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Warum sind Zellen in Blutausstrichen nach Aufnahme von Feuchtigkeit nicht nachweisbar?

Warum sind Zellen in Blutausstrichen nach Aufnahme von Feuchtigkeit nicht nachweisbar?


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Ich bin ein Student, der lernt, wie man Blutausstriche anfertigt und heute war ich neugierig auf etwas, also habe ich ein Experiment durchgeführt.

Nachdem ich einen dünnen Blutausstrich angefertigt und getrocknet hatte (keine Fleckenbildung), schaute ich unter das Mikroskop (bei einer Gesamtvergrößerung von ca. 200X… ich habe ein billiges Mikroskop). Obwohl es herausgezoomt wurde, waren die roten Blutkörperchen leicht zu unterscheiden. Die Zellen waren klar, aber sie hatten dunkle Ränder.

Dann blies ich etwas heiße Luft auf denselben Objektträger, wodurch der trockene Ausstrich etwas Feuchtigkeit aufnahm. Dann habe ich es noch einmal trocknen lassen.

Ich habe den gleichen Objektträger noch einmal unter dem Mikroskop beobachtet, aber diesmal konnte ich die roten Blutkörperchen kaum ausmachen. Sie waren sicherlich noch da, aber ihre Merkmale/Grenzen waren extrem schwer zu erkennen und zu unterscheiden.

Ich frage mich, woran das liegt. Nehmen die Zellen Feuchtigkeit auf und verändern dadurch ihre Morphologie? Ich konnte online keine Antworten finden, also dachte ich, ich frage hier.


Es kann hilfreich sein, wenn Sie ein Bild von dem, was Sie sehen, posten können, aber es hört sich so an, als würden die Blutkörperchen lysieren.

Das Wasser, das Sie den Zellen durch die Feuchtigkeit in Ihrem Atem zugeführt haben, erzeugt wahrscheinlich eine hypotonische Umgebung, die dazu führt, dass die Zellen viel Wasser aufnehmen und dann lysieren, wodurch ihr Aussehen atypisch wird.


Fingerabdrücke spielen bei strafrechtlichen Ermittlungen eine Schlüsselrolle und sind das weltweit am häufigsten verwendete Beweismittel. Es bleiben jedoch erhebliche Lücken im Verständnis der Fingerabdruckchemie, einschließlich der Mechanismen der Verstärkungsreaktion und des Einflusses von Umgebungsvariablen und der Zeit auf die Zusammensetzung. Auch die Altersbestimmung eines Fingerabdrucks ist ein relativ unerforschtes Gebiet. Eine erfolgreiche Methode mit zuverlässigen und quantitativen Schätzungen hätte zahlreiche Vorteile. Bisherige unzuverlässige Methoden haben sich hauptsächlich auf den Verbesserungserfolg basierend auf physikalischen und chemischen Veränderungen konzentriert.

Dieser Review untersucht Variationen in der Zusammensetzung aufgrund von Spendermerkmalen und Umweltvariablen und identifiziert Lücken für weitere Forschungen. Wir präsentieren auch eine qualitative und quantitative Zusammenfassung des Einflusses der Zeit auf die Komposition. Kinetiken werden, soweit bekannt, mit zusammenfassenden Schemata für Reaktionsmechanismen dargestellt. Auch frühere Studien zu Methoden zur Altersbestimmung eines Fingerabdrucks werden diskutiert, einschließlich ihrer Vor- und Nachteile. Schließlich schlagen wir eine potenziell genauere und zuverlässigere Methode zur Bestimmung des Fingerabdruckalters basierend auf quantitativen kinetischen Veränderungen der Zusammensetzung eines Fingerabdrucks im Laufe der Zeit vor.


Der klinische Wert und die Variation von Schilddrüsen-Antikörpern während der Schwangerschaft

Antithyreose-Antikörper, zu denen Thyroid-stimulierende Hormonrezeptor-Antikörper (TRAbs), Thyroid-Peroxidase-Antikörper (TPOAbs) und Schilddrüsenglobulin-Antikörper (TgAbs) gehören, sind weithin für ihre enge Verbindung mit Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen bekannt. Auch die Variation bei allen drei Arten von Antikörpern zeigte unterschiedliche Trends während und nach der Schwangerschaft (Weetman, 2010). In diesem Artikel wurden die physiologischen Veränderungen untersucht, wobei der Schwerpunkt auf der Variation der Schilddrüsenantikörperkonzentration bei Frauen während und nach der Schwangerschaft und den nachteiligen Folgen im Zusammenhang mit ihrer Erhöhung lag. Da abnormale Erhöhungen dieser antithyreoidalen Antikörper sowohl bei Müttern als auch bei Föten zu unerwünschten Ergebnissen führen können, muss dem Antikörpertiter während der Schwangerschaft besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Die molekularen Mechanismen der Variationen dieser Antikörper müssen noch erklärt werden. Auch die Häufigkeit und der Zeitpunkt der Messung von Schilddrüsen-Antikörpern sowie verschiedene Referenzwerte müssen noch geklärt werden.

1. Einleitung

Progesteron und Androgene gelten als immunsuppressiv und damit protektiv bei Autoimmunerkrankungen, Östrogen gilt allgemein als immunstimulierend und damit pathogen bei Autoimmunerkrankungen [1]. Aufgrund der Auswirkungen von Östrogen auf das Immunsystem sind Frauen anfälliger für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (AITDs), zu denen Hashimoto-Thyreoiditis (HT), Morbus Basedow (GD) und idiopathische Hypothyreose gehören [2]. Positivität für antithyreoide Antikörper ist eng mit AITDs verbunden, und die Diagnosen von GD und HT unterstreichen die Bedeutung der Messung von Schilddrüsen-stimulierenden Hormonrezeptor-Antikörpern (TRAbs), Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern (TPOAbs) und Schilddrüsenglobulin-Antikörpern (TgAbs). Bei GD wird empfohlen, TRAbs vor Beendigung der Behandlung mit Schilddrüsenhormonen (ATD) und während der Schwangerschaft zur genauen Diagnose/Differentialdiagnose zu messen [3, 4]. TPOAbs und TgAbs sind wichtige Indikatoren zur Bestimmung der Ursache einer primären Hypothyreose und die Hauptindikatoren für die Diagnose von AITDs (einschließlich HT, atrophische Thyreoiditis etc.) [5]. Entsprechend ihrer Wirkung auf den thyreoidea-stimulierenden Hormonrezeptor (TSHR) können TRAbs in TSHR-stimulierende Antikörper (TSAbs), TSHR-blockierende Antikörper (TBAbs) und neutrale TRAbs (N-TRAbs) unterteilt werden, und diese Antikörper haben unterschiedliche molekulare Strukturen und Eigenschaften [6]. Die abnormale Erhöhung der TRAbs stört die Schilddrüsenfunktion sowohl der Schwangeren als auch des Fötus, da sie die Plazentaschranke ungehindert passieren können [6]. Schilddrüsenperoxidase (TPO), ein membrangebundenes Enzym, katalysiert die Oxidation von Jodid und die Jodierung der Tyrosylreste von Thyreoglobulin. TPOAbs können an TPO binden und dann die Thyreozyten schädigen und eine Hypothyreose verursachen. Die Zunahme von TPOAbs ist in der euthyreoten Population nicht selten und sie sind mit erheblichen Veränderungen im Verlauf der Schwangerschaft verbunden, die Mutter, Fötus und/oder Neugeborenes betreffen [7]. Unter den drei Arten von Antikörpern ist der TgAb der am frühesten entdeckte und besteht hauptsächlich aus IgG. Es greift hauptsächlich verschiedene antigene Determinanten von Thyreoglobulin an, das sich im Kolloid der Schilddrüsenfollikel befindet. Da Thyreoglobulin das Zwischenprodukt der Schilddrüsenhormone ist, haben TgAbs eine enge Verbindung sowohl mit der Synthese als auch mit der Sekretion von Schilddrüsenhormonen [8]. TPOAb und TgAb sind häufig im selben Individuum vorhanden. Einige Leute denken, dass die Kreuzreaktivität zwischen Tg und TPO eine Rolle bei der Entstehung der Schilddrüsen-Autoimmunität spielt [9]. Eine solche Kreuzreaktivität könnte entweder die von Autoantikörpern erkannten Epitope und/oder die von T-Zellen erkannten Epitope umfassen, die B-Zellen „Hilfe“ bei der Differenzierung und Sekretion von Antikörpern bieten [10]. Mütterliche Schilddrüsenerkrankungen können die Gesundheit von Müttern und Föten während der Schwangerschaft schädigen und so zu ungünstigen mütterlichen, fötalen und geburtshilflichen Ergebnissen führen. Hypothyreose ist mit Schwangerschaftshypertonie, Anämie, Präeklampsie, Fehlgeburt, niedrigem Geburtsgewicht des Fötus, Tod des Fötus, Atemnot, angeborenen Fehlbildungen des Kreislaufsystems und so weiter verbunden. Hyperthyreose ist mit Totgeburt, kongestiver Herzinsuffizienz, vorzeitigen Wehen, klein für das Gestationsalter und Präeklampsie verbunden [11]. Nach dem, was wir zuvor beschrieben haben, gibt es einen starken Zusammenhang zwischen abnormalen Erhöhungen von Schilddrüsen-Antikörpern, Schilddrüsenerkrankungen und Schwangerschaft.

Es wird allgemein angenommen, dass die Verringerung der Serumspiegel von Schilddrüsen-Antikörpern (TRAbs, TPOAbs, TgAbs) die Folge der mütterlichen Immuntoleranz während der Schwangerschaft ist. Entsprechende Ergebnisse wurden bereits veröffentlicht. Forscher haben andere Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) wie HLA-C, -E, -F und HLA-G [12] anstelle von HLA-Klasse-I- und Klasse-II-Proteinen gefunden, um allogene Reaktionen an der mütterlich-fetalen Schnittstelle zu vermeiden. T-Reg-Zellen können auch eine Rolle bei der Unterdrückung von Autoimmunreaktionen in der Schwangerschaft spielen. Es wurde auch gezeigt, dass Östrogen die Funktion von B-Zellen in der Schwangerschaft dämpfen kann [13].

In dieser Übersicht werden wir die Wechselwirkungen zwischen ihnen behandeln, insbesondere zwischen abnormalen Erhöhungen von Schilddrüsen-Antikörpern und Schwangerschaft.

2. Physiologische Anpassung nach der Empfängnis

2.1. Humanes Choriongonadotropin (hCG)

Erhöhtes hCG, das von Syncytiotrophoblasten produziert wird, ist eines der bemerkenswerten Merkmale der frühen Schwangerschaft. Es kann die Synthese sowie die Sekretion von Schilddrüsenhormonen durch die Stimulierung von TSHR erleichtern, da die Funktion von hCG dem des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) ähnlich ist. Der Grund für die Ähnlichkeit ist, dass die hCG- und TSH-Moleküle Ähnlichkeiten aufweisen, ebenso wie die hCG- und TSH-Rezeptoren [14]. Der hCG-Spiegel erreicht seinen Höhepunkt am Ende des ersten Trimesters, nimmt dann ab und bleibt während des zweiten und dritten Trimesters stabil. Das Muster der Veränderung des freien Thyroxins (FT4) im ersten Trimester ist das gleiche wie bei hCG. Aufgrund des negativen Feedback-Effekts von FT4 sinkt das Serum-TSH im ersten Trimester (insbesondere in der 7. bis 12. Schwangerschaftswoche) auf den niedrigsten Punkt und zeigt ein Spiegelbild des hCG-Peaks [15–17]. Ein Satz von TSH-Daten eines Patienten im Ruijin-Krankenhaus zeigte das gleiche Muster wie von uns beschrieben (Abbildung 1). Der Serum-TSH-Titer kann bei 10-20% der normalen Schwangeren vorübergehend subnormal sein, je nach Grad der indirekten Unterdrückungswirkung des zirkulierenden hCG [11].

2.2. Thyroxin-bindendes Globulin (TBG)

TBG fungiert als Hauptträger von Thyroxin (T4) oder Trijodthyronin (T3). Gesamt-T4 (TT4) bzw. Gesamt-T3 (TT3) umfasst sowohl die freien Formen (FT4 bzw. freies T3, FT3) als auch die TBG-gebundenen Hormone. FT4 und FT3 stellen bioverfügbare Hormone dar, während TT4 und TT3 Serumhormone darstellen. Sowohl Östrogene als auch Silylierung führen zu einem TBG-Anstieg, da die Clearance der häufigeren Silylierungsform gegenüber der Nichtsilylierungsform reduziert ist [15]. Infolgedessen verdoppelt sich der TBG-Serumspiegel im Vergleich zum Nicht-Schwangerschaftsspiegel. TT4 und TT3 im Serum steigen entsprechend an, jedoch um nicht mehr als das 1,5-fache des oberen Wertes des Referenzbereichs des nichtschwangeren Zustands [11]. Der fetale Serum-TBG-Spiegel beträgt in der 12. Schwangerschaftswoche 100 nmol/l (5 mg/l) und steigt bei der Geburt des Kindes auf 500 nmol/l (25 mg/l) an [18]. Der fortschreitende Anstieg der fetalen Serum-FT4-Spiegel zusammen mit den TT4-Spiegeln weist auf die Reifung der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse hin [19].

2.3. Jodaufnahme

Viele Faktoren können zu einem erhöhten Jodbedarf im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft führen [20]. Der Verlust von Jodid wird hauptsächlich durch die erhöhte Clearance aus der Niere verursacht. Andererseits wird ein erhöhter Jodverbrauch durch den Bedarf des Fötus, eine erhöhte Produktion von TBG und eine Plazenta-Dejodierung von Schilddrüsenhormonen verursacht. Die WHO [21], die Endocrine Society [20] und die American Thyroid Association [22] empfehlen während der Schwangerschaft und Stillzeit eine Einnahme von ca. 250 µg Kaliumjodid pro Tag.

2.4. Thyreoglobulin (TG)

TG ist die Vorstufe von T3 und T4 und wird im Kolloid der Schilddrüsenfollikel gespeichert. Wenn die Synthese von Schilddrüsenhormonen aktiviert wird, wird TG in die Follikelzellen der Schilddrüse aufgenommen und zu T3 und T4 verarbeitet. Das typische Variationsmuster von TG umfasst eine Zunahme in der frühen Schwangerschaft, ein stabiles Niveau während der mittleren Schwangerschaft und eine weitere Zunahme in der 36. Schwangerschaftswoche. Der Serum-TG-Spiegel kehrt nach der Entbindung auf den gleichen Wert wie im nichtschwangeren Zustand zurück [23]. Bei einer unzureichenden Jodversorgung würde mehr TG ohne Verarbeitung direkt ins Blut freigesetzt. Daher haben einige neuere Studien versucht, Serum-TG-Spiegel als Prädiktoren für Jodmangel zu verwenden, wobei einige Probleme ungelöst blieben [24]. Um die TG-Funktion zu einem zuverlässigen Instrument zur Erkennung von Jodmangel bei schwangeren Frauen zu machen, müssen diese Probleme überwunden werden [25].

2.5. Volumen der Schilddrüse

Das Volumen der Schilddrüse kann durch viele Faktoren beeinflusst werden, wie Jod-Supplementierung, Geschlecht, TSH, Parität, Genetik, Alter, anthropometrische Parameter und Rauchen [26]. Bei nicht schwangeren Personen korreliert das Schilddrüsenvolumen positiv mit Alter, Körpergewicht, BMI und Gesamtkörperwasser [27, 28]. In Bezug auf die Schwangerschaft wurde eine positive Korrelation des BMI mit dem Schilddrüsenvolumen festgestellt [29]. Der Grund, warum die Schwangerschaft durch Hypervolämie gekennzeichnet ist, liegt darin, dass das Gesamtkörperwasser von 6 auf 8 Liter ansteigt und das extrazelluläre Wasser entsprechend ansteigt, da es den größten Teil des Gesamtkörperwassers ausmacht. Sowohl das Körpergewicht als auch der BMI nehmen mit der Ansammlung von Gesamtwasser zu, und eine Zunahme von Körpergewicht, BMI und Gesamtkörperwasser führt zu einer Zunahme des Schilddrüsenvolumens [14]. Der Einfluss von TSH auf das Schilddrüsenvolumen bei Schwangeren ist umstritten [27, 29]. Bei ausreichender Jodversorgung während der Schwangerschaft ändert sich das Schilddrüsenvolumen im Vergleich zum nicht schwangeren Zustand nicht signifikant [30]. Das Schilddrüsenvolumen nimmt während der Schwangerschaft zu und nach der Entbindung ab [29]. Basierend auf diesen Ergebnissen postulierten einige Forscher, dass die Zunahme des Schilddrüsenvolumens durch die Zunahme der Blutversorgung der Schilddrüse während der Schwangerschaft verursacht wurde. Diese Sichtweise wird durch das Ergebnis der Farbfluss-Doppler-Sonographie gestützt, das zeigt, dass der intrathyreoidale Blutfluss während der Schwangerschaft zunimmt [31] und im Jahr nach der Entbindung abnimmt [29]. Daher stellten die Autoren die Hypothese auf, dass die durch die Geburt verursachten hämodynamischen Veränderungen zu den Veränderungen des Schilddrüsenvolumens beitrugen.

3. Klinische Bedeutung von TRAbs, TPOAbs und TgAbs

3.1. TRAbs
3.1.1. Unterklassen von TRAbs

TSHR gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). Wenn TSHR aktiviert wird, können alle vier Unterfamilien von G-Proteinen (Gs, Gi/o, Gq/11 und G12/13) rekrutiert werden. TSHR-Abs sind häufig oligoklonal und gehören zur IgG1-Subklasse, obwohl auch über andere Isotypen berichtet wurde [32, 33]. Entsprechend der unterschiedlichen Einflüsse auf die TSHR (u. a. „stimulierend“, „blockierend“ und „neutral“) lassen sich TRAbs in TSAbs, TBAbs und N-TRAbs einteilen [6, 34]. TSAbs sind typische Antikörper der GD [35]. Wenn sie an TSHR binden und es aktivieren, werden Gs und Gq/11 rekrutiert [34]. Die Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Signalwegen führt zu Folgereaktionen in Schilddrüsenepithelzellen, einschließlich Apoptose-Unterdrückung, Proliferation und übermäßiger Produktion und Sekretion des Schilddrüsenhormons. Die Aufhebung der Regulation durch TSH führt dann zu einer Erhöhung der Serum-Schilddrüsenhormone, was zu den Anzeichen und Symptomen einer GD führt [36].

