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Ist das Komplementsystem ein Teil der angeborenen oder adaptiven Immunität?

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Ich habe über das Komplementsystem als Teil des menschlichen Immunsystems gelesen. Das Komplementsystem wird im Rahmen des Artikels über die angeborene Immunität am Wikipedia. Diese Einteilung ist beim alternativen Weg, der offensichtlich nicht von einem bestimmten Erreger abhängt, sinnvoll.

Ich bin jedoch verwirrt, ob dies eine angemessene Klassifizierung für den klassischen Weg (und daher das System großgeschrieben) ist, da der klassische Weg durch Antigen:Antikörper-Komplexe und nur durch bestimmte Antikörper-Isotypen (IgG und IgM) aktiviert wird. Es ist daher in gewissem Maße pathogenspezifisch und wird auch eindeutig durch die humorale Immunantwort (im Allgemeinen als Teil der adaptiven Immunität klassifiziert) aktiviert und von ihr abhängig.

Also, kurz gesagt, ist es am besten, das Komplementsystem als Teil der angeborenen Immunität zu klassifizieren (und wenn ja, warum?), oder wäre es besser, uns auf die Beobachtung zu beschränken, dass es ist, auf ein größeres oder in geringerem Maße Teil beider Arten der Immunität?


Ja, das Komplementsystem ist Teil des angeborenen Immunsystems. Es kann aktiviert werden durch:

  • klassischer Weg (aktiviert durch gebundene IgM- und IgG-Moleküle, aber auch durch DNA, Kollagen (beide sind normalerweise außerhalb der Zellen nicht frei verfügbar) und c-reaktives Protein)
  • Lektinweg (Aktivierung durch Bindung von Mannose durch das Mannose-bindende Lektin auf der Zelloberfläche)
  • alternativer Weg (Aktivierung durch die ständige Hydrolyse der Komplementkomponente 3 (oder C3) auf Antikörper-unabhängige Weise)

Ich vermute hier, dass die klassische Aktivierung über Antikörper evolutionär jünger ist als die beiden anderen Möglichkeiten, die direkter auf Bakterien wirken und nicht auf die Verfügbarkeit spezifischer (zumindest teilweise) Antikörper angewiesen sind. Der Wikipedia-Artikel zum Komplementsystem ist ziemlich umfangreich.


Technische Universität München

Heim Forschung / Forschung Projekte / Projekte Das Komplementsystem der angeborenen und adaptiven Immunität

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Innere Abwehrkräfte

Wenn Krankheitserreger in den Körper eindringen, reagiert das angeborene Immunsystem mit einer Vielzahl von inneren Abwehrmechanismen. Dazu gehören die Entzündungsreaktion, Phagozytose, natürliche Killerzellen und das Komplementsystem. Weiße Blutkörperchen in Blut und Lymphe erkennen Krankheitserreger als körperfremd. Ein weißes Blutkörperchen ist größer als ein rotes Blutkörperchen, ist kernhaltig und kann sich typischerweise durch amöboide Fortbewegung bewegen. Da sie sich selbstständig bewegen können, können weiße Blutkörperchen das Blut verlassen und in infiziertes Gewebe gelangen. Ein Monozyten ist beispielsweise eine Art von weißen Blutkörperchen, die im Blut und in der Lymphe zirkulieren und sich zu einem Makrophagen entwickeln, nachdem er in infiziertes Gewebe eingedrungen ist. Ein Makrophage ist eine große Zelle, die Fremdpartikel und Krankheitserreger verschlingt. Mastzellen werden auf die gleiche Weise wie weiße Blutkörperchen produziert, aber im Gegensatz zu zirkulierenden weißen Blutkörperchen besiedeln Mastzellen das Bindegewebe und insbesondere das Schleimhautgewebe. Sie sind verantwortlich für die Freisetzung von Chemikalien als Reaktion auf körperliche Verletzungen. Sie spielen auch eine Rolle bei der allergischen Reaktion, auf die später in diesem Kapitel eingegangen wird.

