to favor the translation of viral mRNAs, but it is also one of the factors that eventually leads to cell death and lysis. Similarly, DNA viruses such as herpes simplex utilize parts of the cell's nuclear transcription and DNA replication apparatus for their replication, and they inhibit these cell processes. Herpes simplex virus may even utilize preexisting nuclear sites of cell DNA synthesis as sites for assembly of vital DNA replication complexes. Such perturbations of the host cell may lead to the gross pathological changes in the cell known as cytopathic effect.

If the virus stimulates the expression or activity of certain cell gene products and the cell survives infection, the cell may emerge with an oncogenic, or cancerous, phenotype. In this case, part or all of the viral genome becomes integrated into the cell genome. For example, infection of mouse cells with simian virus 40 (SV40) leads to a low frequency of transformed cells that retain part of the SV40 genome and continue to express the large T antigen that interacts with the host cell to alter its growth controls.

Two other possible outcomes of viral infection are the establishment of a latent or a persistent infection. In a latent infection, no infectious virus is found in the cell, but upon reactivation, the vital genome within the cell is replicated and infectious virus is produced. In a persistent infection, the infected cell survives, but the cell continuously produces infectious virus at some detectable level.

Cell and Tissue Tropism

A Hallmark of Microbial Infection Is the Localization of Infection in Specific Tissues or Cells

Localization gives rise to the specific symptom complex of infectious diseases and is perhaps the most characteristic feature of microbe-induced diseases. The factors determining the localization of microbes in certain tissues—their tropism—have been under intensive investigation. Although we still do not know the details of all the factors involved, certain aspects of major significance in host-parasite interaction are emerging. These factors include the presence of cell-surface receptors recognized by surface structures of microbes, tissue-specific proteases, and tissue-specific enhancer DNA or other regulatory sequences in the viral DNA. Although tissue localization has been studied in all classes of microbes, most of the recent insight into tissue specificity has emerged from studies with bacteria and viruses the findings concerning bacterial adhesion have already been described.

That the specificity of certain viruses (for example, poliovirus) for human cells results from the interaction between the viral capsid and host-cell receptors exposed at the cell exterior has been well known since the late 1950s. The presence or absence of receptors for viruses on the cells' plasma membrane is of central importance in initiating infection. For a number of viruses, the attachment protein on the virus particle recognizes sugar molecules on host cells as bacterial lectins do, suggesting that many strategies used by bacteria to colonize and adhere to host tissues resemble those used by viruses.

The Identification of Receptors for Viruses and Other Microbes Is a Focus of Biological Research

In addition to receptors containing sialic acid, considerable progress has been made in identifying cell-surface proteins that are both physiological receptors and receptors for viruses. These cell-surface proteins include the acetylcholine receptor for rabies virus, the β-adrenergic receptor for reovirus 3, the T4 lymphocyte antigen for HIV, and the CR2 receptor for Epstein-Barr virus. Given the central role of receptors in pathogenesis and tropism, one should stress the importance of determining receptor identities and characterizing the molecular interactions involved in the binding reactions between virus and host receptor. Although considerable work is being done on the receptor binding of some viruses (such as influenza, polio, and HIV), the role of receptors, especially the question of receptor identity, has been neglected in most other virus systems.

In addition to illuminating microbial pathogenesis, the isolation of receptors should provide insights into the structure and function of many normal cell proteins. The possible importance of cell-surface receptors for protozoa is illustrated by studies with malaria. Malaria sporozoites attach to liver cells, possibly in response to specific receptors. Whereas the merozoite responsible for initiating and perpetuating the erythrocyte stage has a complex surface, the sporozoite has a dense surface coat protein that contains two regions conserved in all malarias. These regions may be conserved for binding to liver cells or to mosquito salivary glands. One of these regions is highly homologous to the soluble human protein thrombospondin, which cross-links host cells.

Other Determinants of Tissue Tropisms Include Tissue-Specific Host Enzymes and Regulatory Factors

The cleavage of vital glycoproteins from an inactive precursor form to an active product is an important determinant of pathogenicity for myxovirus and paramyxovirus. The cleavage of viral proteins by tissue-specific proteases is necessary to the production of infectious virus. The nature of this cleavage determines whether there will be high titers of virus. Thus, host proteases probably play a specific role in the organ-specific activation of vital proteins.