Die Hauptpathologie der atrophischen Thyreoiditis (AT) ist die durch T-Zellen vermittelte Apoptose von Schilddrüsenepithelzellen [37]. Bei AT-Patienten binden TRAbs an TSHR, ohne es zu aktivieren, und verhindern die Kombination von TSH und TSHR, was zu einer Hypothyreose führt. Diese Art von Antikörper wird TBAbs genannt. Obwohl GD durch einen Anstieg der TSAbs gekennzeichnet ist, können TBAbs gleichzeitig auftreten und zur Schwankung der Schilddrüsenfunktion beitragen [36]. Darüber hinaus kann die Transformation von GD zu Hypothyreose bei einer kleinen Anzahl von GD-Patienten aufgrund der Transformation von TSAbs zu TBAbs auftreten. TBAbs-induzierte Hypothyreose und HT sind klinisch nicht zu unterscheiden, abgesehen von der Positivität für TRAbs im ersten Typ.

Sowohl TSAbs als auch TBAbs verhindern, dass TSH an Schilddrüsenepithelzellen durch die Besetzung von TSHR bindet. Daher werden sie auch als „TSH-bindendes inhibitorisches Immunglobulin (TBII)“ bezeichnet [38]. Derzeit werden zwei Hauptmethoden verwendet, um TRAbs zu messen: „Rezeptor-Assays“, die TBII messen, und „Bioassays“, die die Fähigkeit von TRAbs messen, die Produktion von cAMP zu stimulieren (TSAbs) oder zu unterdrücken (TBAbs), vermittelt durch ihre Fähigkeit, sich mit TSHR zu verbinden [39] .

N-TRAbs blockieren nicht die Bindung von TSH an TSHR, können jedoch die lokale Infiltration von Entzündungszellen in der Schilddrüse oder der hinteren Augenhöhle verstärken, indem sie die Produktion von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (mROS) fördern, die dann die zelluläre Apoptose induzieren [34 ]. Sowohl mROS als auch Apoptose sind an der Pathogenese der Schilddrüsen-Autoimmunität und an der Orbitopathie von Graves (GO) beteiligt.

3.1.2. Klinische Anwendung von TRAbs

Wie bereits erwähnt, können in euthyreoten Populationen abnormale Erhöhungen von TPOAbs und TgAbs gefunden werden. Im Gegensatz dazu findet sich ein abnormaler Anstieg der TRAbs nur in den Seren der meisten GD-Patienten und 10 bis 15 % der HT-Patienten [36]. Ihre Spezifität für GD liegt bei nahezu 100 % und ihre Sensitivität bei Flüssigphasen-TRAb-Assays bei ca. 80 % [40] daher wird die abnormale Erhöhung der TRAbs auch als Kennzeichen der GD angesehen. Sie können bei einigen Patienten auch verwendet werden, um das Ergebnis von GO zu diagnostizieren und vorherzusagen [40]. 80 % der GD können durch klinische Untersuchung, Laboruntersuchung (FT4, FT3 und TSH), Schilddrüsenultraschall und Schilddrüsenszintigraphie diagnostiziert werden. Die Messung von TRAbs kann jedoch bei einigen besonderen Merkmalen nicht ersetzt werden. Zu diesen Merkmalen zählen eine hohe Sensitivität, eine hohe Wirksamkeit bei der Informationsgewinnung über geeignete Therapieverfahren und relativ geringe Kosten [40]. Neben der Diagnose von GD und GO kann die abnormale Erhöhung von TRAbs zur Differentialdiagnose von schmerzloser Thyreoiditis, einseitigem Exophthalmus, subklinischer Hyperthyreose, euthyreotem GO und anderen mehrdeutigen Erkrankungen verwendet werden [41]. Die abnormale Erhöhung der TRAbs kann helfen, die Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose vom Typ 1 (Autoimmun) von der Typ 2 (Entzündung) zu unterscheiden [42]. Nach der Anwendung von Schilddrüsenhormonen (ATDs) kann die abnormale Erhöhung der TRAbs verwendet werden, um das Risiko eines GD-Rezidivs vorherzusagen [43]. TRAbs korrelieren auch positiv mit der Vaskularisierung der Schilddrüse im Farbfluss-Doppler und der Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens einer Hyperthyreose [44]. Es wurde berichtet, dass bei GD-Patienten, die eine Hypothyreose entwickeln, die TSAbs 6 Monate nach der Radiojodbehandlung signifikant zunehmen. Daher wird angenommen, dass die abnormale Erhöhung der TSAbs in der Lage ist, eine durch Radiojod verursachte Schilddrüsenschädigung widerzuspiegeln und das Ergebnis der Schilddrüsenfunktion nach einer Radiojodbehandlung vorherzusagen [45]. Sobald das basale Serum-TSH abnormal ansteigt und AITDs in Betracht gezogen werden, können TBAbs der Hauptschuldige sein, und die Messung von TBAbs kann helfen, die Diagnose einer humoralen Immunitäts-induzierten Hypothyreose zu stellen [46].

3.1.3. Krankheiten im Zusammenhang mit der abnormalen Erhöhung von TRAbs im Bereich der Geburtshilfe und Gynäkologie

Schilddrüsen-Autoimmunität ist relevant für Unfruchtbarkeit, Fehlgeburt, Frühgeburt und Wochenbettdepression [6, 47]. GD, dessen pathologische Grundlage eine Hyperthyreose ist, korreliert nachweislich mit einer Schwangerschaft. Die durch Hyperthyreose verursachten unerwünschten Schwangerschaftsausgänge stehen in direktem Zusammenhang mit der Dauer der Thyreotoxikose während der Schwangerschaft. Die schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (PIH) macht den höchsten Anteil der durch GD verursachten Schwangerschaftskomplikationen aus. Einige Forscher haben herausgefunden, dass das Risiko einer Eklampsie bei Frauen mit Hyperthyreose ohne Kontrolle im Vergleich zu gut kontrollierten Frauen und schwangeren Frauen ohne Hyperthyreose um das Fünffache ansteigen kann [48, 49]. Die Kombination von Hypertonie und linksventrikulärer Dysfunktion, die durch eine verlängerte Thyreotoxikose ausgelöst wird, kann zu einer kongestiven Herzinsuffizienz führen. Darüber hinaus sind viele Komplikationen wie Totgeburt, intrauterine Wachstumsrestriktion, Schwangerschaftsdiabetes mellitus (GDM), Frühgeburt, Kaiserschnitt und Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht mit einer manifesten Hyperthyreose verbunden [50, 51]. Die abnormale Erhöhung der TRAbs kann zu einem schlechten Wachstum und einer Tachykardie des Fötus führen, indem sie die Plazenta passiert und die Schilddrüse des Fötus stimuliert [52]. Zufälligerweise können TBAbs auch die Plazenta passieren und in den Kreislauf des Fötus gelangen, die Aktivierung von TSHR blockieren und eine vorübergehende Hypothyreose bei Neugeborenen induzieren [36, 53]. Wenn bei Säuglingen eine angeborene [54] oder neonatale [55] Hypothyreose diagnostiziert wird, würde die abnormale Erhöhung der TBAbs im Serum ihrer Mütter nachgewiesen werden.TBAbs können auch bei Neugeborenen von hypothyreoten Müttern gefunden werden [6].

3.2. TPOAbs
3.2.1. Kurze Einführung in TPOAbs

TPO fungiert als Kernenzym bei der Synthese von Schilddrüsenhormonen und ist auch das Antigen der TPOAbs. Die abnormale Erhöhung der TPOAbs wird am wahrscheinlichsten zu Beginn einer Schilddrüsenfunktionsstörung festgestellt. Sowohl TPOAbs als auch TgAbs gehören hauptsächlich zur Immunglobulin (Ig) G-Klasse, hauptsächlich IgG1, mit einigen IgG2-, kleinen IgG3- und winzigen IgG4-Unterklassen. TPOAbs der IgA-Klasse sind bei AITD-Patienten in viel niedrigeren Konzentrationen zu finden [10, 33]. Sie werden von Lymphozyten produziert, die die Schilddrüse infiltrieren, und der Titer korreliert positiv mit dem Schweregrad der Infiltration [56]. Viele pathologische Wirkungen der abnormalen Erhöhung von TPOAbs wurden von Forschern entdeckt. TPOAbs binden an TPO, um einen Immunkomplex (IC) zu bilden, der Folgereaktionen, einschließlich antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC) und Komplement-vermittelter Zytotoxizität, auslöst und dann Schilddrüsenepithelzellen zerstört [8]. Einige Studien haben berichtet, dass TPOAbs bei 10 bis 15 % der gesunden Bevölkerung positiv waren und sich bei 2 % der gesunden Bevölkerung eine klinische Hypothyreose aus einer subklinischen Hypothyreose entwickeln kann. Die TPOAb-positive Rate variiert mit Alter, Rasse und ethnischem Hintergrund [57] und kann bei Frauen im gebärfähigen Alter höher sein. Eine Studie ergab, dass diese Rate bei diesen Frauen zwischen 5,4% und 20% lag und bei Frauen mit wiederkehrenden Fehlgeburten und Unfruchtbarkeit 14 bis 33% erreichte [58].

Einige Faktoren können den Serum-TPOAb-Titer beeinflussen. Die Wirkung von Selen auf TPOAbs ist umstritten. Einige Wissenschaftler haben herausgefunden, dass die Verwendung von Selen zu einem Rückgang des Titers von TPOAb führen kann [59–63], aber andere Forscher sind anderer Meinung [64]. Die Wirkung von Amiodaron auf die Schilddrüsen-Autoimmunität ist noch unklar [65]. Behandlung von 131I oder Interferon-α führt zu einem Anstieg der TPOAbs [10, 66]. In der Übersichtsarbeit von Rayman wurde erwähnt, dass das Auftreten einer abnormalen Erhöhung von TPOAbs und TgAbs in Populationen mit einer stabilen hohen Jodaufnahme und solchen mit leichtem und mäßigem Jodmangel häufig vorkommt [67]. Nach Snijders et al. stand bei Patienten mit bipolarer Störung (BD) die Prävalenz von TPO-abs in keinem Zusammenhang mit dem Lithiumkonsum [68].

3.2.2. Klinische Anwendung von TPOAbs

Die abnorme Erhöhung des TPOAb-Titers ist der Goldstandard für die Diagnose von HT und ein Assistent-Index für die Diagnose von GD. Dieser Index ist sensitiv und präzise und setzt sich bei der HT-Diagnostik gegen die Feinnadelaspirationszytologie der Schilddrüse durch [8]. Der TPOAb-Titer korreliert positiv mit dem TSH-Spiegel und geht dem Auftreten eines Schilddrüsenversagens voraus. Daher wird angenommen, dass die abnormale Erhöhung von TPOAbs der Marker für eine frühe Schilddrüsenfunktionsstörung ist. Es wird auch angenommen, dass TPOAbs in der Lage sind, den Schweregrad der Lymphozyteninfiltration widerzuspiegeln, und diese Fähigkeit ist unabhängig von einer Hypothyreose. Die TPOAb-Positivität ist einer der Risikofaktoren für eine Hypothyreose unter besonderen Bedingungen wie IFN-α, IL-2-, Lithium- und Amiodaron-Behandlung und bei Patienten mit Down-Syndrom [56].

3.2.3. Krankheiten im Zusammenhang mit der abnormalen Erhöhung von TPOAbs im Bereich der Geburtshilfe und Gynäkologie

TPOAb-positive Frauen haben ein erhöhtes Risiko für eine Hypothyreose, wenn sie schwanger waren [56]. Das Risiko einer Hypothyreose und einer subklinischen Hypothyreose erhöht sich nach der Schwangerschaft um das 2-fache, wenn eine Person vor der Schwangerschaft TPOAb-positiv ist [69]. Das Auftreten einer abnormalen Erhöhung von TPOAbs ist auch ein Risikofaktor für andere medizinische Erkrankungen wie GDM [69] und Anämie [70] während der Schwangerschaft. Der Zusammenhang zwischen der abnormalen Erhöhung von TPOAbs und geburtshilflichen Komplikationen ist ebenfalls nicht zu vernachlässigen, da viele Studien von Wissenschaftlern berichtet wurden. Assoziierte Komplikationen sind Fehlgeburt, Frühgeburt, perinataler Tod, niedrige Geburtenrate, Polyhydramnion und Plazentaablösung, und die abnormale Erhöhung der TPOAbs ist ein Risikofaktor für all diese Komplikationen [7, 69–77]. Das Vorliegen einer abnormalen Erhöhung der TPOAbs erhöht die Rate der postpartalen Schilddrüsendysfunktion (PPTD) [56], der postpartalen Thyreoiditis (PPT) [75] und der postpartalen depressiven Symptome [78–80]. Eine aktuelle Studie fand eine höhere Prävalenz von Unfruchtbarkeit bei TPOAb-positiven euthyreoten Frauen [70]. Einige Forscher haben jedoch unterschiedliche Meinungen, und ihre Studie zeigte nur den Zusammenhang zwischen einem vorzeitigen Bruch der fetalen Membran (PROM), einem niedrigen Geburtsgewicht und einer abnormalen Erhöhung der TPOAbs [81]. Andere Studien von Łukaszuk et al. und Plowdenet al. fanden keine Unterschiede in der Befruchtung, Schwangerschaftsrate, Lebendgeburtenrate, Implantations- oder Fehlgeburtsrate zwischen TPOAb-positiven und TPOAb-negativen Patienten [82, 83].

Es ist erwähnenswert, dass der Fötus auch durch die mütterliche abnormale Erhöhung der TPOAbs beeinflusst werden kann. In den ersten 18 bis 20 Schwangerschaftswochen stimulieren hohe hCG-Konzentrationen die Schilddrüse, um eine ausreichende Schilddrüsenhormonverwertung des sich entwickelnden Fötus sicherzustellen [84]. TPOAb-positive Frauen haben jedoch eine beeinträchtigte Schilddrüsenreaktion auf die hCG-Stimulation [84]. Derakhshanet al. fanden heraus, dass die mütterliche TPOAb-Positivität bei Rotterdam-Patienten mit einem niedrigeren mittleren Kinder-IQ verbunden war [84]. Erkenntnisse von Ghassabian et al. deuten darauf hin, dass die erhöhten Titer von TPOAbs während der Schwangerschaft das Risiko für problematisches Verhalten bei Kindern, insbesondere Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivität, erhöhen [85]. Die Studie von Pop et al. zeigten, dass Kinder von schwangeren Frauen, die erhöhte TPOAb-Titer, aber eine normale Schilddrüsenfunktion aufwiesen, ein Risiko für eine beeinträchtigte Entwicklung, einschließlich einer verminderten verbalen, wahrnehmungsbezogenen, kognitiven und motorischen Leistung, aufweisen [86]. Wassermannet al. fanden heraus, dass eine vorgeburtliche Exposition gegenüber mütterlichem TPOaAb während des dritten Schwangerschaftstrimesters mit einer beeinträchtigten Hörentwicklung verbunden ist [87]. Die Relevanz zwischen der abnormalen Erhöhung von TPOAbs und Autismus der Nachkommen wurde auch von Forschern berichtet [88]. Die abnormale Erhöhung der TPOAbs wurde nicht als ursächlicher Faktor für die Parität, die Schwangerschaftsdauer oder das Körpergewicht berichtet [71].

3.3. TgAbs
3.3.1. Klinische Anwendung von TgAbs

Treten Autoimmunanomalien in der Schilddrüse auf, tritt häufig die abnormale Erhöhung von TgAbs zusammen mit der von TPOAbs auf [8], so dass TgAbs auch als Marker für AITDs angesehen werden. Sowohl TgAbs als auch TPOAbs werden bei Verdacht auf eine autoimmune Hypothyreose des Patienten nachgewiesen. TgAb allein in Abwesenheit von TPOAb ist jedoch nicht signifikant mit einer Schilddrüsenerkrankung assoziiert [10, 57, 89]. Darüber hinaus sind TPOAb bei GD häufiger als TgAb [10]. Die Sensitivität und Spezifität von TgAbs ist bei der Diagnose und Prognose von AITDs nicht so gut wie die von TPOAbs [5, 8, 10]. All diese Faktoren können die Notwendigkeit der Messung auf TgAbs abschwächen, da der Test auf TPOAbs allein ausreichend erscheint. Dennoch gibt es nach Ansicht von McLachlan et al. drei Gründe für die Messung von TgAb: Schilddrüsenkrebs, klinische versus subklinische Erkrankung und Einblick in die Krankheitspathogenese [10]. Frauen mit isoliertem TgAb hatten signifikant höhere Serum-TSH-Spiegel im Vergleich zu Frauen ohne Schilddrüsen-Autoimmunität [90]. So sollte gemäß „2014 European Thyroid Association Guidelines for the Management of Subclinical Hypothyreose in Pregnancy and in Children“ bei erhöhtem TSH und negativem TPOAb der TgAb gemessen werden [91]. Das Auftreten einer abnormalen Erhöhung von TPOAbs und ihrer starken Ergänzung TgAbs zeigt die Schwere von Schilddrüsenläsionen an [8].

3.3.2. Krankheiten im Zusammenhang mit einer abnormalen Erhöhung von TgAbs im Bereich der Geburtshilfe und Gynäkologie

Eine Studie ergab, dass die abnormale Erhöhung der Titer sowohl von TPOAbs als auch von TgAbs im ersten Schwangerschaftstrimester mit einer erhöhten Morbidität aufgrund von hypertensiven Schwangerschaftsstörungen verbunden war, die hauptsächlich durch ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftshypertonie verursacht wurde, und die Komplikationen hatten kein Zusammenhang mit der Schilddrüsenfunktion. Ein Zusammenhang zwischen der abnormalen Erhöhung von TgAbs und dem Risiko einer Schwangerschaftshypertonie oder Präeklampsie im zweiten Trimester wurde jedoch nicht gefunden [92]. Ihre Ergebnisse wurden durch eine andere Studie untermauert, an der 5805 Frauen in der 12. bis 20. Schwangerschaftswoche teilnahmen, und die Studie fand keinen Zusammenhang zwischen abnormalen Erhöhungen von Schilddrüsenantikörpern (TPOAbs oder TgAbs) und Präeklampsie [93]. Eine Studie von Ordookhani et al. berichteten über eine positive Korrelation zwischen transienter neonataler Hypothyreose und erhöhten Serum-TgAb-Spiegeln [94].