Wenn ein Krankheitserreger als fremd erkannt wird, werden Chemikalien, die Zytokine genannt, freigesetzt. Ein Zytokin ist ein chemischer Botenstoff, der die Zelldifferenzierung (Form und Funktion), die Proliferation (Produktion) und die Genexpression reguliert, um eine Vielzahl von Immunantworten hervorzurufen. Beim Menschen gibt es etwa 40 Arten von Zytokinen. Neben der Freisetzung von weißen Blutkörperchen nach der Pathogenerkennung werden Zytokine auch von den infizierten Zellen freigesetzt und binden sich an benachbarte nicht infizierte Zellen, wodurch diese Zellen dazu veranlasst werden, Zytokine freizusetzen. Diese positive Rückkopplungsschleife führt zu einem Ausbruch der Zytokinproduktion.

Eine Klasse früh wirkender Zytokine sind die Interferone, die von infizierten Zellen als Warnung an benachbarte nicht infizierte Zellen freigesetzt werden. Ein Interferon ist ein kleines Protein, das anderen Zellen eine Virusinfektion signalisiert. Die Interferone stimulieren nicht infizierte Zellen, Verbindungen zu produzieren, die die Virusreplikation stören. Interferone aktivieren auch Makrophagen und andere Zellen.


Komplementsystem in der angeborenen Immunität

Das Komplementsystem ist eine Hauptkomponente der angeborenen Immunität, die an der Abwehr aller fremden Pathogene durch Komplementfragmente beteiligt ist, die an Opsonisierung, Chemotaxis und Aktivierung von Leukozyten beteiligt sind, und durch Zytolyse durch den C5b-9-Membranangriffskomplex. Bakterien und Viren haben sich auf verschiedene Weise angepasst, um der Komplementaktivierung zu entgehen, und sie nutzen das Komplementsystem, indem sie die Komplementrezeptoren des Wirts verwenden, um verschiedene Zellen zu infizieren. Die Komplementaktivierung nimmt auch an der Beseitigung von apoptotischen Zellen und Immunkomplexen teil.

Das Komplementsystem ist einer der Hauptmechanismen, durch den die Pathogenerkennung in eine wirksame Abwehr des Wirts gegen eine Erstinfektion umgewandelt wird. Komplement ist ein System von Plasmaproteinen, das direkt durch Krankheitserreger oder indirekt durch erregergebundene Antikörper aktiviert werden kann, was zu einer Reaktionskaskade führt, die auf der Oberfläche von Krankheitserregern abläuft und Wirkstoffe mit verschiedenen Effektorfunktionen erzeugt.

Es gibt drei Wege der Komplementaktivierung: den klassischen Weg, der direkt durch das Pathogen oder indirekt durch Antikörperbindung an die Erregeroberfläche ausgelöst wird, den MBL-Weg und den alternativen Weg, der auch eine Amplifikationsschleife für die anderen beiden Wege bereitstellt. Alle drei Wege können im Rahmen der angeborenen Immunität unabhängig von Antikörpern initiiert werden. Die frühen Ereignisse in allen Signalwegen bestehen aus einer Folge von Spaltungsreaktionen, bei denen das größere Spaltprodukt kovalent an die Pathogenoberfläche bindet und zur Aktivierung der nächsten Komponente beiträgt. Die Wege konvergieren mit der Bildung eines C3-Convertase-Enzyms, das C3 spaltet, um die aktive Komplementkomponente C3b zu produzieren. Die Bindung vieler C3b-Moleküle an den Erreger ist das zentrale Ereignis bei der Komplementaktivierung. Gebundene Komplementkomponenten, insbesondere gebundenes C3b und seine inaktiven Fragmente, werden von spezifischen Komplementrezeptoren auf phagozytischen Zellen erkannt, die durch C3b und seine inaktiven Fragmenten opsonisierte Pathogene verschlingen. Die kleinen Spaltungsfragmente von C3, C4 und insbesondere C5 rekrutieren Phagozyten an Infektionsstellen und aktivieren sie durch Bindung an spezifische trimere G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Zusammen fördern diese Aktivitäten die Aufnahme und Zerstörung von Krankheitserregern durch Fresszellen. Die Moleküle von C3b, die die C3-Konvertase selbst binden, initiieren die späten Ereignisse, indem sie C5 binden, um es für die Spaltung durch C2b oder Bb anfällig zu machen. Das größere C5b-Fragment löst den Aufbau eines Membranangriffskomplexes aus, der zur Lyse bestimmter Krankheitserreger führen kann. Die Aktivität der Komplementkomponenten wird durch ein System regulatorischer Proteine ​​moduliert, die Gewebeschäden infolge einer unbeabsichtigten Bindung aktivierter Komplementkomponenten an Wirtszellen oder einer spontanen Aktivierung von Komplementkomponenten im Plasma verhindern.