Increased research on specific steps in viral replication and the factors regulating those steps will undoubtedly enhance understanding of the molecular biology of viral virulence. In the context of tissue tropism, certain regulatory factors may be cell- or tissue-specific. Thus, for example, enhancer sequences active only in certain cells could lead to enhanced replication and high titers of virus in specific cells. Such factors may play an important role in the localization of vital growth and tissue injury.

How Is Injury Mediated?

Many Infectious Agents Can Multiply in the Host Without Causing Significant Damage

Infectious diseases are the most important outcomes of multiplication of microorganisms in the host. Many infectious agents, however, multiply in the host without causing significant damage. For viruses, this is probably the rule rather than the exception, even for viruses that are capable of causing disease. For some viruses, damage at the morphological level may be undetectable, even when effects on aspects of cell function or secretion may be profound. This type of effect on the cell, whereby the cell is capable of replicating without any detectable histological abnormality, but loses a differentiated function, has been termed a loss of ''luxury" functions. Cells that secrete important products for host physiology (such as hormones) are especially important in this regard. Thus, disease production by viruses may not be associated with more than minimal overt pathology.

In contrast, when bacteria, fungi, protozoa, or rickettsiae invade tissues, overt tissue injury, slight or profound, is the rule. Microorganisms may damage cells directly by replicating in a particular cell, or, in the case of bacteria and fungi, by exposing cells to toxins that are part of the bacterial cell wall (endotoxin) or that are released from the replicating microbe (exotoxins).

In addition to the direct injury by microorganisms or their products, the damage may occur indirectly. The host response itself may lead to pathological outcomes, which may be relatively nonspecific (as when proteases are released from macrophages in an inflammatory response that subsequently results in injury to normal cells) or may result in specific injury from cellular immune responses or the action of antibodies.

Direct Damage of Cells by Viruses Can Occur in Different Ways

In general, viruses shut down host macromolecular synthesis while modifying the cell to synthesize viral proteins. Cytopathic viruses generally cause cell death only after they replicate, suggesting that the primary effects of vital infection involve the cellular synthetic machinery and that later effects on the cell are secondary. The later effects include, depending on the virus, profound effects on the cytoskeleton, injury to membrane and leakage of ions, fusion of membranes (resulting in multinucleated giant cells), or damage to lysosomes with release of lysosomal enzymes.

One of the best-studied viral systems is poliovirus. Poliovirus causes host protein synthesis to decline and ribosomes to dissociate from host mRNA. Polio infection inhibits the host by inhibiting the cellular cap-binding complex required for attachment of "capped" mRNAs to ribosomes. Since polio RNA is uncapped, unlike cellular mRNA, it is unaffected by the loss of the cap-binding protein.

Other viruses inhibit the host in different ways. For example, inhibition of host-protein synthesis by mengovirus results from competition between viral and host mRNAs.

These studies illustrate the feasibility of gaining insights into details of the molecular basis of viral injury. Undoubtedly, this will be a major focus for the next decade and will aid in identifying new approaches for developing antiviral drugs.

Infection Can Result in Indirect Damage from the Response of the Host

Inflammatory Response. The host response to microbial infection generates inflammation. This response, classically resulting in redness, swelling, pain, and loss of function, may damage the host more than the replicating microbe. The early inflammatory response has both cellular components (macrophages and natural killer cells) and humoral components (complement, interferon, and tumor necrosis factor). The release of proteases from macrophages with injury to normal tissue (the so-called innocent bystanders) illustrates one way by which such injury may be mediated.

Überempfindlichkeit. In addition to early inflammatory reactions, the classic reactions of hypersensitivity may be involved in microbial immunopathology. Anaphylactic reactions depend on reactions of antigens with IgE antibodies attached to mast cells that lead to the release of histamine and heparin from mast cell granules, and they may be severe enough to lead to urticaria, bronchospasm, or shock. Helminth parasites induce severe hypereosinophilia, as in tropical (filarial) pulmonary eosinophilia, in which the toxic contents of the eosinophile granules are responsible for tissue destruction and resultant pathology.