4. Die Variation der TRAbs, TPOAbs und TgAbs während und nach der Schwangerschaft

4.1. TRAbs
4.1.1. TRAb-Trend während und nach der Schwangerschaft

Die Konzentration von TRAb nimmt während der Schwangerschaft tendenziell ab und steigt nach der Entbindung an. Manchmal können schwangere Frauen jedoch während der Schwangerschaft stabile oder unerwartet erhöhte Titer haben [95]. Nach dem Muster der TRAb-Änderung wird angenommen, dass die Abnahme der TRAbs während der Schwangerschaft durch eine schwangerschaftsinduzierte Immunsuppression verursacht wird [6].

In die Studie von Gonzalez-Jimenez wurden 15 gesunde und 45 schwangere GD-Frauen (20 waren in der Genesung und 20 mit ATDs während der Schwangerschaft gut behandelt) rekrutiert. Anfangs lagen die TRAb-Titer im normalen Bereich, nahmen jedoch während der späten Trächtigkeit tendenziell ab. Obwohl die TRAb-Titer der meisten Individuen im Normbereich blieben, wurde in der späten postpartalen Phase ein signifikanter Rebound beobachtet [96]. In einer Studie aus Japan verwendeten Forscher vier Methoden (TBII-Tests der ersten, zweiten und dritten Generation und ein Bioassay), um den Serum-TRAk-Spiegel bei 23 Frauen während der Schwangerschaft zu messen. Sie beobachteten eine Abnahme sowohl der TRAbs als auch der TSAbs während der Schwangerschaft, unabhängig von der verwendeten Testmethode [97]. Eine Studie von Abeillon-du Payrat et al. erhielten das Ergebnis von TBII von 42 schwangeren Frauen, von denen die Werte bei 36 Frauen abnahmen oder stabil blieben und die Werte bei den verbleibenden sechs Frauen unerwartet anstiegen [39]. Ein Fallbericht von Yoshida et al. beobachteten, dass während der zweiten Schwangerschaft der Titer von Serum-TBAb und TRAb einen bemerkenswerten Abfall zeigte und ihre Aktivitäten nach 36 Schwangerschaftswochen nicht mehr nachweisbar wurden. Einen Monat nach der zweiten Entbindung stieg der TBAb-Spiegel bei gleichzeitigem Anstieg des Serum-TRAk-Spiegels [98]. Die Studie von Amino et al. schlossen sechs GD-Patienten ein und fanden heraus, dass die Aktivitäten von TSAbs und TBAbs während der Schwangerschaft abnahmen und nach der Entbindung zunahmen [99]. Balucanet al. bestätigten, dass die Erholung des TSAb-Spiegels am wahrscheinlichsten vier bis zwölf Wochen nach der Geburt auftritt. Der Rückprall des TSAb-Spiegels könnte zum Wiederauftreten oder Neuauftreten der GD führen [66]. Bei einigen schwangeren Frauen sind jedoch unterschiedliche Ergebnisse aufgetreten. TRAbs können unabhängig vom beginnenden Niveau während der gesamten Schwangerschaft stabil bleiben, da der Verlauf der GD unabhängig von der Schwangerschaft variabel ist [6].

4.1.2. Der Wechsel der Unterklassen von TRAbs

Die „quantitative“ Veränderung der TRAbs wurde, wie wir zuvor ausgeführt haben, beobachtet. Die „qualitative“ Veränderung bzw. die Variation in den Unterklassen von TRAbs wurde auch sowohl in schwangeren als auch in nicht schwangeren Staaten gezeigt. Patienten, die mit Levothyroxin (LT4) behandelt werden, können mit dem Wechsel von TBAbs zu TSAbs konfrontiert werden, während der umgekehrte Wechsel bei Patienten auftritt, die mit ATDs behandelt werden [100]. Der Wechsel zwischen den beiden Antikörperarten kann zur Remission und Verschlechterung der Thyreotoxikose in der Schwangerschaft führen. In einer Studie, an der fünfzehn schwangere GD-Frauen mit niedrig dosiertem ATD-Management und vierzehn gesunde schwangere Frauen rekrutiert wurden, wurden die Serumspiegel von TRAbs (bewertet durch Rezeptorassays), TSAbs und TBAbs (durch Bioassays) während der gesamten Schwangerschaft getestet. Alle Antikörper waren bei den gesunden Schwangeren negativ, während TSAbs signifikant abnahmen und TBAbs signifikant anstiegen mit der Fluktuation der TRAbs (TBII) bei schwangeren GD-Frauen [101]. Kunget al. rekrutierten dreizehn schwangere Frauen mit GD, und fünf von ihnen ohne antithyreoidale Behandlung (Patienten 3, 5, 8, 10 und 13) waren im ersten Trimester TSAb-aktiv. Der TSAb-Spiegel nahm bei vier Patientinnen mit Ausnahme von Patientin 8 mit fortschreitender Schwangerschaft ab. Für TBAbs waren drei Patienten (Patienten 4, 5 und 9) im ersten Trimester TBAb-positiv. Im zweiten und dritten Trimester stieg die Zahl der TBAb-positiven Patienten auf acht bzw. neun. TBAbs bei sieben Patienten blieben vier Monate nach der Entbindung positiv [102]. Der Wechsel kann auch nach der Auslieferung erfolgen. Der Fallbericht von Yoshida et al. zeigten die Transformation von TBAbs zu TSAbs acht Monate nach der Geburt [98].

4.1.3. Die Bedeutung des TRAb-Monitorings

Die Schwangerschaftsergebnisse hängen vom Stoffwechselstatus bei der Geburt ab. Wenn schwangere Frauen mit Schilddrüsenerkrankungen von Beginn der Schwangerschaft an richtig behandelt werden und eine Euthyreose erhalten, können sie bessere Schwangerschaftsergebnisse erzielen [103]. Allerdings können sich die TRAb-Spiegel nach der Hauptbehandlung der GD (einschließlich Thyreoidektomie, ATDs und I131-Behandlung) ändern [104–107], und es gibt TRAb-positive euthyreote Frauen [41]. Auch wenn die Schilddrüsenfunktionsindizes schwangerer Frauen normal sind, muss die Fluktuation der TRAbs überwacht werden, da Schilddrüsenfunktionsuntersuchungen allein nicht in der Lage sind, die Auswirkungen einer abnormalen Erhöhung der TRAbs auf Mutter und Fötus vorherzusagen. TRAbs können auch verwendet werden, um zwischen dem Syndrom der Gestationshyperthyreose (SGH) und der GD zu unterscheiden [108]. Eine mütterliche TRAb-Serumkonzentration von >5 IE/l (ungefähr das Dreifache der oberen Normgrenze für den Assay) im zweiten und dritten Trimester sagte eine neonatale Hyperthyreose voraus [39, 109].

Bei Föten und Säuglingen wurde in der Studie von Zakarija et al. berichteten, dass bei einer schwangeren GD-Frau die Serum-TSAbs während der Schwangerschaft niedriger waren als die Spiegel in gepaarten postpartalen Proben, die Säuglinge jedoch nach der Entbindung eine Hyperthyreose aufwiesen. Daher dachten sie, dass eine Schwangerschaft die TSAbs deprimieren könnte, aber sobald die Wirkung nicht ausreichend war, konnte der Einfluss der abnormalen Erhöhung der TSAbs auf die Schilddrüse des Neugeborenen nicht vermieden werden [110]. Forscher haben vorgeschlagen, die TRAb-Spiegel während des dritten Schwangerschaftstrimesters zu messen, um das Risiko einer neonatalen Schilddrüsenfunktionsstörung vorherzusagen [111].

Auch die Bedeutung der Überwachung von TRAbs nach der Geburt darf nicht vernachlässigt werden. TSAbs können als Prädiktor für den postpartalen Beginn oder das Wiederauftreten von GD verwendet werden, da die Erhöhung der TSAbs dem Beginn der Symptome der GD vorausgeht, wenn sie mit sensitiven Bioassays gemessen wird [112]. Die Messung von TRAbs nach der Geburt kann auch verwendet werden, um eine GD von einer postpartalen Thyreoiditis zu unterscheiden [40].

4.2. TPOAbs und TgAbs
4.2.1. Die Variation von TPOAbs und TgAbs während und nach der Schwangerschaft

Die zeitliche Variation von TPOAbs und TgAbs ähnelt denen von TRAbs. Viele Forscher haben beobachtet, dass die Serumspiegel von TPOAbs und TgAbs während der Schwangerschaft allmählich sinken, sich aber nach der Geburt wieder erholen [92, 113–116]. Ihre Ergebnisse sind die gleichen, die wir bei den Patienten im Ruijin-Krankenhaus beobachteten (Abbildungen 2 und 3). Smithet al. rekrutierten 25 schwangere Frauen als Beobachtungsgruppe und 57 nicht schwangere Frauen als Kontrollgruppe. Sie fanden heraus, dass die TPOAb-positiven Raten der Kontrollgruppe und die Raten im ersten, zweiten und dritten Trimester der Beobachtungsgruppe 26,3 %, 8,0 %, 4,0 % bzw. 0 % betrugen [117]. In einer kürzlich durchgeführten Studie mit vierzig TPOAb-positiven euthyreoten Frauen waren die durchschnittlichen Serum-TPOAb-Spiegel

, und im ersten, zweiten und dritten Trimester in der Schwangerschaft bzw. nach der Geburt. Der TPOAb-Titer nahm im zweiten und dritten Trimester im Vergleich zum ersten Trimester signifikant ab (

bzw. 0,003) [70]. Smithet al. fanden heraus, dass die TgAb-positiven Raten 36,8 %, 12,0 %, 4,0 % und 0 % in der Gruppe der nichtschwangeren bzw. im ersten, zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaftsgruppe betrugen. Die TgAb-positive Rate der Schwangerengruppe sechs Wochen nach der Geburt veränderte sich im Vergleich zu der des dritten Trimesters (0 %) nicht [117].

Einige Studien haben sich auf die Zeit nach der Geburt konzentriert. Chenet al. teilten 26 Frauen einer TPOAb-positiven Gruppe und 182 Frauen einer TPOAb-negativen Gruppe zu. Der postpartale TPOAb-Spiegel stieg im Vergleich zum antepartalen Spiegel in der TPOAb-positiven Gruppe signifikant an, dieses Ergebnis wurde jedoch in der TPOAb-negativen Gruppe nicht beobachtet [75]. Feldt-Rasmussen et al. fanden heraus, dass die TPOAbs sechs Monate nach der Geburt bei 36 TgAb-positiven und TPOAb-positiven Müttern zunahmen, und die Zunahme war unabhängig von PPTD [118]. Nach der Studie von Smyth et al. betrug die Prävalenz von TPOAbs sechs Wochen nach der Geburt 21,7 % gegenüber 0 % im dritten Trimester [117]. Laut einer Studie von Parkes et al. stieg der durchschnittliche TPOAb-Spiegel von 20 KIU/L auf 121 KIU/L im postpartalen Jahr in der euthyreoten TPOAb-positiven Gruppe. In der PPT-Gruppe erreichte der TPOAb-Spiegel den Spitzenwert von 181 KIU/l fünf Monate nach der Geburt im Vergleich zu 28 KIU/l bei der Geburt und fiel zwölf Monate nach der Geburt auf 118 KIU/l [119].

4.2.2. Die Bedeutung des Monitorings von TPOAbs und TgAbs

Wie bereits erwähnt, korreliert die abnormale Erhöhung der TPOAbs mit Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen, und die meisten Patienten sind euthyreot [57, 73]. Darüber hinaus geht das Vorliegen einer abnormalen Erhöhung der TPOAbs dem Einsetzen einer Schilddrüsenfunktionsstörung bei Erwachsenen voraus [120]. Forscher haben herausgefunden, dass bei 15 bis 20 % der TPOAb-positiven euthyreoten Frauen ein Anstieg des TSH im letzten Trimester der Schwangerschaft auftreten kann [121]. Die Überwachung von TPOAbs bei euthyreoten Patienten kann helfen, das Auftreten einer Hypothyreose vorherzusagen. TPOAbs erhöhen das Risiko einer Hypothyreose, auch wenn der TSH-Spiegel im Normbereich liegt [120]. Die Messung von TPOAbs kann für Frauen, die sich auf eine Schwangerschaft vorbereiten, und schwangere Frauen von Vorteil sein [56]. Auch das Testen auf TgAbs ist hilfreich, wie wir im zweiten Teil erklärt haben. Die Überwachung von TPOAbs und TgAbs hilft auch, postpartale Erkrankungen zu erkennen. Das Vorliegen einer abnormalen Erhöhung von TPOAbs in der frühen Schwangerschaft wird als der stärkste Marker für die Vorhersage von PPTD angesehen [80, 122]. TPOAbs werden auch als Prädiktor für eine postpartale Depression verwendet [79]. Auch nach LT4-Behandlung war der TPOAb-Spiegel bei einigen Patienten 50 Monate nach der Geburt negativ [123]. Es ist noch umstritten, ob die Spiegel von TPOAbs und TgAbs nach Wiederherstellung der Schilddrüsenfunktion bei mit LT4 behandelten HT-Patienten sinken werden [123–127]. Bei Föten und Säuglingen haben wir festgestellt, dass eine abnormale Erhöhung der TPOAbs mit Entwicklungsstörungen des Nervensystems verbunden ist Zerebralparese [128–130].

5. Schlussfolgerungen

Wie bereits erwähnt, können während der Schwangerschaft viele endokrine physiologische Veränderungen auftreten. Die abnormalen Erhöhungen von TRAbs, TPOAbs und TgAbs können zu bestimmten negativen Folgen für Mütter und/oder Föten führen. Die häufigsten Veränderungsmuster der drei Arten von Antikörpern sind, dass sie während der Schwangerschaft abnehmen und nach der Geburt wieder ansteigen. Die Bedeutung der Überwachung der drei Antikörper spiegelt sich auch in chinesischen und amerikanischen Leitlinien zum Management von Schilddrüsenfunktionsstörungen während der Schwangerschaft und nach der Geburt wider, und relevante Klauseln wurden als Referenz für den Arzt aufgeführt (Tabelle 1) [22, 108 ]. Darüber hinaus werden auch die mit den drei Antikörpern assoziierten Krankheiten, die von anderen Forschern beschrieben wurden, aufgenommen, um den klinischen Wert dieser Antikörper zu unterstreichen. Da Schilddrüsenantikörper nicht unbedingt bedeuten, dass positive Frauen eine Schilddrüsenfunktionsstörung haben, sollten Schilddrüsenantikörper zusammen mit Schilddrüsenfunktionstests gemessen werden.

Krankheiten im Zusammenhang mit AntikörpernRelevante Leitlinien zitiert aus den Leitlinien von 2012 der Chinesischen Gesellschaft für Endokrinologie und der Chinesischen Gesellschaft für Perinatalmedizin für die Diagnose und Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen während der Schwangerschaft und nach der GeburtRelevante Leitlinien zitiert aus den Leitlinien 2017 der American Thyroid Association für die Diagnose und Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen während der Schwangerschaft und nach der Geburt
TRAbsGD, GO, durch humorale Immunität induzierte Hypothyreose, Unfruchtbarkeit, Fehlgeburt, Frühgeburt, Wochenbettdepression, PIH, linksventrikuläre Dysfunktion, kongestive Herzinsuffizienz, Totgeburt, intrauterine Wachstumseinschränkung, GDM, Frühgeburt und Kaiserschnitt
Niedriges Geburtsgewicht, schlechtes Wachstum, Tachykardie, Kropf, Hyperthyreose und neonatale Hypothyreose
TSH

sollte auf den TPOAb-Status evaluiert werden.
Eine subklinische Hypothyreose in der Schwangerschaft sollte wie folgt angegangen werden:
(a) LT4-Therapie wird empfohlen für
(i) TPOAb-positive Frauen mit einem TSH über dem schwangerschaftsspezifischen Referenzbereich (siehe Empfehlung 1) (starke Empfehlung, Evidenz von mittlerer Qualität).
(ii) TPOAb-negative Frauen mit einem TSH von mehr als 10,0 mU/l (starke Empfehlung, Evidenz von geringer Qualität).
(b) Eine LT4-Therapie kann in Betracht gezogen werden bei
(i) TPOAb-positive Frauen mit TSH

Die mit TRAbs, TPOAbs und TgAbs assoziierten Erkrankungen im Bereich der Geburtshilfe und Gynäkologie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Für diese Antikörper relevante Klauseln sind aus den Leitlinien der American Thyroid Association für die Diagnose und Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen während der Schwangerschaft und nach der Geburt zitiert und Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen während der Schwangerschaft und nach der Geburt (Version 2012). Abkürzungen: TRAbs: Schilddrüsen-stimulierende Hormonrezeptor-Antikörper TPOAbs: Schilddrüsen-Peroxidase-Antikörper TgAbs: Schilddrüsen-Globulin-Antikörper GD: Morbus Basedow GO: Graves-Ophthalmopathie PIH: Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie GDM: Schwangerschaftsdiabetes mellitus TSH: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon FT4: freies Thyroxin TT4: totales Thyroxin SGH: Syndrom der Gestationshyperthyreose ATDs: Antithyreose-Medikamente MMI: Methimazol PTU: Propylthiouracil HT: Hashimoto-Thyreoiditis PPTD: postpartale Schilddrüsendysfunktion PPT: postpartale Thyreoiditis IQ: Intelligenzquotient LT4: Levothyroxin ART: assistierte Reproduktion .

Datenverfügbarkeit

Die zur Untermauerung der Ergebnisse dieser Studie verwendeten Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Offenlegung

Hans-Jürgen Gober derzeitige Adresse ist Pharmaceutical Outcomes Programme, British Columbia Children’s Hospital, 938 West 28th Avenue, Vancouver BC, Kanada.

Interessenskonflikte

Die Autoren erklären, dass bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Natural Science Foundation of China (Nr. 31571196 und Nr. 30801502 an Ling Wang), des Program to Guide Medicine („Yixueyindao“) der Shanghai Municipal Science and Technology Commission (Nr. 18401902200 und Nr. 15401932200 an Ling Wang), das Shanghai Program for Support of Leading Disciplines-Integrative Medicine (Nr. 20180101 und Nr. 20150407), das Research Foundation („CR Sanjiu“) of Obstetrics and Gynecology Committee of Chinese Association of Integrated Traditional Chinese und westliche Medizin (CR1901FC01 an Ling Wang), Shanghai Municipal Science and Technology Commission (20ZR1409100), das Shanghai Committee of the China Democratic League (Nr. 02054 an Ling Wang), das FY2008 JSPS Postdoctoral Fellowship for Foreign Researchers (P08471 an Ling Wang) , und das Shanghai Pujiang Programm (Nr. 11PJ1401900 an Ling Wang).