Effektoren des Komplementsystems

Die Komplementaktivierung, unabhängig vom Weg, konvergiert zur Erzeugung von drei breiten Effektorwegen, die dazu dienen, dass das Komplement seine physiologischen Imperative bei der Wirtsabwehr erfüllen kann: (1) direkte Lyse von Zieloberflächen durch die MAC-Assemblierung, (2) Alarmierung und Priming des Immunsystems durch die Erzeugung potenter proinflammatorischer Anaphylatoxine, und (3) Opsonisierung und Clearance von Zieloberflächen durch Komplement-Opsonine (C4b, C3b, C3bi) und Einwirkung von CRs auf phagozytäre Zellen, wie Makrophagen und Neutrophile (Abbildung 3) 1, 2, 11 . Die MAC-Assemblierung keimt, wenn C3b nach seiner Ablagerung auf Zelloberflächen mit C3-Konvertasen aller drei Wege assoziiert, um die C5-Konvertasen C4bC2aC3b (klassische und Lektin-Wege) und C3bBbC3b (AP) zu bilden 2, 3 . C5-Konvertasen sind die Staging-Punkte für die terminale Komplementaktivierung und spalten C5 in die Anaphylatoxine C5a und C5b. Die C5b-Freisetzung legt eine Bindungsstelle für C6 frei, und das nachfolgende C5bC6 bindet reversibel an die Zieloberflächen und bildet die molekulare Grundlage für den MAC (Abbildung 3A) 45 . C7 assoziiert mit C5bC6, wodurch C5b-7 entsteht, das in die Phospholipidmembran-Doppelschicht integriert wird und die Membraninsertion von C8α und C8β induziert, wodurch instabile Poren gebildet werden. C9 bindet an C8α und initiiert die Polymerisation mehrerer C9-Moleküle, um stabile eingefügte Poren mit einem maximalen Durchmesser von 10 nm (bis zu 13 C9-Moleküle) zu bilden 45 . Dieser C5b-9-Komplex ist der vollständig gebildete MAC und ist wirksam bei der Induktion der Zelllyse in einer Vielzahl von Zielen durch einen Multi-Hit-Prozess. Die lytische Aktivität von MAC ist durch einen schnellen Anstieg von [Ca 2+ ] gekennzeichnetich, gefolgt vom Verlust sowohl der mitochondrialen Polarität als auch der Adeninnukleotidpools (z. B. ADP, ATP) 46 . Ob der Zelltod apoptotisch oder nekrotisch ist, scheint eine Funktion der C5b-9-Menge zu sein, und eine DNA-Fragmentierung wurde in nur 30 Minuten nach der Behandlung mit einer lytischen Komplementdosis nachgewiesen, was das destruktive Potenzial des terminalen Komplementwegs veranschaulicht Aktivierung 45, 47 .

Effektoren des Komplementsystems. Die Funktion des Komplements bei der angeborenen Wirtsabwehr wird durch die drei breiten Effektorwege Lyse, Entzündung und Opsonisierung/Phagozytose erreicht. (EIN) Die Komplementaktivierung und die Bildung von C5-Konvertasen führen zur Freisetzung des C5-Produkts C5b. C5b bildet die Grundlage der MAC-Assembly. C5b verbindet sich zuerst mit C6, C7 und der Zieloberfläche. C8 assoziiert mit diesem Komplex und wird teilweise in die Membran eingefügt. Dadurch kann sich C9 in die Lipiddoppelschicht einfügen, wo ungefähr 12-15 C9-Moleküle eine stabil eingefügte Pore mit einem Durchmesser von 10 nm bilden. Die Bildung der Pore führt zur gezielten Lyse der Oberfläche, auf der sie aufgebaut ist, begleitet von einer Fehlregulation der Ionenkonzentration über die Membran und dem Verlust der mitochondrialen Polarität. (B) Anaphylatoxine sind potente proinflammatorische Moleküle, die aus der Spaltung von C4, C3 und C5 in C4a, C3a bzw. C5a (C4a nicht gezeigt) entstehen. Die Bindung von Anaphylatoxinen an die N-terminale Region ihrer verwandten Rezeptoren, C3aR und C5aR, ermöglicht Konformationsänderungen der intrazellulären Domänen, um die G-Protein-Kopplung und die nachgeschaltete Signalübertragung zu induzieren. Die Auswirkungen dieser Bindung hängen vom Zelltyp ab, auf dem der Anaphylatoxin-Rezeptor exprimiert wird, und einige der wichtigsten Zelltypen und Auswirkungen auf die angeborene Immunantwort werden zusammengefasst. (C) Die Erzeugung der C3b-Fragmente durch C3-Konvertasen aller drei Aktivierungswege initiiert den Opsonisierungsweg des Komplements, ein wichtiger Effektor bei der Markierung und Beseitigung von Fremdkörpern. Opsonische Fragmente wie C3b und seine Spaltprodukte werden von den Komplementrezeptoren 1-4 (CR1-4) und CRIg erkannt. Fc-Rezeptoren binden an die Fc-Region des Antikörpers. Die Bindung der Komplementrezeptoren an opsonisierte Körper vermittelt ihre Sequestrierung und Aufnahme durch phagozytische Zellen, am häufigsten Makrophagen und Neutrophile.