In the type of hypersensitivity reaction termed antibody-dependent cellular cytotoxicity, antibody combines with antigen on the surface of the cell and results in cell lysis through the action of killer lymphocytes, polymorphonuclear leukocytes, or macrophages. This type of reaction may be important in certain viral, parasitic, and bacterial infections. Although cytotoxic reactions can be shown in vitro, they need further study to define their role in vivo.

Tissue Damage Mediated by Immune Complex. Circulating immune complexes are probably common in most viral infections, but they also occur with parasites and bacteria. Immune complexes may lead to pathological outcomes, either in the vascular spaces or in tissues.

SLOW VIRUSES, POORLY UNDERSTOOD, MAY CAUSE SEVERAL DISEASES

The causative agent for the transmissible spongiform encephalopathies (scrapie, kuru, Creutzfeld Jakob disease, and Gerstmann-Straussler syndrome) remains a mystery. Possibly associated are mysterious agents called slow viruses. The causes of these diseases challenge our concepts of conventional microorganisms since, to date, they have not been shown to contain RNA or DNA. Infectivity derived from brain or lymphoid tissue homogenates has several unusual biological properties, such as exceptional resistance to inactivation by formaldehyde or by ultraviolet or x-irradiation. Attempts to purify the agent indicate that infectivity remains associated with cellular membrane fractions and thus lacks homogeneous biophysical properties. Furthermore, evaluation of purification protocols has been hampered by the inaccuracy of assays used to quantify infectivity. The recent use of the incubation period assay to quantify infectivity is quick and requires fewer animals but, if anything, is less precise in discriminating quantitative differences. Thus, both because of the inaccuracy of the assay and the nonhomogenous physical nature of the agent, it remains extremely difficult to design an effective purification protocol for the infectious agent.

Recently several research groups have partially purified infectivity on sucrose gradients. In infectious fractions, macromolecular fibril-like structures have been visualized with the electron microscope, which raises the possibility that these might be the agent or a component of the agent. Protein components of these fractions were further purified under denaturing conditions. Since infectivity was destroyed in these procedures, it was impossible to relate the purified proteins directly to the infectious agent. Partial amino acid sequence analysis of the major polypeptide obtained, known as prion protein, has led to the cloning and sequencing of the complementary DNA encoding the prion protein. Hybridization experiments with these clones showed that prion protein mRNA was not found exclusively in scrapie-infected animals, but occurred to the same extent in the tissues of uninfected animals. Thus, the relationship of the prion protein gene and its expressed protein to the infectious agents of scrapie and other spongiform encephalopathies is as yet uncertain.

Autoimmune responses have recently been identified for vital and bacterial antigens. In such cases, the host responds not only to the microbial antigen but also to normal host components. A variety of mechanisms for autoimmunity have been proposed. With our increased capacity to study components of the immune system as well as to define the individual microbial proteins or components involved in recognition of the immune system by microbes, we should in the next several years gain striking insights into the etiology of autoimmune reactions to microbes.

Bacterial Toxins Are Studied More as Probes for Specific Cell Functions Than They Are for Their Roles in Pathogenesis

Toxic proteins and peptides, which are involved in a wide variety of biological phenomena (such as bacterial pathogenesis, attack by venomous insects and animals, and the toxicity of certain plants), have classically been of interest from a medical perspective. Microbiologists in the 1880s and 1890s were intrigued by toxins because they provided a potential explanation of bacterial disease. Moreover, they soon found that repeated injection of sublethal doses of toxins into animals induced specific resistance to those toxins, a finding that represented the discovery of humoral immunity. They developed methods of immunization, which culminated in the mass inoculations and successful immunizations against diphtheria and tetanus toxoids.

From a biological standpoint, toxins represented little more than curiosities until recently. Within the past two decades, interest in these substances and the mechanisms whereby they affect cells of the animal or plant host has revived. Toxins are excellent probes of important biochemical and cell-biological processes they are interesting from the point of view of structure and functions of proteins and with respect to the theoretical analysis of microbial host-parasite interactions and their genetic regulation. Moreover, the progress made in understanding toxin structure and mode of action has stimulated new potential applications in medicine. The coupling of cytotoxic proteins to monoclonal or polyclonal antibodies provides a new approach to chemotherapy for cancer and other diseases that call for the elimination of a specific class of cells.