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Urheberrechte ©

Copyright © 2020 Chuyu Li et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter der Creative Commons Attribution License vertrieben wird und die uneingeschränkte Verwendung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, das Originalwerk wird ordnungsgemäß zitiert.


Distale Myopathie mit umrandeten Vakuolen/hereditäre Einschlusskörpermyopathie (DMRV/hIBM), gekennzeichnet durch progressive Muskelatrophie, Schwäche und Degeneration, ist auf Mutationen in GNE, ein Gen, das für ein bifunktionelles Enzym kodiert, das für die Sialinsäure-Biosynthese entscheidend ist. Im DMRV/hIBM-Mausmodell, das neben Muskelatrophie, -schwäche und -degeneration auch eine Hyposialylierung in verschiedenen Geweben zeigt, haben wir kürzlich gezeigt, dass der myopathische Phänotyp durch orale Verabreichung von . verhindert wurde n-Acetylneuraminsäure, n-Acetylmannosamin und Sialyllactose, was die entscheidende Rolle der Hyposialylierung im Krankheitspathomechanismus unterstreicht. Die Wahl des bevorzugten Moleküls wurde jedoch wahrscheinlich durch die komplexe Pharmakokinetik von Sialinsäuren und das Fehlen von Biomarkern, die eine eindeutige Dosiswirkung zeigen könnten, eingeschränkt. Um diese Probleme anzugehen, haben wir mehrere synthetische Zuckerverbindungen gescreent, die die Sialylierung deutlicher erhöhen und den Nachweis messbarer Effekte bei DMRV/hIBM-Mäusen ermöglichen könnten. In dieser Studie fanden wir heraus, dass Tetra-Ö-acetyliert n-Acetylmannosamin erhöhte die Zellsialylierung am effizientesten und in vivo Die Auswertung an DMRV/hIBM-Mäusen ergab einen dramatischeren, messbareren Effekt und eine Verbesserung des Muskelphänotyps, was es uns ermöglicht, eine Analyse von Proteinbiomarkern zu erstellen, die zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung verwendet werden können. Unsere Ergebnisse liefern einen Machbarkeitsnachweis in der Sialinsäure-bezogenen molekularen Therapie mit synthetischen Monosacchariden.

Diese Arbeit wurde teilweise unterstützt durch Research on Psychiatric and Neurological Diseases and Mental Health der Japanese Health Sciences Foundation, das Programm zur Förderung grundlegender Studien in den Gesundheitswissenschaften des National Institute of Biomedical Innovation Intramural Research Grants 22-5, 20B-12, und 20B-13 für neurologische und psychiatrische Erkrankungen des Nationales Zentrum von Neurologie und Psychiatrie und der Kato Memorial Trust for Nambyo Research.

Teilweise unterstützt von der Neuromuscular Disease Foundation und der Association Française contre les Myopathies. Derzeitige Adresse: Medical Genetics Branch, National Human Genome Research Institute, NIH, Bethesda, MD 20892.


4. KREBSBILDGEBUNG

4.1. Hohes Sensitivitätspotenzial in der Krebsdiagnostik

Es wurde gezeigt, dass QDs molekulare Ziele auf zellulärer Ebene spezifisch und effektiv markieren und sie wurden in In-vivo-Studien als diagnostisches Werkzeug für Krebs verwendet [14, 36]. In-vivo-Targeting-Studien zu humanem Prostatakrebs, die in Nacktmäusen entwickelt wurden, zeigten, dass sich QDs-Sonden in Tumoren sowohl durch die verbesserte Permeabilität als auch durch die Retention an Tumorstellen durch Antikörper, die an krebsspezifische Zelloberflächen-Biomarker binden, anreicherten [14]. Für ein aktives Tumor-Targeting wurden Antikörper-konjugierte QDs verwendet, um ein Prostata-spezifisches Membranantigen (PSMA) anzusteuern. Frühere Forschungen haben PSMA als Zelloberflächenhersteller sowohl für Prostataepithelzellen als auch für neovaskuläre Endothelzellen identifiziert [37]. Ergebnisse von QD-PSMA-Antikörpersonden, die in die Schwanzvene einer tumortragenden Maus injiziert wurden, zeigten, dass Nanopartikel vom Tumor-Xenotransplantat abgegeben und zurückgehalten wurden [14]. Vergleich mit anderen Oberflächenmodifikationen der QDs-Sonde: Carboxyl (COOH)-Gruppe, Polyethylenglykol (PEG)-Gruppe und PEG plus PSMA-Antikörper zeigte, mit der COOH-Sonde wurden keine Tumorsignale detektiert, mit der PEG-Sonde wurden nur schwache Tumorsignale beobachtet (passives Targeting) und intensive Signale wurden in der PEG-PSMA-Antikörper-konjugierten Sonde nachgewiesen [14]. Die obigen Ergebnisse bieten neue Möglichkeiten für die ultrasensitive Bildgebung von Biomarkern, die an der Krebsinvasion und an Metastasen beteiligt sind, und weisen den Kliniker auf eine frühzeitige Intervention hin.

Mithilfe von QDs wurden präkanzeröse Biomarker bei Gebärmutterhalskrebs untersucht [13]. In immunhistochemischen Studien am Gebärmutterhals ist es weithin anerkannt, dass die Spiegel des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) einen statistisch signifikanten Anstieg zeigen, wenn eine Läsion von einer dysplastischen zu einer invasiven Läsion fortschreitet [38]. SiHa-Zervixkarzinomzellen wurden mit QDs anvisiert, die an Anti-EGFR-Antikörper konjugiert waren [13]. Dies zeigte eine spezifische Markierung von EGF-Rezeptoren. Unter Verwendung optischer Bildgebungstechnologien postulierten sie, dass QDs dazu beitragen können, Veränderungen des Gebärmutterhalskrebses auf molekularer Ebene zu visualisieren, weshalb eine frühzeitige Intervention erforderlich ist. Die Fähigkeit, molekulare Veränderungen abzubilden, wird sich direkt auf die Patientenversorgung auswirken, indem sie eine frühere Erkennung von Krankheiten und die Identifizierung spezifischer molekularer Ziele für die Behandlung ermöglicht [39].


Ergebnisse

Die Ergebnisse wurden gemäß dem Statement Transparent Reporting of Evaluations with Non-randomized Designs (TREND) [25] und gemäß den Reporting Guidelines for Clinical Pharmacokinetic Studies: The ClinPK Statement veröffentlicht. [26]

Patientendaten

Zehn Männer wurden rekrutiert und alle lieferten neun Tupfer. Allerdings gaben zwei Männer außerhalb der vorgesehenen Zeiten Abstriche (Teilnehmer Nr. 8: Abstrich am 13. Tag statt am 14. Tag. Teilnehmer Nr. 10: Abstrich an den Tagen 8, 11 und 15 statt an den Tagen 7, 10, 14). Das mediane Alter betrug 41 Jahre (Spanne: 28–55 Jahre) und ihr medianes Gewicht und ihre Dosis nach Gewicht (mg/kg) betrugen 75 kg (Spanne: 62–111 kg) bzw. 13 mg/kg (Spanne: 9–16 mg/kg) (Tabelle 1).

Sieben Männer wurden zum Zeitpunkt der Rekrutierung auf STIs (einschließlich HIV) untersucht und alle Ergebnisse waren negativ. Drei lehnten eine STI-Untersuchung ab, weil sie in einer monogomen Beziehung lebten (n = 2) oder kürzlich eine STI-Untersuchung hatten (n = 1 negative Ergebnisse in der letzten Woche). Nur zwei Teilnehmer hatten während der Studie (am oder nach Tag 3) empfänglichen Analsex, wobei nur einer eine Spülung vor dem Sex durchführte.

Sechs Männer berichteten über Nebenwirkungen des Medikaments – vier innerhalb von 24 Stunden und einer innerhalb von 48 Stunden nach Einnahme der Dosis, wobei die meisten unter leichter Übelkeit und Durchfall litten. Ein Mann erlitt nach der Einnahme von Azithromycin mäßigen Durchfall (11 Durchfallepisoden in den ersten 72 Stunden).

Sechs Männer nahmen regelmäßig Medikamente ein, darunter einer mit Langzeit Esomeprazol (Magensäuresenker 20 mg einmal täglich) und einer mit Tenofovir/Emtricitabin zur HIV-Präexpositionsprophylaxe (PrEP).

Bei allen Männern betrug die mediane Plasmakonzentration 2 Stunden nach der Dosis 1,1 µg/ml (Bereich: 0,1–1,4 µg/ml) und die Azithromycin-Gewebekonzentrationen erreichten ihren Höhepunkt zwischen 2 Stunden und 4 Tagen (Median 24 Stunden) mit einer medianen Cmax von 132,6 µg/g (Bereich: 12,7–2695,8 µg/g) (Tabelle 1). Die Azithromycin-Spiegel blieben über der MHK90 von 0,125 mcg/ml bei allen Männern zu allen Zeitpunkten während der Studie (Abb. 2).

*Die Skala der y-Achse für Teilnehmer 7 unterscheidet sich von allen anderen Teilnehmern, da ihre Azithromycin-Spiegel erheblich höher waren.

Das mediane Gewebe-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis nach 2 Stunden betrug 5,2 (Bereich: 0,5–342,4). Es gab keinen Zusammenhang zwischen der medianen Dosis pro Gewicht jedes Mannes und den Gewebekonzentrationen. Zum Beispiel betrugen die Gewebekonzentrationen 24 Stunden nach der Dosisgabe 173, 72,5, 192,6 und 1,9 µg/g für eine Dosis von 9,0, 13,3, 13,5 und 16,1 mg/kg (Tabelle 1).

Der höchste Medianwert über die Dauer der Studie wurde bei dem Mann beobachtet, der Esomeprazol, ein Arzneimittel zur Erhöhung des Darm-pH-Wertes, einnahmen (Median von Teilnehmer 7: 1416,1 µg/g Bereich: 27,7–2695,8 µg/g) und der niedrigste Medianwert wurde in der Mann, der über drei Tage 11 Durchfälle hatte, gefolgt von 4 Episoden der Verwendung von Gleitmitteln auf Wasserbasis während der Studie (Teilnehmer 9 Median: 3,5 µg/g Bereich: 1,0–12,7 µg/g). Bei dem Mann, der Esomeprazol einnahmen, waren die Gewebekonzentrationen nach Studienbeginn zu jedem Zeitpunkt erheblich höher als die Medianwerte für alle anderen Männer (Tabelle 2).

Umgekehrt waren die Gewebekonzentrationen nach der Baseline bei dem Mann, der an mäßigem Durchfall litt und Gleitmittel auf Wasserbasis verwendete, erheblich niedriger als bei allen anderen Männern.

Die geschätzte AUC0-96 und AUC0-∞ betrug 3644 bzw. 13103 ((µg/g).h). Die Elimination von Azithromycin verlief biphasisch mit einer medianen initialen Halbwertszeit von 24,2 Stunden (Zeitpunkt null bis 96 0–96) und einer gesamten medianen Eliminationshalbwertszeit (Zeitpunkt null bis Tag 14) von 86,6 Stunden. Die Eliminationsratenkonstante betrug 0,008/Stunde.


Einst als medizinischer Müll betrachtet, rettet Nabelschnurblut das Leben von Krebspatienten

Ein paar Stunden vor Beginn der Chemotherapie steht ein Mann namens Chris mit einem verschmitzten Lächeln vor seiner Handykamera und beschreibt einen absolut absurden Meilenstein an einem Mittwoch um 13.37 Uhr. „Es gibt keinen schöneren Moment im Leben eines Mannes…“, sagt er mit frecher Freude. Denn wie können Sie nicht lachen, wenn Sie eingeladen wurden, Ihr Sperma zu speichern, bevor Sie mit Chemotherapie und Bestrahlung „Godzilla-ed“ werden, und das alles nur vier Tage nach der Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie im Alter von 43 Jahren und einer 5 zu 15 Prozent Überlebenschance?

Oh, und die Fruchtbarkeitsklinik hat vergessen, jemanden mit einem Probenset zu schicken, und sie schließen in etwas mehr als 20 Minuten. Sie müssen also Ihr iPad für eine schnelle visuelle Stimulation einschalten, um ein steriles Röhrchen zu füllen. Versuchen Sie einfach, die rechtlichen Einverständniserklärungen um Sie herum und den Katheter zu ignorieren, der chirurgisch in Ihre Halsvene eingeführt wurde.

Und weil keine Kuriere zur Verfügung stehen, klemmt Ihre Schwester – die schon Halbmarathons gelaufen ist, um in Form zu kommen – mutig die frisch gefüllte Tube in ihren Sport-BH, um sie auf Körpertemperatur zu halten, bevor sie die Meile in die Klinik saust. Sie stellen sich vor, wie sie ankommt, während sich das Fenster schließt, zur Theke taumelt und schreit „Nein!“ in der Zeitlupe, wie sie es in Actionfilmen tun. Gerade noch rechtzeitig übergibt sie ihre kostbare Fracht und ruft triumphierend: „Das gehört meinem Bruder!“

Nichts ist normal an Leukämie oder ihren Folgen, und Chris Lihosit hat sich entschieden, damit umzugehen, indem er alles über die Krankheit lernt und sich über ihre vielen Demütigungen und Absurditäten lustig macht. Während einige Krebskranke nur ungern teilen, weil sie es als Zeichen von Schwäche sehen, weiß er, dass Humor und Offenheit das Eis brechen und die Sichtbarkeit wahren können.

Am letzten Tag des Jahres 2015 erhielt Chris eine der schätzungsweise 40.000 bisher weltweit durchgeführten Nabelschnurbluttransplantationen. Nabelschnurblut enthält sogenannte Stammzellen und Vorläuferzellen, aus denen sauerstofftransportierende rote Blutkörperchen, infektionsbekämpfende weiße Blutkörperchen und gerinnselbildende Blutplättchen entstehen können.

Transplantiertes Nabelschnurblut kann zur Behandlung oder Heilung von mehr als 80 Erkrankungen verwendet werden, von Leukämie bis zur Sichelzellenanämie. Basierend auf der aktuellen Forschung, die unter anderem Autismus, Hirnverletzungen, Zerebralparese, Typ-1-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht, wird die Liste potenzieller Anwendungen wahrscheinlich wachsen. Neue Strategien verwandeln sogar Nabelschnurblut, das nach der Geburt übrig bleibt, in einen wirksamen Trank, der den Opfern einer nuklearen Katastrophe lebensrettende Behandlungen bieten könnte.

Stamm- und Vorläuferzellen finden sich auch im schwammartigen Knochenmark einiger Knochen und im Blut, das in unserem Körper zirkuliert. Aber Nabelschnurblut, einst als medizinischer Abfall abgetan, ist besonders reich an diesen Zellen. Wie Forscher entdecken, kann es auch andere bedeutende Vorteile mit sich bringen.

Während eine Nabelschnurbluttransplantation Ihr Leben retten kann, ist es jedoch alles andere als einfach, den Prozess zu durchlaufen und dann von vorne zu beginnen – Ihr Überleben bis zu einem anonymen Baby.

Vor

Die ersten Fälle von Leukämie wurden vor etwa 200 Jahren dokumentiert. Die frühesten bekannten Berichte des schottischen Chirurgen Peter Cullen im Jahr 1811 und des französischen Chirurgen Alfred Velpeau im Jahr 1827 berichteten von einer verblüffenden Krankheit, die durch eine vergrößerte Milz gekennzeichnet war. Cullen beschrieb die mysteriöse Umwandlung des Blutserums seines Patienten von einem klaren Hellgelb in eine „milchige“ Flüssigkeit.Velpeau war ebenso erstaunt über das, was er mit einem dicken Brei verglich, was ihn zu dem Schluss brachte, dass das Blut seines toten Patienten voller Eiter war.

Wie wir jetzt wissen, produziert das Knochenmark Zellen, die als „Blasten“ bezeichnet werden und die einige Zeit brauchen, um zu infektionsbekämpfenden weißen Blutkörperchen heranzuwachsen. Aber Leukämie bringt die Produktion auf Hochtouren und füllt das Blut mit Explosionen, die sich nicht so entwickeln, wie sie sollten. Diese Armee unreifer Zellen verdrängt die nützlichen Zellen und macht den Wirt sehr anfällig für innere Blutungen oder fremde Eindringlinge.

Obwohl die Risikofaktoren für Leukämie nur teilweise bekannt sind, haben Wissenschaftler sie mit genetischen Erkrankungen wie Fanconi-Anämie und Down-Syndrom in Verbindung gebracht, sowie mit der Exposition gegenüber Strahlung oder Toxinen wie Benzol. Das außer Kontrolle geratene Wachstum abnormaler weißer Blutkörperchen hat jedoch eine Öffnung für Arzneimittel- und Strahlentherapien geschaffen, die selektiv die am schnellsten wachsenden Zellen des Körpers abtöten. Als letzten Ausweg können Ärzte absichtlich alle von Leukämie durchdrungenen Blut- und Knochenmarkszellen abtöten und einen vollständigen Reset mit den blutbildenden Stammzellen eines anderen versuchen.

August bis September 2015

Anfang August 2015 erkrankte Chris Lihosit an einem erschöpfenden, dehydrierenden und schlaffesselnden Fieber, das zwei Tage später auf mysteriöse Weise verschwand. Bei einer Untersuchung an seinem 43. Geburtstag nannte sein Arzt die Sommergrippe als wahrscheinlichsten Schuldigen.

Dann passierte dasselbe noch einmal, und es entwickelte sich ein beunruhigendes Muster: Schüttelfrost unter der Woche und ein eskalierendes Fieber, das am Sonntag ausbrechen würde. Am Montag würde sich Chris wohl fühlen, nur um die Sequenz wiederholen zu lassen. Mit Kollegen bei T-Mobile, wo er in der Softwareentwicklung arbeitet, scherzte er darüber: „Ich hoffe, es ist kein Krebs!“

An wechselnden Wochenenden von Mai bis Oktober war Chris freiwilliger Backcountry Ranger für den US Forest Service – eine körperlich anstrengende Aufgabe, bei der er mit einem bis zu 32 Kilogramm schweren Rucksack durch die Wälder der Cascade Mountain in Washington patrouillierte und auf Höhenwegen wanderte. Aber jetzt, selbst auf Meereshöhe, wurde ihm der Atem an den Kragen, wenn er nur mit seinen beiden Hunden um den Block ging. Was zum Teufel war los?

Ein Arzttermin ergab ein Herzgeräusch und den Verdacht auf eine Endokarditis, eine Infektion der Herzinnenhaut. Der Schrecken löste eine weitere Reihe von Tests aus, die Chris und seinen Ehemann Bill Sechter in die Notaufnahme 4 des University of Washington Medical Center führten.

Eine Whiteboard-Checkliste dokumentierte seinen Samstagmorgen: Einführen einer großkalibrigen IV als potenzieller Weg für Antibiotika, eine Runde Blutentnahmen und Gespräche mit dem Notarzt. Dann klingelte das Telefon und die Schwester antwortete, hörte zu und beantwortete mehrere Fragen kurz hintereinander: „Ja. Jawohl. Oh, ok. OK. Ja." Er entschuldigte sich aus dem Zimmer und kehrte bald in einem „vollen Hazmat-Anzug“ zurück, wie Chris es beschreibt. Gelb.

„Und da dachten wir: ‚Oh Scheiße, es ist an. Etwas ist ernsthaft schlecht.’“

Chris erfuhr, dass sein Niveau an infektionsbekämpfenden Neutrophilenzellen, die normalerweise vom Knochenmark ausgeschüttet werden, so weit gesunken war, dass seine Abwehrkräfte zerstört waren. Er war auch schwer anämisch, mit ungefähr der Hälfte der normalen Menge an roten Blutkörperchen in seinem Blut.

Es war keine Endokarditis. Und als einer seiner Ärzte einen Blutausstrich machte, sah sie auf dem Objektträger etwas, das nicht da sein sollte: Explosionen. Diese leukämischen Zellen, die in der Adoleszenz feststecken, waren die Vorboten der kommenden Horde, die die Chirurgen des 19. Jahrhunderts so verblüfft hatte.

Der Arzt überbrachte entschuldigend die Nachricht und Chris und seine Schwester brachen in Tränen aus. In einem emotionalen Facebook-Post später an diesem Tag fügte er ein Bild von sich selbst in einem Krankenhauskittel und einer rosa Gesichtsmaske hinzu und schrieb: "Dieser bekennende Agnostiker könnte tatsächlich für deine guten Juju / positiven Gedanken oder sogar deine (Keuchen-)Gebete gehen."

Weitere Tests, darunter eine Knochenmarkbiopsie seines Beckenknochens, zeichneten ein zunehmend verstörendes Bild. Er hatte akute myeloische Leukämie, eine schnell fortschreitende Krebserkrankung. Die Biopsie ergab, dass erstaunliche 80 Prozent seiner Knochenmarkzellen krebsartig waren. Schlag eins.

Andere Ergebnisse deuteten darauf hin, dass eine Chemotherapie bei seiner Form der Leukämie nicht so wirksam wäre. Schlag zwei.

Und genetische Tests ordnen ihn in die ungünstige Risikokategorie ein, indem sie enthüllten, dass seine Krebszellen nur eine Kopie von Chromosom 21 trugen, eine seltene Anomalie, die nach jüngsten Studien mit „düsteren“ Ergebnissen verbunden ist. Schlag drei.

Chris musste sofort mit der Chemotherapie beginnen. Aber zuerst ließ er sein Sperma einlagern. Dann feierte er mit seiner Familie und einem engen Freund an seiner Seite seine bevorstehende Behandlung mit Hochrippen und billigem Champagner, der in sein Krankenzimmer geschmuggelt wurde.

Drei Tage lang erhielt er mehrere Dosen der Krebsmedikamente Cladribin, Cytarabin und Mitoxantron, zuletzt ein dunkelblaues Gebräu, das oft als „Blue Thunder“ bezeichnet wird. Die Droge verlieh seinem Urin einen Farbton, den er zu Ehren von Seattles Football-Team als "Seahawks Green" bezeichnet. Bei anderen Patienten wurde das Weiße ihrer Augen vorübergehend blau.

In der dritten Nacht seiner Drogeninfusion wuchsen plötzliche Rückenschmerzen zu einem intensiven Druck in seiner Brust, der sich anfühlte, als würde er erstochen. Ein Herzinfarkt? Ein Notfall-CAT-Scan zeigte stattdessen zwei neu gebildete Blutgerinnsel: eines in seinem rechten Bein und eines in seiner rechten Lunge – keine ungewöhnlichen Folgen einer Chemotherapie.

In den nächsten sechs Monaten benötigte Chris Transfusionen von blutgerinnenden Blutplättchen, wenn sein Spiegel zu niedrig war, und tägliche Injektionen eines blutverdünnenden Medikaments, wenn er zu hoch stieg. Dreizehn Tage nach seiner Einlieferung ins Krankenhaus postete er einen hoffnungsvolleren Facebook-Eintrag: „Und ich gehe endlich nach Hause! Jetzt beginnt das wahre Abenteuer.“

Während

1988 rettete die französische Ärztin Eliane Gluckman einen fünfjährigen Jungen aus North Carolina, indem sie ihn mit medizinischem Abfall behandelte. Bei dem Jungen, Matthew Farrow, wurde Fanconi-Anämie diagnostiziert, eine seltene genetische Erkrankung, die die Fähigkeit des Knochenmarks zur Bildung neuer Blutzellen auslöscht. Im Hôpital Saint-Louis in Paris verwendete Gluckman Blut aus der Nabelschnur von Matthews jüngerer Schwester für eine experimentelle Transplantation. Es funktionierte. Matthew hat überlebt und hat jetzt einen eigenen Jungen.

Wissenschaftler hatten herausgefunden, dass Nabelschnurblut wie Knochenmark ungewöhnlich reich an hämatopoetischen Stammzellen ist – aus denen jede Art von Blutzellen hervorgehen kann – und ihren weiter entwickelten Nachkommen, Vorläuferzellen, deren Entwicklung eingeschränkter ist.

Aber im Gegensatz zu Knochenmark kann Nabelschnurblut im Voraus gesammelt und jahrzehntelang in flüssigem Stickstoff aufbewahrt werden – ein wichtiger Vermögenswert, der 1992 die Tür zur weltweit ersten öffentlichen Nabelschnurblutbank in New York City öffnete.

Nabelschnurblut erfordert auch kein invasives Entnahmeverfahren. „Einer der Vorteile einer Nabelschnurblut-Transplantation besteht darin, dass man Zellen sammelt, ohne den Spender zu berühren“, sagt Mary Laughlin, medizinische Direktorin des Cleveland Cord Blood Center in Ohio. Wenn Eltern ein neues Leben feiern und darum gebeten werden, Zellen aufzugeben, die sonst im Müll landen würden, sagt sie: „Das ist eine andere Spende.“

1995 führten Laughlin und Kollegen die weltweit erste Nabelschnurbluttransplantation bei einem Erwachsenen durch, einer Frau Anfang 20, bei der wie bei Chris akute myeloische Leukämie diagnostiziert worden war. Das Team griff auf Nabelschnurblut zurück, nachdem es nicht gelungen war, einen Knochenmarkspender zu finden, der mit den sehr ungewöhnlichen Identifizierungsetiketten der Frauenzellen übereinstimmte.

Um dem Immunsystem zu helfen, Freund von Feind zu unterscheiden, hat fast jede Zelle im Körper Protein-Tags auf ihrer Oberfläche, die sie als „Selbst“ kennzeichnen. Wir erben die Hälfte dieser ID-Tags von jedem Elternteil, was bedeutet, dass zwei leibliche Geschwister eine Chance von eins zu vier haben, dass alle ihre Tags übereinstimmen. Aber diese Proteine ​​– bekannt als menschliche Leukozyten-Antigene oder HLAs – können zwischen zwei nicht verwandten Menschen enorm variieren.

Bei Knochenmark und anderem transplantiertem Gewebe kann die Chance, eine HLA-Übereinstimmung zu finden, die über die unmittelbaren Verwandten hinausgeht, bei Menschen mit genetisch unterschiedlicheren Vorfahren stark sinken. In den USA betreibt das National Marrow Donor Program sein Be The Match-Register, das eine globale Datenbank mit mehr als 29 Millionen möglichen erwachsenen Spendern durchsucht. Eine Studie aus dem Jahr 2014 ergab, dass weiße Patienten europäischer Abstammung eine ungefähr drei von vier Chancen hatten, durch das Register eine optimale Übereinstimmung zu finden, während die Wahrscheinlichkeit für Schwarze aus Afroamerikanern, Afrikanern, der Karibik und Südafrika auf weniger als eins von fünf sank oder mittelamerikanischer Abstammung. Da Laughlins Patientin halb Indianerin und halb Afroamerikanerin war, konnte sie überhaupt keine passenden Übereinstimmungen finden.

Laughlin und ihre Kollegen sagten jedoch richtig voraus, dass eine Nabelschnurbluttransplantation funktionieren könnte, teilweise dank einer Eigenart des Immunsystems von Neugeborenen, die als neonatale Immuntoleranz bezeichnet wird. Bei der Unterscheidung zwischen sich selbst und anderen sind Nabelschnurblutzellen weitaus nachsichtiger als erwachsene Knochenmarkszellen. Die Möglichkeit, Nabelschnurblut zu verwenden, hat die Möglichkeiten der Patienten erheblich erweitert, und schwarze Erwachsene in den USA haben jetzt eine mindestens vier von fünf Chancen, einen geeigneten Spender zu finden.

Eine der größten Einschränkungen der Nabelschnurbluttransplantation kann jedoch im Volumen liegen: Ärzte können aus einer Knochenmarkspende etwa zehnmal mehr blutbildende Stammzellen und Vorläuferzellen gewinnen als aus einer abgelösten Nabelschnur.

Studien begannen darauf hinzuweisen, dass eine Nabelschnurbluttransplantation möglicherweise nicht ausreicht, um das Knochenmark eines Erwachsenen wieder aufzubauen, oder länger dauert, bis es funktionsfähig ist, wodurch der Empfänger in der Zwischenzeit gefährlichen opportunistischen Infektionen oder Blutungen ausgesetzt ist. „Je weniger Zellen Sie geben, desto höher ist das Sterberisiko“, sagt John Wagner, Direktor des Blut- und Marktransplantationsprogramms an der University of Minnesota.

Wagner und andere Forscher erkannten bald, dass eine Nabelschnurbluttransplantation sinnlos wäre, wenn sie ihre Patienten nicht lange genug am Leben halten könnten, um die Vorteile zu sehen.

September bis Dezember 2015

Basierend auf seiner Leukämie-Klassifikation war Chris auf mehrere Chemotherapie-Runden vorbereitet. Er und sein Mann waren überglücklich, als eine zweite Knochenmarkbiopsie ergab, dass die Leukämie nach nur einer einzigen Runde nicht mehr nachweisbar war. Aufgrund seiner Hochrisiko-Klassifizierung sagten die Ärzte von Chris jedoch, dass der Krebs wahrscheinlich ohne eine Knochenmarktransplantation zurückkehren würde.

Aber wie Laughlins Patient entdeckte Chris, dass er einen extrem seltenen Satz von HLA-Zell-identifizierenden Tags geerbt hatte. Nur ein Knochenmarkspender im weltweiten Register stimmte mit seinen genetischen Markierungen überein, und diese Person war nicht in der Lage zu spenden. Chris und seine Ärzte waren sich einig, dass eine Nabelschnurbluttransplantation seine beste Hoffnung war.

Zunächst musste er weitere fünf Tage im Krankenhaus verbringen, um eine Standard-Chemotherapie nachzuverfolgen, um alle versteckten Krebszellen zu entfernen. Chris feierte den Anlass mit einem Facebook-Post von sich selbst in einem grauen Wikingerhelm aus Filz und befestigten Zöpfen. „Runde 2… und KÄMPFEN!“ Diesmal verlief die Chemo ohne Probleme.

Im medizinischen Zentrum war er jedoch ein bekanntes Gesicht, mit drei zusätzlichen Krankenhausaufenthalten: zweimal wegen Bakteriämie, einer bakteriellen Blutinfektion mit hohem Fieber, und einmal, um eine allergische Reaktion auf eine Thrombozytentransfusion zu zähmen, die Chris immer daran erinnerte Hühnersuppe.

An Heiligabend musste er sich für die Ankunft der „großen Kanonen“ noch einmal wappnen: zwei Tage konditionierende Chemotherapie, angeführt von einem Senfgas-Derivat. Sein Name ist Cyclophosphamid und es funktioniert, indem es die Maschinerie sabotiert, die DNA in sich schnell teilenden Zellen kopiert. Dabei zerfällt es unter Bildung giftiger Chemikalien, einschließlich eines scharfen Stoffes namens Acrolein, der die Auskleidung der Blase zerstören kann. Um seine Wirkung zu neutralisieren, müssen die Patienten ein anderes Medikament namens Mesna einnehmen und viel Wasser trinken.

Nach einem Ruhetag begann Chris mit einer Strahlentherapie, die so intensiv war, dass sie ihn getötet hätte, wenn sie in einer einzigen Dosis verabreicht worden wäre. Stattdessen benutzten seine Radiologen einen Teilchenbeschleuniger, um ihn während der morgendlichen und abendlichen Sitzungen über vier Tage hinweg in mehreren Schüben mit Röntgenstrahlen zu beschießen.

„Man kommt quasi in ein Solarium aus Plexiglas“, sagt er. Chris trug nichts als ein Papierkleid und musste hinter zwei ziegelsteingroßen Abschirmblöcken aus Metall völlig still bleiben, die so positioniert waren, dass sie seine Lunge vor irreversiblen strahlungsbedingten Narben schützten. Er habe eine milde Bräune bekommen, sagt er, zusammen mit geschädigter Haut, die immer noch an Krepppapier erinnert. Eine weitere Absurdität bringt ihn noch immer zum Lachen: Während er Punkrock für eine der Sessions anforderte, wurde er stattdessen mit der Melodie von Princes „Erotic City“ gesprengt.

Als er am 30. Dezember die letzte Runde der Ganzkörperbestrahlung beendete, versammelte sich das Radiologieteam zu einer letzten Ehrung und ließ Chris einen kleinen zeremoniellen Gong schlagen.

Nabelschnurbluttransplantationen bei Erwachsenen, die Anfang der 2000er Jahre immer noch eine Option des letzten Auswegs waren, kamen fast zum Erliegen, als es darum ging, wie Patienten am Leben erhalten werden konnten, bis ihre neuen Knochenmarkszellen einsetzen konnten. Einige Forscher argumentierten, dass sie die Transplantation fördern könnten Volumen, indem Sie Erwachsenen zwei statt einer Einheit Nabelschnurblut geben. Wagner und Kollegen an der University of Minnesota führten im Jahr 2000 die erste Doppeltransplantation mit Zellen von zwei Säuglingsspendern durch.

Die Taktik reduzierte drastisch die Rate des Transplantatversagens, bei dem der Körper des Empfängers die neuen Zellen abstößt. Aber es änderte kaum die Zeit, die für die Regeneration des Knochenmarks benötigt wird, und einige Kritiker haben in Frage gestellt, ob eine Doppelnabelschnurbluttransplantation signifikante Vorteile bietet. Wagner sagt, seine Forschung deutete darauf hin, dass die Transplantation von genügend blutbildenden Zellen notwendig war – aber wahrscheinlich nicht ausreichend – für bessere Ergebnisse. Ein verbessertes Überleben der Patienten schien tatsächlich mehr von einer überarbeiteten Liste der Medikamente abzuhängen, die vor der Transplantation verabreicht wurden.

Zu ihrer Überraschung entdeckten die Forscher auch, dass die Spender bei einer Doppelnabelschnurblut-Transplantation um die Vorherrschaft zu kämpfen scheinen, ein seltsames „Graft-versus-Graft“-Phänomen, das fast immer dazu führt, dass der Sieger das neue Knochenmark und die Blutzellen des Empfängers dominiert. Filippo Milano, stellvertretender Direktor des Nabelschnurblutprogramms am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, vergleicht es mit einer zentralen Szene im Film von 1986 Hochländer, wenn der Antagonist ausruft: „Es kann nur einen geben!“

An einem sonnigen Morgen, fast ein Jahr nach Chris' Transplantation, treffen er und ich den in Italien geborenen Arzt in seinem Labor, damit er einen seiner Starpatienten begrüßen und die Wissenschaft hinter der Therapie erklären kann, die Chris das Leben gerettet hat. Milano trainiert leidenschaftlich gerne Fußball und kocht. Nebenbei, scherzt er, forscht er über Nabelschnurblut-Transplantationen. Bei seiner Ankunft bei „The Hutch“ im Jahr 2009 tat sich Milano mit Colleen Delaney, Gründerin und Direktorin des Nabelschnurblutprogramms, zusammen, um eine Behandlungsstrategie zu testen und zu verfeinern, die sich für Menschen mit Leukämie als bessere Option als eine Knochenmarktransplantation erweisen könnte die ein hohes Rückfallrisiko haben.

Basierend auf Kooperationen und Diskussionen mit anderen Experten auf diesem Gebiet entwickelte Delaney eine Methode zur Minimierung des Infektions- und Blutungsrisikos nach einer Nabelschnurbluttransplantation, indem die Zeit verkürzt wurde, die die neuen Blutkörperchen zum Einsetzen benötigen. Die Strategie basiert auf dem, was sie und Milano nennt eine „erweiterte“ Blutstation. Beginnend mit einer zusätzlichen Charge Nabelschnurblut trennen sie den winzigen Anteil blutbildender Stammzellen und ihrer frühen Nachkommen und erweitern diese Population im Labor. Die Hunderte von Millionen – sogar Milliarden – resultierender Stamm- und Vorläuferzellen können die Bildung von schützenden Blutzellen beim Empfänger ankurbeln. Wenn sie zusammen mit einem traditionelleren Transplantat infundiert werden, können sie wie eine provisorische Brücke wirken, bis das Ersatz-Knochenmark übernimmt. „Der Nettogewinn war, dass Sie diese sehr langen Erholungsphasen nicht hatten“, sagt Wagner.

Eine entscheidende Komponente, entdeckte Delaney, ist ein Protein namens Notch-Ligand. Wenn der Notch-Ligand den blutbildenden Stammzellen zugesetzt wird, lässt er diese im Labor schnell teilen, unterbricht jedoch vorübergehend ihre Entwicklung, indem er sie daran hindert, zu den normalen Zelltypen heranzureifen. Entscheidend ist, dass sie niemals T- oder B-Immunzellen hervorbringen, die alle wahrgenommenen Bedrohungen suchen und zerstören würden, wenn die richtigen "Selbst"-ID-Tags fehlen.