Finally, the cumulated knowledge on classical toxins may provide an important base of information for understanding yet another aspect of the immune system, namely cellular immunity. Evidence is increasing that the killing of cells recognized by the cellular immunity system involves the action of cytotoxic proteins. Similar molecules may also mediate tissue regression and other onto-logical phenomena.

Persistent Infections

Microbial Persistence Is a Common Sequel to a Large Number of Infections

Persistent infections may be important in the maintenance of microorganisms in host populations. In certain circumstances they may be activated in immunosuppressed patients, and they may be associated with neoplasms. Persistent infections include those in which the microbe is latent (as in a noninfectious state in some location in the host) or persistent (as when it multiplies more or less continuously for long periods of time).

Parasites Are Able to Remain in the Blood (Exposed to the Immune System) for Months to Years

Plasmodium malariae, one of the four human malarial parasites, can persist in the bloodstream for the life of the host, reinvading new red cells every three days. The adult schistosome, a trematode, lives in venules for many years, copulating and laying eggs that spread the infection and trigger the disease. Within days after the schistosome enters the host, its tegument becomes resistant to complement lysis and to cell-mediated killer mechanisms. The African trypanosome Trypanosoma gambiense, a flagellate that infects animals and humans, undergoes antigenic variation to escape destruction by antibody-dependent complement lysis. Each parasite clone contains multiple genes capable of expressing antigenically unique surface proteins. The control of expression is not fully understood, but gene duplication and translocation to an expression site is one mechanism. The trypanosome continually expresses new surface proteins from its large repertoire of genes, which are further expanded by mutation. The American trypanosome Trypanosoma cruzi, uses a different evasive maneuver: It elaborates a molecule similar to a decay-activating factor that speeds the breakdown of a critical complement component and thus may prevent complement-dependent lysis by the alternative pathway. Despite the many strategies of parasites, the host does eventually become immune to most parasites. The challenge to immunologists is to develop vaccine strategies that attack parasites in susceptible stages or by mechanisms that they cannot resist.


Leprosy hijacks immune system, similar to autoimmune diseases

Infected white blood cells circulating in a person with leprosy may carry the leprosy-causing bacteria into nerves, where the white blood cells cause nerve damage.

Leprosy hijacks the immune system, turning an important repair mechanism into one that causes potentially irreparable damage to our nerve cells, UCLA researchers have discovered. The new findings, published online today in the journal Cell, suggest that leprosy shares underlying characteristics with some autoimmune diseases.

&ldquoWe discovered that the mechanism of nerve damage in leprosy is very similar to what happens in diseases like multiple sclerosis,&rdquo said Cressida Madigan, a postdoctoral research fellow at UCLA and first author of the paper. &ldquoThat means we might be able to use leprosy to learn more about how inflammation damages the nervous system in these other diseases.&rdquo

Leprosy is an infectious disease that affects the skin and peripheral nerves and is caused by the bacteria Mycobacterium leprae and, less commonly, Mycobacterium lepromatosis. According to the World Health Organization, there has been a dramatic decrease in the global disease in the past few decades &mdash from 5.2 million people with leprosy in 1985 to 176,176 at the end of 2015.

Despite the fact that leprosy has been around for thousands of years &mdash there are references to it in the Bible &mdash very little is understood about its biology. This is in part because the bacteria cannot be grown in culture and there are few animal models. M. leprae can grow in the footpads of mice, but don&rsquot actually cause disease in the mice. Armadillos &mdash rarely used in laboratory research &mdash are the only species apart from humans that get nerve damage from M. leprae.

Madigan, along with Dr. Robert Modlin, chief of dermatology and a professor of microbiology, immunology and molecular genetics Alvaro Sagasti, associate professor of molecular, cell, and developmental biology, both of UCLA and collaborators at the University of Cambridge in the United Kingdom and the University of Washington, have now used a new animal model, the zebrafish, to study the molecular underpinnings of leprosy.