Die T-Zellen eines Spenders in einen unpassenden Empfänger zu bringen, sagt Delaney, würde eine tödliche Graft-versus-Host-Krankheit auslösen. „Das ist der Schlüssel: Wir werden all diese schlechten Teile des Immunsystems los, die angepasst werden müssen, oder sie können dich töten.“

Die „Brücke der Genesung“ dauert nur so lange, bis die vollen Kontingente anderer Spenderzellen beginnen, sie anzugreifen und zu zerlegen. Da aber zunächst keine Zellen die Identität prüfen, muss die frühe Flut blutbildender Stammzellen überhaupt nicht auf den Empfänger abgestimmt werden, sodass die „erweiterte“ Nabelschnurbluteinheit weit im Voraus erstellt und bei Bedarf als Ersatz verwendet werden könnte universeller Spender.

Andere Forscher arbeiten an Strategien zum gleichen Ziel, und Mary Laughlin beschreibt den Gesamtfortschritt als „sehr spannend“. Delaneys Arbeit, sagt sie, „ist sehr wichtig, sie rettet Leben und verbessert die Verträglichkeit dieser Transplantationen und den Erfolg dieser Transplantationen“.

Dezember 2015

Es ist Silvestermorgen und Chris schreibt auf Facebook: „Ich bin so nervös wie ein werdender Vater!“ Anderthalb Stunden später feiert er seinen „Null-Geburtstag“ mit einem kleinen Schokoladenkuchen und einer dekorativen „0“-Kerze: Der Tag, an dem seine eigenen, durch Bestrahlung und Chemotherapie ausgelöschten Knochenmarkszellen durch ungefähr ersetzt werden vier Esslöffel eines lebensspendenden Elixiers aus dem Nabelschnurblut zweier Mädchen.

Chris und Bill haben die Spender Amelia und Olivia aufgrund ihrer Blutgruppen A-negativ und O-positiv genannt. In einem späteren Beitrag staunt Chris über die Neuankömmlinge, die sein Knochenmark neu säen: „Ich verwende mehr Vanillearoma in meinem Kaffee als die Menge an Zellen, die mein gesamtes Blut und Immunsystem wiederherstellen.“

Vier Stunden nach den ersten Infusionen erhält er seine schützende Brücke aus blutbildenden Stammzellen, die aus dem Nabelschnurblut eines dritten Babys gewonnen und erweitert wurden, einem Jungen, den er und Bill Eddie genannt haben. In einem feierlichen Video greifen sie Kay Starrs Version des Peggy Lee-Klassikers von 1946 „It’s a Good Day“ auf:

Nach

Vorläufige Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die Strategie von Delaney und Milano, temporäre Brücken wie die von Eddie zu Nabelschnurbluttransplantationen hinzuzufügen, die Zeit, die erforderlich ist, um die Neutrophilenpopulation des Empfängers, die mikrobenverdauenden weißen Blutkörperchen, neu zu starten, erheblich verkürzen könnte.

Aufgrund ihrer frühen Erfolge haben die Forscher eine größere randomisierte Studie mit 160 Patienten gestartet. 80 erhalten ein oder zwei Einheiten intaktes Nabelschnurblut. Die anderen 80, darunter Chris, erhalten auch die experimentelle Erweiterungseinheit blutbildender Stammzellen. Als Milano Chris für die Studie rekrutierte, unterstrich er seinen Pitch mit einer einfachen Botschaft: „Ich möchte, dass Sie nur denken, dass Nabelschnurblut kein Müll ist.“

Chris wurde 69 geduldig, ein Detail, das ihn immer noch zum Kichern bringt. In seinem Körper, so glauben die Forscher, lieferten Eddies Zellen die entscheidende frühe Unterstützung für sein Knochenmark, bis Amelias oder Olivias Zellen übernehmen konnten.

Schon vor der neuen Strategie deutete eine Überprüfung von Doppelnabelschnurbluttransplantationen von John Wagner und Kollegen darauf hin, dass Empfänger ein signifikant geringeres Rückfallrisiko trugen als Menschen, die Knochenmarkstransplantationen erhielten. Der Nutzen schien besonders für Menschen offensichtlich zu sein, deren Leukämiezellen durch Chemotherapie und Bestrahlung nicht vollständig ausgerottet worden waren.

Delaney, Milano, Wagner und andere haben seitdem eine Frage aufgeworfen, die unter Ärzten zuvor ein Gräuel war: Was ist, wenn die unerwartete krebsabtötende Wirkung von Nabelschnurblut tatsächlich mit einer teilweisen Diskrepanz zwischen Spender und Empfänger verbunden ist?

Milano erklärt die Begründung: "Etwas, das anders ist, wird kämpfen", sagt er. Dies ist auch der Grund, warum ein eineiiger Zwilling eine schlechte Spenderwahl ist: Wenn das Ersatz-Knochenmark dem fehlerhaften Original zu ähnlich ist, sagt Delaney, wird es nichts Neues tun, um die Rückkehr des Krebses zu verhindern. „Deine Zellen sagen: ‚Hey, ich habe dich schon eine Weile nicht mehr gesehen. Komm rein, lass uns feiern!‘“, sagt sie. Tatsächlich plädieren mehrere Transplantationszentren für Hochrisikopatienten inzwischen für das Gegenteil der einst intuitiven Strategie: die Verwendung von absichtlich nicht übereinstimmendem Nabelschnurblut, um das Rezidivrisiko zu minimieren.

Obwohl die klinische Studie wahrscheinlich erst in ein oder zwei Jahren abgeschlossen und analysiert wird, sagt Milano, dass Chris außergewöhnlich gut abgeschnitten hat, selbst unter denen, die erweiterte Nabelschnurbluteinheiten erhalten. Der Forscher scherzt, dass Chris das Tesla 2.0-Modell für Transplantationen erhalten hat, obwohl die unterschiedlichen Ergebnisse auch die Frage aufwerfen, ob einige Spendereinheiten einfach besser funktionieren als andere.

Bill begleitet uns auf unserer Tour und umarmt Milano. Sie diskutieren Pläne für ein mit Spannung erwartetes Treffen bei einer kürzlich durchgeführten Spendenaktion für das Krebszentrum, Chris und Bill bieten erfolgreich für ein Abendessen an, das Milano kochen wird.

Wir gehen in den Keller und blicken in das Fenster eines streng kontrollierten Zellverarbeitungsraums, in dem die Techniker Einwegmützen, Masken, Kittel, Handschuhe, Leggings und Stiefeletten tragen, um eine Kontamination von Stammzellen für den klinischen Gebrauch zu verhindern. Anschließend züchten die Techniker die Zellen etwa zwei Wochen lang mit dem Notch-Liganden, der ihr Schicksal bestimmt. Nachdem jede Kultur in einem separaten Labor getestet wurde, um kontaminierte Chargen auszusortieren, könnten die einzelnen Einheiten expandierter Zellen von Eddie und anderen Spendern möglicherweise auf unbestimmte Zeit gelagert werden.

Januar bis Juli 2016

Selbst mit der besten Hilfe, die die Medizin bieten kann, stehen Transplantationsempfängern einige entmutigende Wochen ohne funktionsfähiges Knochenmark bevor, wenn fast alles sie töten kann.

Chris' dritter Fieberanfall von Bakteriämie kam am vierten Tag nach seiner Transplantation. Jede Infektion, verantwortlich gemacht für verschiedene Stämme von E coli Bakterien, die irgendwie von seinem Darm in seinen Blutkreislauf gelangt waren, fanden immer wieder neue Wege, um den starken Antibiotika zu entgehen, die seine Ärzte darauf geworfen hatten. Seine Kondition verschlechterte sich über vier Tage und gipfelte in einem Fiebertraum, den er als eine dystopische Mischung zwischen den Filmen beschreibt Klingenläufer und Speed ​​Racer, mit einem afroamerikanischen Goth als Schutzengel. Als er schließlich aufwachte, war sein Fieber weg.

Nach dem Infektionsschreck wurde Chris auf sein Zimmer gesperrt, um das Risiko zu minimieren, die arzneimittelresistente Bakteriämie an andere Patienten weiterzugeben. Im Inneren wetteiferten Amelia und Olivia jedoch darum, sein innerer Schutzengel zu werden und ließen Eddie bald im Staub zurück.

Die Empfänger passieren den ersten großen Meilenstein nach der Transplantation – die Transplantation –, wenn ihre neuen Blutvorläuferzellen schnell wachsen und sich zu den richtigen Komponenten in ihrem Knochenmark entwickeln. Tägliche Bluttests können den Fortschritt der neuen Rekruten dokumentieren: weiße Blutkörperchen wie Neutrophile erholen sich zuerst, gefolgt von roten Blutkörperchen und Blutplättchen.

Weniger als drei Wochen nach der Transplantation waren die Neutrophilen von Chris vollständig eingewachsen und genetische Tests deuteten darauf hin, dass Amelia den Kampf um die Bildung seines neuen Blutes und seines Knochenmarks entscheidend gewonnen hatte. Er machte so schnell Fortschritte, dass er nach seiner Entlassung noch zwei Tage im Krankenhaus bleiben musste, damit Bill die Wohnung fertig vorbereiten konnte.

28. Januar: Entlassungstag. Als seine Familie sein Krankenzimmer zusammenpackte, war Chris gerade unter der Dusche, als ihn eine Wand der Erschöpfung traf. Er konnte nicht mehr stehen oder sich sogar abtrocknen und saß triefend auf der Duschbank, bis Bill seine Hilferufe hörte.

Er hatte überlebt, aber das Leben hatte sich grundlegend verändert.

Zu Hause musste jede Oberfläche täglich mit einer Bleichlösung desinfiziert werden. Anfangs konnte Chris nicht 30 Meter den Flur entlang gehen, ohne sich an seinen Bruder zu stützen. Bis er nach seiner Transplantation den 100-Tage-Meilenstein erreichte, das Ende der für die Empfänger am stärksten gefährdeten Zeit, kehrte er jeden zweiten Tag zur Seattle Cancer Care Alliance für Bluttests und Untersuchungen zurück.

Am 97. Tag feierten Chris und seine Familie einen hart erkämpften Sieg, als er offiziell für krebsfrei erklärt wurde: ein Leukämieüberlebender.

Seine „endlose Kickline der Drogen“ verlangte jeden Sonntag von Partys anderer Art, fast 60 tägliche Pillen in Plastiktüten mit Zeitstempel zu verteilen. Auch sein einst fotografisches Gedächtnis ließ ihn häufig im Stich – eine bleibende Nebenwirkung der Chemotherapie, die als Chemohirn bekannt ist. Und er fühlte gewöhnlich das kalte und prickelnde oder warme und prickelnde Gefühl einer Neuropathie in seinen Händen und Armen. In Kombination mit dem Zittern in seinen Händen bedeutete dies, dass er oft Mühe hatte, einen Stift oder einen Löffel ruhig zu halten. Dies ließ schließlich nach, obwohl die Stacheligkeit immer noch für gelegentliche nächtliche Kameen in seinen Füßen zurückkehrt.

Chris hatte zwei Reaktivierungen einer schmerzhaften Virusinfektion, die sich auf seine Nieren und Harnwege ausbreitete und dazu neigte, ihr Vorhandensein dramatisch durch große Blutgerinnsel in seinem Urin zu verkünden. Wie er herausfand, färbt das schmerzlindernde Mittel alles, was es berührt – einschließlich Körperflüssigkeiten – leuchtend orange.

Chris, ein begeistertes Mitglied des Seattle Men’s Chorus, wurde von einer Krankenschwester gewarnt, monatelang nicht zu singen oder zu summen, bis sich seine Blutplättchen erholten, damit er seine Stimmbänder nicht dauerhaft schädigte. Er sollte auch keinen Sex haben oder masturbieren, bis sich sein Körper erholen konnte, um die entsetzlichen Schmerzen und das Risiko zu vermeiden, die Auskleidung seiner Harnröhre zu reißen, ein Blutgefäß zu brechen und „Blutergüsse an unangenehmen und seltsamen Stellen zu verursachen“, wie Chris es ausdrückt. Die Bedrohung durch einen anderen E coli eine Infektion beeinträchtigte auch sein Sexualleben (Analsex könnte sein Risiko für eine Bakteriämie erhöhen), ebenso wie sein ins Wanken geratenes Selbstbild. „Du fühlst dich einfach nicht wirklich wohl in deiner Haut, was dein Selbstvertrauen ein wenig tötet“, sagt er.

Chris ist nicht allein. Eine kürzlich durchgeführte dänische Studie mit neun Patienten ergab, dass viele ein ganzes Jahr nach einer Knochenmark- oder Nabelschnurbluttransplantation aufgrund eines negativen Körperbilds, physiologischer Einschränkungen und anderer Bedenken immer noch Schwierigkeiten hatten, ihre Sexualität wiederzuerlangen. Ein 49-Jähriger beschrieb seine Angst, während einer unerwartet anstrengenden Sitzung ohnmächtig zu werden oder umzukippen:

„Und in diesem Moment dachtest du, du würdest sterben, weil die Luft einfach… du wolltest fertig werden, obwohl du um Atem kämpfst, weil es der anderen Person gegenüber unfair ist, damit aufzuhören, also dachte ich: ‚Wenn ich ohnmächtig werde‘ , dann mache ich genau das', weil man bis ans Limit geht und danach 10-15 Minuten stillliegen muss.“

Trotz all dem, erinnerte sich Chris, könnten die Dinge noch viel schlimmer sein.

Trotz Dutzender Studien, die seine heilende Wirkung belegen, wird Nabelschnurblut nach nur 5 Prozent aller US-Geburten gerettet. Der Rest wird einfach weggeworfen. Michael Boo, Chief Strategy Officer des National Marrow Donor Program, schätzt, dass nur eine von zehn dieser zurückbehaltenen Einheiten die erforderlichen Screening-Tests besteht und genügend Volumen hat, um eine langfristige Lagerung zu rechtfertigen.

Nabelschnurblut ist auch notorisch teuer und liegt zwischen 22.000 und 45.000 US-Dollar pro Einheit. Aufgrund der relativ geringen Nachfrage von Ärzten, sagt Boo, sammeln öffentliche Banken – zumindest in den USA – so viel ein, wie sie sich leisten können. Abgesehen davon, dass neue Eltern dazu gebracht werden, zu spenden, kann die Senkung der Kosten für Nabelschnurbluttransplantationen davon abhängen, dass mehr Ärzte davon überzeugt werden, die Zellen zu verwenden, und mehr Versicherer, um sie zu decken.

Einheiten, die es nie in die Langzeitlagerung schaffen, gehen oft an Forschungslabore wie das von Milano oder an Delaneys neues Krebszentrum, Nohla Therapeutics. Das Startup mit Delaney als Chief Medical Officer hofft, ein gebrauchsfertiges Blutvorprodukt – im Wesentlichen ein biologisches Medikament – ​​zu entwickeln, das keine Anpassung der HLA-Tags erfordert, die sich von anderen unterscheiden (daher der Name, von „kein HLA“). Wenn das Unternehmen einen Universalspender aus Stammzellen aus Nabelschnurblut herstellen kann, könnten Gesundheitsbehörden die Einheiten theoretisch bündeln und lagern.

Eine mögliche Anwendung hat das rege Interesse der Biomedical Advanced Research and Development Authority, die zum US-amerikanischen Gesundheitsministerium gehört, geweckt. Im Rahmen des Projekts BioShield hat die Bundesbehörde nach medizinischen Interventionen Ausschau gehalten, die das akute Strahlensyndrom nach einer schmutzigen Bombe oder einer nuklearen Katastrophe behandeln könnten.

Ähnlich der Strahlentherapie, die Chris vor seiner Transplantation das Knochenmark abtötete, kann Nuklearstrahlung verheerende Auswirkungen auf gesundes Knochenmark haben. Und so wie Eddie die anfängliche Abwehr bis zur Übernahme von Amelia bereitstellte, könnte eine rechtzeitige Dosis blutbildender Stammzellen ein wichtiges Schutzfenster für Menschen bieten, die der Strahlung ausgesetzt sind, bis sich ihr eigenes Knochenmark erholt.

„Wir haben Stammzellen, die unglaublich robust sind und es kann zwei Monate dauern, aber die meisten Menschen, wenn sie so lange leben können, werden endlich wieder anfangen, ihre eigenen Blutzellen herzustellen“, sagt Delaney.

Allerdings sind nicht alle an Bord, und einige Kritiker stellen die Praktikabilität und Anwendbarkeit der Intervention nach einer Katastrophe in Frage. Das gleiche vorübergehende Produkt könnte jedoch jedem Risikopatienten mit niedrigen roten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen oder Blutplättchen verabreicht werden, sagt Delaney. „Bist du septisch? Hast du gerade eine Chemotherapie bekommen? Bekommst du eine Transplantation? Ist eine Atombombe explodiert?"

Eine reduzierte Charge blutbildender Stammzellen könnte auch dazu beitragen, eine billigere Version dessen einzuleiten, was Milano die Tesla 3.0-Strategie nennt: Wenn Ärzte die gleichen Transplantationsergebnisse oder besser mit nur einer vollständigen Nabelschnurbluteinheit plus einem handelsüblichen -Regalerweiterungseinheit, könnten sie die Kosten erheblich senken.

In ihrem neuen Labor in Seattle, dessen Besprechungsräume nach früheren Patienten benannt sind, verwendet Delaney ein kleines Auftaugerät, um die Einfachheit zu demonstrieren, die ihrer Meinung nach den Nutzen und die Zugänglichkeit ihres Endprodukts für andere in Zukunft erheblich verbessern könnte. Eine Krankenschwester könnte eine kleine Spritze mit gefrorenen Zellen in ein Gerät am Bett stecken, einen Knopf drücken, um die Lösung aufzutauen, und sie dem Patienten injizieren. "Komplizierter geht's nicht", sagt Delaney, "denn sonst bekommt es nicht jeder hin."

Juli 2016 und darüber hinaus

Das ist Chris' neue Normalität, zumindest vorerst: Sein einst glattes Haar ist leicht lockig, weicher und dunkler (kein Grau mehr!). Seine Blutgruppe war zuvor A-positiv, jetzt ist sie A-negativ: Amelias Blut. Mit ihrem Blut und ihren Immunzellen ist er technisch gesehen eine Chimäre.

Nabelschnurbluttransplantationen können die Häufigkeit der akuten Graft-versus-Host-Krankheit erhöhen, bei der die eintreffenden Zellen ihre neuen Nachbarn angreifen. Chris musste gelegentliche Angriffe auf seine eigenen Zellen abwehren, einschließlich eines Spitzenausschlags, der seinen Rücken und seine Schultern bedeckte. In einem Beitrag im August 2016 dokumentierte er einen weiteren Kampf, der seinen Darm beeinflusste: „Uncool Amelia, uncool!“

Im Vergleich zu Knochenmarktransplantationen kann die chronische Graft-versus-Host-Krankheit jedoch nach einer Nabelschnurbluttransplantation früher aufhören, einige wenige Nabelschnurblutempfänger konnten alle immunsupprimierenden Medikamente nach nur einem Jahr absetzen.

Bisher hat Amelias Nabelschnurblut kein anderes unerwünschtes genetisches Gepäck mit sich gebracht, obwohl einige andere Transplantatempfänger tatsächlich neue genetische Erkrankungen erworben haben, was die ethische Frage aufwirft, ob Ärzte auch die Eltern des Spenders über solche Befunde informieren sollten.

Chris reist immer mit einem Thermometer und musste im Februar 2017 seine Kindheitsimpfung mit acht Auffrischungsimpfungen in sechs schmerzhaften Injektionen erneut beginnen. Er und seine Familie haben auch Grippeimpfungen erhalten, aber er bleibt wachsam, um jemanden mit Schnupfen zu vermeiden. Er liebt Kinder, aber sie machen ihn jetzt nervös, und Menschen, deren Kinder nicht geimpft sind, sind eine sehr reale Bedrohung.

Sein Heuschnupfen und Allergien gegen Pinienpollen und fettige Hunde sind verschwunden, obwohl sie durch andere ersetzt werden können. Um abzuwehren, was er kann, führt er langsam wieder potenzielle Allergene wie Erdnussbutter ein.

Sein Essensangebot ist so weit geschrumpft, dass mehrere Freunde Kochkurse für immunsupprimierte Menschen besuchten, um zu lernen, wie man Mahlzeiten für ihn zubereitet. Alles muss gefroren oder kochend heiß gehalten werden. Die meisten Meeresfrüchte und Salate sind draußen, ebenso wie rohes Gemüse und Nüsse. Ebenso alle Früchte, die er nicht schälen oder schrubben kann, laufende Eier, viele Milchprodukte und ungekochte Steaks. „Wer möchte schon bei klarem Verstand ein gut durchgebratenes Steak haben?“ sagt Chris.

Bei den übrigen Gegenständen verzerrte sich sein Geschmackssinn so dramatisch durch die Nachwirkungen der Strahlung, dass er anfing, eine Liste mit Gewürzen und Aromen zu führen, die er erkennen konnte. Pepper verdrehte seinen Magen. Und nicht wenige ehemalige Favoriten wurden fast ungenießbar. Schokolade – Schokolade! – schmeckte nach Mehlpaste. Ketchup war plötzlich widerlich.

Sein Körper hat sich auf andere Weise verändert. Er hat immer noch mit Strahlenschäden an seiner Haut, den Linsen seiner Augen und anderen Körpergeweben zu kämpfen. Sein Arzt sagte ihm, dass er innerhalb von zehn Jahren eine Kataraktoperation brauche. Und weil Sonnenbrand eine schwere Graft-versus-Host-Reaktion auslösen könnte, ist die Sonne nun sein Feind.

Die erzwungene Untätigkeit und die Nebenwirkungen der Chemotherapie und anderer Medikamente haben eine alarmierende Menge an Muskelmasse verschwendet. Als Chris anfing, mit einem Trainer zu trainieren, schaffte er keinen einzigen Liegestütz.

Mit Kosten von bisher 1,25 Millionen US-Dollar – bis auf eine jährliche Selbstbeteiligung durch eine Versicherung abgedeckt – wurde Chris wiedergeboren. Aber wer ist er jetzt? Manchmal wundert er sich und musste sich durch eine existenzielle Krise kämpfen, als er merkte, dass ein wesentlicher Teil von ihm – sein Lebenselixier – für immer verschwunden war.

Eine kürzlich durchgeführte Umfrage unter mehr als 400 erwachsenen Überlebenden eines anderen Blutkrebses, des Lymphoms, ergab, dass viele Jahre nach der Erstdiagnose noch immer mit Trauer, Schuldgefühlen und existenziellen Sorgen zu kämpfen hatten. Mehr als die Hälfte hatte das Gefühl der Sicherheit verloren, während etwa jeder Vierte das Gefühl der eigenen Identität verloren hatte. Diejenigen, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen hatten, äußerten am ehesten Unbehagen über ihre Identität und Sicherheit. Für Chris bedeutet das emotionale Kalkül, zu lernen, eine neue Koexistenz mit fremden Zellen zu akzeptieren. Immer wenn ihm jetzt Blut abgenommen wird, ist Amelia dabei.

Aber sie existiert auch unabhängig, ein Kleinkind, das irgendwo anders auf der Welt sein eigenes Leben beginnt. An Silvester dankte Chris ihr für seine Wiedergeburt, wo immer sie auch sein mochte. Und am 26. Juli – dem Termin auf der Nabelschnurblutstation – quittierten Chris und seine Familie sie mit einer Karte. „Irgendwo in Amerika hatte eine Dreijährige ihren Geburtstag, ohne zu wissen, dass sie tatsächlich zwei Leben zu feiern hat“, schrieb er zu einem Post, der einer Karte seiner Mutter beilag, auf der stand: „Danke, dass du Chris gerettet hast. Du bist ein ganz besonderer 3-jähriger und wir lieben dich!”

Chris hat sich wieder seinem geliebten Gemeindechor angeschlossen, schnappt nicht mehr nach Luft, wenn er mit seinen beiden Havaneser-Hunden spazieren geht, und hat begonnen, ehrgeizigere Reisepläne mit Bill und eine Rückkehr zu seinen Försterpflichten zu erwägen. Zu seiner Erleichterung denkt er auch an verrückte Projekte, die er machen möchte, wie das Schleifen einer Teleskoplinse oder das Entwerfen eines Mini-Satelliten. „Körperlich und mental wusste ich, dass es mir gut gehen würde, als ich wieder anfing, mich für Hobbys zu interessieren“, sagt er.

Nach dem heldenhaften Lauf seiner Schwester mit seiner Samenprobe gab die Fruchtbarkeitsklinik Chris noch etwas zum Nachdenken: sein Potenzial, durch IVF Vater zu werden, wenn er und Bill dazu geneigt sind. Chris freut sich, dass die Option trotz der Ungewissheit seiner Genesung, der arbeitsreichen Karriere seines Mannes und seiner anderen Sorgen um die Zukunft offen bleibt.

Falls es jemals dazu kommt, hat er die Namen schon herausgesucht. Wenn es ein Junge ist, Adam, und wenn es ein Mädchen ist, Amelia – dieser Name hat ihm schon immer gefallen.

Dieser Artikel wurde zuerst auf Mosaic veröffentlicht.


Ergebnisse

DA akkumuliert vorzugsweise in der Mausniere

Dreißig Minuten nach der Injektion war die DA-Konzentration ([DA]) in der Niere im Vergleich zu Leber, Herz und Hippocampus viermal höher. Obwohl es zwischen 30 und 120 Minuten abnahm, war [DA] zu jedem Zeitpunkt in der Niere am höchsten und nach 24 Stunden nicht nachweisbar (nicht gezeigt). Es gab keinen Unterschied in [DA] in der Nierenrinde im Vergleich zur Medulla (Abbildung 1B). Um die Wirkung der renalen Sekretion auf die DA-Elimination und Gewebeablagerung zu bestimmen, wurde der organische Anionentransport-Inhibitor Probenecid (PBN 600 mg/kg) 10 Minuten vor der DA-Injektion verabreicht, und die Mäuse wurden 30 Minuten nach der DA-Injektion eingeschläfert. Zu diesem Zeitpunkt gab es signifikant höhere [DA]-Spiegel in den Nieren von Mäusen, die PBN + DA ausgesetzt waren, verglichen mit DA allein ( 1C ). Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Weg der Elimination von DA durch die Niere nicht nur eine Filtration, sondern auch eine tubuläre Sekretion beinhaltet.

DA reicherte sich bevorzugt in der Mausniere an. (A) DA-Spiegel wurden in Niere, Leber, Herz und Hippocampus 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung von DA gemessen. (B) Die DA-Spiegel wurden in der Nierenrinde (Kid Ctx) und in der Medulla (Kid Med) 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung von DA gemessen. DA war nach 24 Stunden nicht nachweisbar. (C) DA-Konzentrationen wurden im Serum und in der Niere 30 Minuten nach der Exposition gegenüber DA allein oder PBN + DA gemessen. *Daten unterschieden sich signifikant von (A) dem 0-Minuten-Zeitpunkt oder (C) DA-Gruppen (n=4, *Pπ.05 **Pπ.01 ***Pπ.001, ANOVA gefolgt von Newman–Keuls für Einzelgruppenvergleiche).

KR-Ausdruck in der Niere

Ionotrope Glutamatrezeptoren werden in der Niere exprimiert 24 , 32 jedoch wurde nur eine ausgewählte Anzahl im Detail untersucht und eine vollständigere Analyse des KR war notwendig. Grik1 und Grik2 mRNA, die für die katalytischen KR-Subtypen GluK1 bzw. GluK2 kodiert, wurde in mit Vehikel und DA behandelten Nieren in unterschiedlichen Konzentrationen nachgewiesen, und Grik3 wurde nicht erkannt (Abbildung 2A). Grik4 und Grik5, die für das hochaffine KR GluK4 bzw. GluK5 kodieren, wurden auch in Vehikel- und DA-behandelten Nieren nachgewiesen (Abbildung 2A). AMPARs und NMDARs wurden ebenfalls untersucht und durch RT-PCR-Analyse nachgewiesen, und es gab keine offensichtlichen Unterschiede zwischen Vehikel- und DA-behandelten Nieren ( 2A ). Durch Immunoblot-Analyse wurden sowohl GluK2- als auch GluK5-Proteine ​​auch in der Niere nachgewiesen (Ergänzende Abbildung 1). Die Verteilung von GluK5- und GluK2-Proteinen wurde durch Immunhistochemie (IHC) in Nierenschnitten von Vehikel- und DA-behandelten Tieren nach 72-stündiger Exposition analysiert ( 2B ). GluK5 wurde sowohl in der gesamten Rinde als auch in der Markregion (hauptsächlich in den Tubuli) sowohl bei Vehikel- als auch bei DA-behandelten Tieren exprimiert ( 2B , ergänzende 1 ). GluK2-Protein wurde überwiegend im Nierengefäßsystem exprimiert ( 2B ).

Glutamatrezeptor-mRNA und -Protein wurden in der Mausniere nachgewiesen. (A) RT-PCR-mRNA-Analyse von KR (Grik1, Grik2, Grik3, Grik4, und Grik5), AMPAR (Gria1, Gria4-FLIP, und Gria4-FLOP) und NMDAR-Subtypen (Grinsen1, Grins2C, und Grins3A) in den Nieren von Vehikel- und DA-behandelten Mäusen. Hippocampus-Lysate wurden als positive Kontrolle für jedes Genprodukt verwendet. GAPDH, Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Hüfte, Hippocampus-Lysat V, Vehikel. (B) Die Expressionen von GluK5 und GluK2 wurden durch IHC in der Nierenrinde von Nieren von V- und DA-behandelten Mäusen untersucht. Beachten Sie die intensive tubuläre Färbung von GluK5 sowohl in V- als auch DA-behandelten Nieren und die überwiegend vaskuläre Färbung von GluK2 in Nierengewebe. Diaminobenzidin-Chromogen mit Hämatoxylin-Gegenfärbung wurde verwendet. Verdünnungsmittel ohne Antikörper wurde auf die negativen Kontrollschnitte aufgetragen.

Schädigung des Nierengewebes und Zelltod

Die Verabreichung von DA (2,5 mg/kg) an 3 aufeinanderfolgenden Tagen führte zu histopathologischen Veränderungen (Abbildung 3A), einschließlich zytoplasmatischer Hypereosinophilie in den proximalen Tubuli (Abbildung 3, A, Pfeile und B), die sich sporadisch in der gesamten Nierenrinde präsentierten, was mit akuten tubulärer Zelltod. Bilder mit höherer Vergrößerung zeigten eosinophile Zellen innerhalb des Lumenraums, die auf eine Abschuppung der proximalen Tubuluszellen nach DA-induziertem Zelltod hinweisen ( 3A , Pfeile). Ähnliche Läsionen wurden bei Tieren festgestellt, denen 1 mg/kg DA verabreicht wurde, die in Hämatoxylin- und Eosin- und Masson-Trichrom-gefärbten Schnitten sichtbar gemacht werden konnten (Ergänzende Abbildung 2). Der Zelltod wurde auch durch den TUNEL-Assay untersucht, ein Marker für DNA-Schädigung und Apoptose ( 3C ). TUNEL-positive Zellen wurden in mit Vehikel behandelten Nieren nicht nachgewiesen ( 3C ). In DA-behandelten Nieren gab es Regionen von TUNEL-positiven Kernen, hauptsächlich innerhalb der proximalen Tubuli, sowohl bei 1,0- als auch bei 2,5-mg/kg-Dosen ( 3C , Pfeile). Zum untersuchten Zeitpunkt gab es keinen Hinweis auf eine TUNEL-positive Färbung in der CA3-Region des Hippocampus von Vehikel- oder DA-behandelten Mäusen ( 3C ).

Akute DA-Verabreichung induzierte Zelltod und renale Histopathologie. (A und B) Die Nierenhistopathologie wurde mit Hämatoxylin und Eosin (Hɮ) untersucht. (A) Beachten Sie die intensive zytoplasmatische Eosinophilie der proximalen Tubuluszellen, die 72 Stunden nach 2,5 mg/kg DA (Pfeile in der Mitte) auf den Zelltod hinweist, sie war in den Vehikelnieren nicht vorhanden (Veh-linke Tafel). Eine stärker vergrößerte Ansicht der Nierenrinde zeigt eosinophile Zellen im Lumenraum, was auf eine Abschuppung der Tubuluszellen nach einer Verletzung hindeutet (Pfeile im rechten Feld). (B) Quantifizierung von eosinophilen Tubuli in Vehikel- und DA-behandelten Nieren (n=3, 8 Felder pro n, **Pπ.01, T Prüfung). V, Fahrzeug. (C) Apoptose wurde durch TUNEL-Färbung in Nieren- und Gehirnschnitten von Vehikel- und DA-behandelten Tieren bestimmt. Beachten Sie TUNEL-positive Nierentubuluszellen nach Exposition gegenüber 1,0 (Pfeil) und 2,5 mg/kg DA (Pfeile). In der CA3-Region des Hippocampus wurden nach DA keine TUNEL-positiven Zellen nachgewiesen. Negative Kontrollen wurden ohne terminales Desoxynukleotidyl-Transferase-Enzym verarbeitet und positive Kontrollen wurden zu Beginn des Protokolls mit DNase I behandelt. Fahrzeug, Fahrzeug.

Zellulärer Schaden, bewertet durch Transmissionselektronenmikroskopie

Mit Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) wurde nach 72 Stunden eine Zellschädigung ( 4 ), einschließlich Gefäßtoxizität, mit Anzeichen von Endothelzellschwellung ( 4A , Pfeil) und Epithelzellvakuolisierung ( 4A , Pfeilspitze) beobachtet. Darüber hinaus beobachteten wir Hinweise auf eine Ablösung der proximalen Tubuluszellen von der Basalmembran ( 4B ) und das Vorhandensein von luminalem proteinhaltigem Material und Zelltrümmern nach der DA-Verabreichung ( 4C ). Ansichten mit höherer Vergrößerung lieferten klare Hinweise auf eine Schädigung der Endothelzellen ( 4D , Pfeil), eine toxische Vakuolisierung ( 4E ) und eine mitochondriale Schwellung ( 4F , Pfeile), die wahrscheinlich zur Nierenschädigung beitrugen.

DA-Verabreichung führte zu subzellulären Nierenschäden. Die TEM der Nierenzellverletzung zeigte Gefäßschäden, einschließlich (A, Pfeil) Endothelzellschwellung, (A, Pfeilspitze) Epithelzellvakuolisierung, (B) proximaler Tubuluszellablösung und (C) luminales protenaceöses Material und Zelltrümmer. Ansichten mit höherer Vergrößerung zeigten deutlicher (D, Pfeil) Endothelzellschädigung, (E) toxische Vakuolisierung und (F, Pfeile) mitochondriale Schwellung nach DA-Verabreichung.

AKI Biomarker

Serumkreatinin (sCr) war 24 oder 72 Stunden nach der DA-Verabreichung nicht verändert ( 5A ). Um die Nierentubulusschädigung durch DA zu beurteilen, wurden Urinmarker für Tubulusverletzungen, Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (uNGAL) und Nierenschädigungsmolekül-1 (uKIM-1) untersucht. Sowohl uNGAL als auch uKIM-1 waren 24 und 72 Stunden nach der Anfangsdosis erhöht ( 5 , B und C). Eine Dosis-Antwort-Kurve wurde erstellt, indem uNGAL nach 24 Stunden und uKIM-1 nach 72 Stunden nach 0,1 und 1,0 mg/kg DA-Exposition zusätzlich zu der 2,5-mg/kg-Dosis gemessen wurden (Abbildung 5, D und E). uNGAL war mit 0,1 und 1,0 mg/kg erhöht, aber nur mit 2,5 mg/kg DA signifikant erhöht ( 5D ). uKIM-1 nahm mit 0,1, 1,0 und 2,5 mg/kg DA-Verabreichung zu ( 5E ). Es gibt Grund zu der Annahme, dass eine Wassereinschränkung die toxischen Wirkungen von DA auf die Niere verschlimmern kann, und um diesen Befund zu testen, wurden Mäuse vor der DA-Exposition (2,5 mg/kg) 12 Stunden lang dehydriert. 24 Stunden nach der Injektion waren die uKIM-1-Spiegel bei den wasserbeschränkten Tieren, die DA ausgesetzt waren, im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Mäusen oder Tieren, denen vor der DA vollen Zugang zu Wasser gewährt wurde, erhöht ( 5F ). KIM-1 und NGAL wurden auch durch RT-PCR und Immunoblot-Analyse in Nierengewebelysaten untersucht, und es wurde festgestellt, dass beide im Nierengewebe erhöht waren (ergänzende Abbildung 3).