Scientists have previously shown that the nerve damage in leprosy is caused by a stripping away of the protective insulation, the myelin sheath, that protects nerve fibers, but it was thought that this process occurred because the bacteria got inside Schwann cells, specialized cells that produce myelin.

In the new work, Madigan and her colleagues used zebrafish that had been genetically modified so that their myelin was fluorescent green. Young zebrafish are transparent, so the researchers were able to watch what was happening to the nerve cells. When the researchers injected leprosy-causing bacteria close to the nerve cells of the zebrafish, they observed that the bacteria settled on the nerve, causing doughnut-like &ldquobubbles&rdquo of myelin to dissociate from the protective myelin sheath.

When the researchers examined these bubbles more closely, they found that they were caused by M. leprae bacteria accumulating inside of macrophages &mdash literally &ldquobig eaters,&rdquo immune cells that usually consume and destroy foreign bodies and unwanted material within the body.

&ldquoThese &lsquoPac-Man&rsquo-like immune cells swallow the leprosy bacteria, but are not always able to destroy them,&rdquo said Dr. Lalita Ramakrishnan, a senior author at the University of Cambridge. &ldquoInstead, the macrophages, which should be moving up and down the nerve fiber repairing damage, slow down and settle in place, destroying the myelin sheath.&rdquo

The team went on to show that this occurs because a molecule known as PGL-1, which sits on the surface of M. leprae, reprograms macrophages, causing them to overproduce the chemical nitric oxide that, in excess, destroys nerve cells. This same mechanism of nerve damage by macrophages producing nitric oxide may be important in other diseases, Madigan said.

&ldquoWe&rsquore now working on determining exactly how nitric oxide contributes to nerve damage, as well as how the immune system is triggered to produce nitric oxide in the first place,&rdquo she said.

The new results suggest that existing drugs that stop the production of nitric oxide could be useful in preventing nerve damage in leprosy, and possibly other conditions.


Immune System Biology

Salk Professor Susan Kaech examined the immune cells in the lungs, a significant site of damage during the COVID-19 infection. When we are first exposed to bacteria or viruses, immune cells called killer T cells destroy the infected cells to prevent the spread of the disease. Killer T cells effectively provide long-term protective immunity against the invader, a fundamental concept behind vaccination. Kaech’s team, including first author and then-graduate student Jun Siong Low, found that the cells responsible for long-term immunity in the lungs can be activated more easily than previously thought. The insight could aid in the development of universal vaccines for influenza and the novel coronavirus.

Salk scientists discover genetic “dial” to turn immune function up and down to target cancer, autoimmune disease

Associate Professor Ye Zheng, Assistant Professor Diana Hargreaves, co-first authors Jovylyn Gatchalian and Eric Chin-San Loo, and colleagues discovered a way to control regulatory T cells, immune cells that act as a cease-fire signal, telling the immune system when to stand down. Being able to increase or decrease regulatory T cell activity could one day help treat numerous diseases including rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, lupus and even some cancers.


An immune response is generally divided into innate and adaptive immunity. Innate immunity occurs immediately, when circulating innate cells recognize a problem. Adaptive immunity occurs later, as it relies on the coordination and expansion of specific adaptive immune cells. Immune memory follows the adaptive response, when mature adaptive cells, highly specific to the original pathogen, are retained for later use.

Granulozyten umfassen Basophile, Eosinophile und Neutrophile. Basophils and eosinophils are important for host defense against parasites. They also are involved in allergic reactions. Neutrophils, the most numerous innate immune cell, patrol for problems by circulating in the bloodstream. They can phagocytose, or ingest, bacteria, degrading them inside special compartments called vesicles.


What does the study involve?

If you agree to join, then we will collect some blood from you for research tests using a needle and syringe. We will also review your medical records. If you have recovered from COVID-19, then we may also ask to collect extra white blood cells with a procedure called leukapheresis, collect material from your nostril (inside of nose) and rectum using a cotton swab, and do an echocardiogram to look at your heart. Your participation in the study will end after we finish these procedures.

A total of 125 individuals are expected to participate in this study. Volunteers will be compensated.


Schau das Video: Bestandteile des Immunsystems - Einführung (Kann 2022).