Die AKI-Biomarker im Urin waren nach akuter DA-Verabreichung erhöht. (A) Nach 24 oder 72 Stunden wurde keine Veränderung des sCr beobachtet (n=6). V, Fahrzeug. (B) uNGAL und (C) uKIM-1 waren 24 bzw. 72 Stunden nach DA-Exposition erhöht (n=6). V, Fahrzeug. (D) Die Dosis-Antwort-Kurve wurde durch Messung von uNGAL 24 Stunden nach der Exposition gegenüber 0,1, 1,0 und 2,5 mg/kg erstellt (n=6�). V, Fahrzeug. (E) Die Dosis-Antwort-Kurve wurde durch Messung von uKIM-1 72 Stunden nach Exposition gegenüber 0,1, 1,0 und 2,5 mg/kg erstellt (n=6�). V, Fahrzeug. (F) Nach 12-stündiger Dehydratation wurden Mäuse 2,5 mg/kg DA ausgesetzt und uKIM-1 wurde in Urin gemessen, der über Nacht nach der Einzeldosis gesammelt wurde. *Daten wichen deutlich vom Fahrzeug ab (Pπ.05, ANOVA gefolgt von Newman–Keuls für Einzelgruppenvergleiche). Fahrzeug, Fahrzeug.

Die renale NGAL-Expression wurde von IHC untersucht, um die Verletzungsstelle(n) und die Quelle der NGAL-Produktion genauer zu charakterisieren ( 6 ). Bilder mit geringer Leistung zeigten innerhalb von 2 Stunden nach DA-Verabreichung (2,5 mg/kg) eine NGAL-Immunreaktivität, die hauptsächlich in der Nierenrinde lokalisiert war ( 6A ). Aus Bildern mit höherer Vergrößerung wurde die NGAL-Expression in den kortikalen Tubuli 2, 24 und 72 Stunden nach der DA-Verabreichung festgestellt ( 6A ). Um zu bestimmen, ob die NGAL-Induktion durch die renale Glutamatrezeptor-Aktivierung angetrieben wurde, wurden die Mäuse mit dem Breitband-Antagonisten der exzitatorischen Aminosäure Kynurensäure (KYNA 12,5 mg/kg intraperitoneal) oder dem Vehikel 5 Minuten vor der DA-Verabreichung (1,0 mg/kg) vorbehandelt. KYNA-Vorbehandlung unterdrückte die renale NGAL-Expression nach 2 und 72 Stunden ( 6B ). In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung war uNGAL auch bei KYNA+DA-Tieren im Vergleich zu Vehikel+DA reduziert ( 6C ).

Eine akute DA-Verabreichung induzierte eine renale kortikale NGAL-Expression. (A) NGAL IHC 2, 24 oder 72 Stunden nach DA- oder Vehikelbehandlung in der Nierenrinde, wie in Bildern mit niedriger (obere Felder 5× Objektiv) oder stärkeren Bildern (untere Felder 20× Objektiv) betrachtet. Diaminobenzidin-Chromogen mit Hämatoxylin-Gegenfärbung wurde verwendet. Fahrzeug, Fahrzeug. (B) NGAL IHC 2 oder 72 Stunden nach DA- oder KYNA+DA-Behandlung (20×). (C) uNGAL-Ausscheidung 72 Stunden nach DA- oder KYNA+DA-Behandlung. *Die Daten wichen signifikant vom 0-Stunden-Zeitpunkt ab. # KYNA+DA-Behandlung unterschied sich signifikant von DA (n=3, Pπ.05, ANOVA gefolgt von Newman–Keuls für Einzelgruppenvergleiche).

Nieren c-fos und junb Induktion

Um die zelluläre Reaktion auf DA in der Niere weiter zu charakterisieren, wurden die Akutphasen-Gene c-fos und junb, die nach DA-Exposition im Gehirn induziert werden, 33 , 34 wurden mittels quantitativer RT-PCR untersucht. c-fos mRNA wurde in der Niere vor der DA-Behandlung minimal exprimiert, aber 30 und 60 Minuten nach der DA-Injektion (2,5 mg/kg) stark erhöht und war nach 2 Stunden wieder normal ( 7A ). Ähnlich, junb war 30, 60 und 120 Minuten nach der DA-Verabreichung erhöht, aber nach 24 Stunden wieder normal ( 7A ). Da wir Hinweise auf eine Nephrotoxizität von nur 0,1 mg/kg beobachtet hatten, untersuchten wir c-fos und junb Expressionen bei dieser Dosis sowie bei Dosen, die um ein Vielfaches niedriger sind ( 7B ). Bei 30 Minuten beides c-fos und junb mRNA, wurden bereits nach Verabreichung von 0,005 und 0,05 mg/kg DA induziert. Erwartungsgemäß war die Induktion bei den niedrigeren Dosen nicht so robust wie bei der 2,5-mg/kg-Dosis, und die Induktion war auch vorübergehender, da mRNA nach 30 Minuten schnell verloren ging. Um die Wirkung der Glutamatrezeptor-Hemmung zu untersuchen, c-fos und junb mRNA wurde in Nieren von mit KYNA vorbehandelten Mäusen vor der DA-Verabreichung untersucht. Dreißig Minuten nach der DA-Injektion, c-fos und junb mRNA war sowohl in der KYNA+DA- als auch in der DA-Gruppe erhöht, jedoch schwächte die KYNA-Vorbehandlung die Reaktion ab, was darauf hinweist, dass die Reaktion zumindest teilweise von der ionotropen Glutamatrezeptoraktivität abhängig war ( 7C ).

Sofortreaktionsgene c-fos und junb waren nach DA-Verabreichung erhöht. (EIN) c-fos und junb mRNA wurde durch quantitative RT-PCR in Nieren von Mäusen 0,5, 1, 2 und 24 Stunden nach der DA-Exposition (2,5 mg/kg) untersucht, wobei repräsentative Gelbilder im linken Feld und quantitative PCR-Analyse im rechten Feld gezeigt wurden. Hüfte, Hippocampus. (B) c-fos und junb mRNA wurde durch quantitative RT-PCR in Nieren 30 Minuten nach Exposition gegenüber 0,0005, 0,005, 0,05 oder 2,5 mg/kg DA untersucht. (C) c-fos und junb mRNA wurde in Nieren durch quantitative PCR-Analyse 30 Minuten nach der Vorbehandlung der Mäuse mit KYNA (12,5 mg/kg) gefolgt von einer DA-Verabreichung (2,5 mg/kg) untersucht. V, Fahrzeug. *Daten unterschieden sich signifikant von der Kontrolle (0-Stunden-Zeitpunkt oder V-Behandlung) *Pπ.05 **Pπ.01. # KYNA+DA unterschied sich signifikant von DA (Pπ.05). ANOVA gefolgt von Newman–Keuls für Einzelgruppenvergleiche (n=3).


EINLEITUNG

Menschlich Plasmodium falciparum Malaria ist eine verheerende Krankheit, an der jedes Jahr fast eine Million Menschen sterben, hauptsächlich aufgrund des Fehlens eines wirksamen Impfstoffs und der weit verbreiteten Arzneimittelresistenz (1, 2). Der Einsatz von Artemisinin (ART) und seinen Derivaten gegen diese Parasiten hat sich als wirksam erwiesen, und die ART-Kombinationstherapie (ACT) ist derzeit die Empfehlung zur Behandlung von Malaria in den meisten Malaria-Endemiegebieten (2, 3). In der Tat haben vielversprechende Ergebnisse von ACT, langlebigen mit Insektiziden behandelten Moskitonetzen und dem Sprühen von Rückständen in Innenräumen zusammen mit beispielloser finanzieller Unterstützung von Regierungen und philanthropischen Stiftungen die Begeisterung für die Ausrottung der Malaria in von Malaria betroffenen Gemeinden ausgelöst (4). Die Ausrottung der Malaria erfordert jedoch eine Unterbrechung der Parasitenübertragung, was zu einer der Prioritäten in der Malariaforschung geworden ist.

Eine Haupteinschränkung gegenwärtiger Antimalariamittel ist ihre vernachlässigbare Wirksamkeit gegen die übertragbaren reifen Gametozyten und/oder Mückenstadien. Obwohl die Krankheitssymptome größtenteils durch die replizierenden asexuellen Stadien verursacht werden, ist der reife Gametozyten das Stadium, das für die Übertragung vom Menschen auf die Mücke verantwortlich ist und von Natur aus gegen die meisten Malariamedikamente resistent ist (5). Das Fehlen von Medikamenten, die Gametozyten oder Mückenstadien abtöten können, behindert die Bemühungen zur Eliminierung der Malaria, da restliche reife Gametozyten 2 bis 4 Wochen nach Heilung der Malariasymptome im Blut eines Patienten verbleiben können. Derzeit ist Primaquin (PQ) das einzige Medikament, das verwendet werden kann, um Gametozyten und Leberstadien beim Menschen abzutöten, und kürzlich wurden vielversprechende Ergebnisse der Massenverabreichung von Medikamenten mit ACT und PQ berichtet (6, 7). In einer Studie wurden in 17 Dörfern Kambodschas eine ACT von Artemisinin-Piperaquin und eine niedrige Dosis von PQ (9 mg für Erwachsene, in 10-Tage-Intervallen für 6 Monate) verwendet, um Malariainfektionen zu beseitigen (7). Der Prozentsatz der Kinder, die mit infiziert sind P. falciparum wurde von 37 % auf 1,4 % reduziert und erreichte 3 Jahre nach einer Massenbehandlung in 8 von 17 Dörfern 0 %. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombination von ACT mit einem Medikament, das die Übertragung blockieren und/oder einen Rückfall verhindern kann, in einigen Regionen, in denen Malaria endemisch ist, eine gute Strategie zur Eliminierung von Malaria sein kann Effekte, insbesondere in Bezug auf Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel (8), niedrige Heilungsrate und Arzneimittelresistenz (5, 9, 10). Obwohl es in der Pipeline der Entwicklung von Antimalaria-Medikamenten viele Anhaltspunkte gibt, scheinen nur wenige auf das sexuelle Stadium oder das Mückenstadium abzuzielen (11). Um Medikamente zu identifizieren, die die Übertragung von Malariaparasiten blockieren können, können verschiedene Strategien in Betracht gezogen werden. Eine einfache Methode besteht darin, Bibliotheken mit kleinen Molekülen gegen Gametozyten oder Stadien in Mücken zu screenen, jedoch ist es im Allgemeinen schwierig, eine große Anzahl von Gametozyten herzustellen in vitro für das Hochdurchsatz-Drogenscreening und die Gewinnung von Mückenstadien für das Arzneimittelscreening ist derzeit noch nicht möglich. Nur wenige Methoden mit niedrigem bis mittlerem Durchsatz zum Screening von Verbindungen gegen P. falciparum Gametozyten wurden bisher entwickelt (12�).

In unseren Bemühungen, Bibliotheken mit kleinen Molekülen auf Antimalariamedikamente zu durchsuchen und Gene zu untersuchen, die für die Entwicklung von Gametozyten entscheidend sind, haben wir eine Klasse von Verbindungen identifiziert, die Aktivitäten gegen asexuelle Stadien und Gametozyten aufweisen und insbesondere die Oozystenbildung stark blockieren. Unser Ansatz begann mit der Hypothese, dass viele ATP-bindende Kassetten (ABCs) eine Rolle beim Medikamententransport und -metabolismus bei Malariaparasiten spielen könnten und dass die Zerstörung eines Gens, das einen ABC-Transporter kodiert, die Reaktion des Parasiten auf Antimalariamedikamente oder chemische Verbindungen beeinflussen könnte. ABC-Transporter werden in mehrere Unterklassen gruppiert, und jede Unterklasse enthält viele Mitglieder (15). Mehrere P. falciparum ABC-Transporter, einschließlich eines Homologs des humanen P-Glykoproteins (PfPgh-1 oder PfMDR1) (16�), PfMDR2 (PF14_0455) (20) und ein Mitglied des multiresistenten Proteins (PFA0590w oder PfMRP) (21, 22), spielen bei der Reaktion auf viele Medikamente oder Schwermetalle eine Rolle. Das Genom von P. falciparum trägt 11 mutmaßliche ABC-Transporter (23), darunter einen mutmaßlichen ABC-Transporter der Unterklasse G Nummer 2 (PfABCG2 oder Pf14_0244), der bei der Reaktion des Parasiten auf Medikamente eine Rolle spielen könnte. PfABCG2 ist ein Homolog des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP), des ATP-bindenden Kassettenplazentaproteins (ABCP) und des Mitoxantronresistenzproteins (MXR) (24, 25). Mitglieder dieser Familie werden hauptsächlich auf der Plasmamembran exprimiert und verleihen Krebszellen nachweislich Arzneimittelresistenz und können die Zellen vor exogenen und endogenen Toxinen schützen (25). Hier haben wir das für PfABCG2 kodierende Gen zerstört und die Auswirkungen der Genunterbrechung auf die Parasitenreaktion auf Antimalariamedikamente, das Parasitenwachstum und die Gametocytogenese in Kultur charakterisiert. Wir testeten auch den Wildtyp (WT) 3D7 und pfabcg2 Knockout (KO)-Linien gegen 2.816 Medikamente (26), und wir identifizierten ein trizyklisches Antihistaminikum (Ketotifen), das weniger wirksam gegen die pfabcg2 KO-Linien. Da das Gen in Gametozyten stärker exprimiert wird als in asexuellen Stadien (27, 28) und die Gendisruption die Gametocytogenese stark beeinflusste, untersuchten wir auch die Aktivität von Ketotifen auf die Gametozyten- und Oozystenbildung bei Mücken. Wir zeigten, dass Ketotifen und andere trizyklische Analoga zusätzlich zu ihren Aktivitäten gegen asexuelle Stadien und Gametozyten hochwirksam waren, um die Oozystenentwicklung von beiden zu blockieren Plasmodium yoelii und P. falciparum. Die Entdeckung dieser Medikamente kann einen erheblichen Einfluss auf die Kontrolle und Ausrottung der Malaria haben.


Wie Krebszellen überleben

Krebszellen unterscheiden sich von normalen Zellen dadurch, dass sie weniger spezialisiert sind. Wobei normale Zellen zu dem heranreifen, was sie sein müssen, Krebszellen nicht. Das ist einer der Gründe, warum sie sich weiter teilen und wachsen, denn es gibt nichts, was ihnen sagt, dass sie aufhören. Und sie sind in der Lage, alle Signale zu ignorieren, die ihnen etwas anderes sagen könnten.

Krebszellen sind in der Lage, die Zellen um sie herum zu dominieren und sie tun zu lassen, was nötig ist, um den Krebs am Laufen zu halten. Krebszellen können sogar der Erkennung durch das Immunsystem entgehen, das normalerweise abnormale Zellen abstößt, von denen einige sogar in der Lage sind, das Immunsystem so zu manipulieren, dass es den wachsenden Tumor nicht angreift.

Aktuelle Krebsbehandlungen

  • Chirurgie – entfernt den Krebs aus dem Körper.
  • Strahlentherapie – verwendet hohe Strahlendosen, um Krebszellen abzutöten und Tumore zu verkleinern.
  • Chemotherapie – verwendet eine Kombination von Medikamenten, um Krebszellen abzutöten.
  • Immuntherapie – eine Behandlungsform, die das körpereigene Immunsystem nutzt, um Krebszellen abzutöten.
  • Stammzelltransplantation – Diese Behandlung ersetzt Stammzellen bei Patienten, deren eigene Stammzellen durch hochdosierte Strahlen- und Chemotherapie gesprengt wurden.

Aber was ist, wenn alles, was wir mit diesen aktuellen Behandlungen tun, dem Unkrautjäten gleicht, – die Blätter ausdünnen, aber die Wurzel an Ort und Stelle lassen, was bedeutet, dass das Unkraut (oder der Krebs) tot aussieht, aber nachwachsen kann?

Das bringt uns zur Stammzelltheorie von Krebs.

Die Stammzelltheorie von Krebs

Die Forschung hat gezeigt, dass nicht alle Krebszellen gleich sind, und sogar innerhalb desselben Tumors oder zwischen denselben zirkulierenden Krebszellen gibt es Unterschiede. Die Stammzelltheorie von Krebs ist eine relativ einfache Idee, da sie davon ausgeht, dass es unter all diesen Zellen, diesen verschiedenen Arten von Krebszellen, einige natürlich vorkommende Stammzellen gibt, die den Zyklus aufrechterhalten.

Diese abtrünnigen Zellen hauchen dem Krebs Leben ein, indem sie sich selbst reproduzieren und den Krebs aufrechterhalten, ähnlich wie es normale, gesunde Stammzellen in unserem Körper tun. Die Stammzelltheorie des Krebses lautet also – ohne diese Krebsstammzellen würde dem Krebs die Puste ausgehen, weil er sich nicht reproduzieren könnte.

Allein diese Idee eröffnet eine Welt voller Möglichkeiten für die Suche nach einem Heilmittel für Krebs. Wenn diese krebsartigen Stammzellen wirklich die ganze Kraft für Krebs haben, hat dies Auswirkungen darauf, wo geforscht werden sollte. Denn derzeit werden Krebstherapien nach ihrer Fähigkeit bewertet, Tumore zu verkleinern, aber wenn die Stammzellen nicht gezielt werden, wachsen die Tumore nach. Es ist wichtig, einen Weg zu finden, diese Stammzellen zu entfernen.

Dies ist jedoch nicht die einzige praktikable laufende Forschung zur Suche nach einer Behandlung für Krebs.

Programm zur Krebsgentherapie

Eine aktuelle Studie von Celixir hat positive Ergebnisse für potenzielle Krebs-Gentherapien mit Small Interfering RNA (siRNA) ergeben. siRNA kann verwendet werden, um fast jedes Gen zum Schweigen zu bringen, solange seine Sequenz bekannt ist und eine spezifische siRNA dafür entworfen werden kann.

siRNA-basierte Therapien, deren Wirksamkeit erstmals im Jahr 2001 nachgewiesen wurde, haben in den dazwischenliegenden 20 Jahren sprunghafte Fortschritte gemacht. siRNA-basierte Therapien können zur Behandlung von Einzelgen-Erkrankungen und Zuständen verwendet werden, die eine Überexpression eines oder mehrerer Proteine ​​beinhalten. Diese Verbesserung der Gentherapie hat zusammen mit unserem besseren Verständnis der zugrunde liegenden genetischen Grundlage vieler Krankheiten die Tür zur Behandlung von Krankheiten geöffnet, die einst als unheilbar galten.


Schau das Video: Stříbrný měsic Zdeněk Krásný (Kann 2022).