MAC-Assemblierung und gezielte Lyse sind wichtige Effektoren der antipathogenen Aktivität des Komplements, aber bestimmte Pathogene haben Mechanismen des Selbstschutzes entwickelt, die das destruktive Potenzial begrenzen und es dem Pathogen ermöglichen, einer Verfolgung zu entgehen 48 . Daher ist es für die Komplementaktivierung von entscheidender Bedeutung, andere Komponenten des Immunsystems durch die Erzeugung potenter proinflammatorischer Moleküle zu aktivieren und zu rekrutieren, die sowohl als Warnsignal für das gesamte Immunsystem als auch als potente Chemoattraktoren für bestimmte Klassen von Leukozyten dienen ( Abbildung 3B). Anaphylatoxine, C3a, C4a und C5a, sind hoch verwandte, pleiotrope, proinflammatorische Moleküle mit einer Größe von 9 kDa (74-77 Reste), die als Produkte der proteolytischen Aktivierung von C3, C4 und C5 durch stromaufwärts gelegene Komplementproteasen, nämlich C3-Konvertase, erzeugt werden. aktivierte C1s- bzw. C5-Konvertase 2, 3, 49 . Anaphylatoxin-Moleküle sind evolutionär miteinander verwandt und teilen als solche einen relativ hohen Homologiegrad sowie etwas überlappende Funktionen bei der Erzeugung der Immunantwort 50 . Es hat sich gezeigt, dass C5a bei der Induktion biologisch relevanter Reaktionen erheblich stärker ist als C3a und C4a, wobei C4a insofern am schwächsten ist, als physiologisch potente Funktionen (beim Menschen) und ein verwandter Rezeptor für dieses Molekül noch beschrieben werden müssen 51, 52 . Anaphylatoxine sind starke phlogistische Moleküle, deren physiologische Funktionen viele charakteristische proinflammatorische Aktivitäten umfassen, wie z. sowie die Förderung der Produktion und Freisetzung anderer Entzündungsmediatoren (zB Histamin) 53, 54 .

Die funktionellen Antworten von Anaphylatoxinen werden durch ihre Interaktionen mit verwandten 7-Transmembran-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (C3aR für C3a, C5aR/C5L2 für C5a) der Rhodopsin-Familie 55, 56, 57, 58, 59, 60 vermittelt. Die Bindung von Anaphylatoxinen an extrazelluläre, N-terminale Regionen der Anaphylatoxin-Rezeptoren ermöglicht Konformationsänderungen an den intrazellulären, C-terminalen Regionen der Rezeptoren, was zu einer Kopplung an G-Proteine ​​führt, hauptsächlich Pertussistoxin-sensitive G, um nachgeschaltete Signalisierungskaskaden 61, 62, 63, 64, 65 zu induzieren. Die Aktivitäten von Anaphylatoxinen werden durch Zelltypen begrenzt, die ihre Rezeptoren exprimieren, von denen hauptsächlich angenommen wird, dass es sich um Zellen myeloischen Ursprungs handelt, einschließlich Granulozyten (Basophile, Eosinophile und Neutrophile), Monozyten/Makrophagen, Mastzellen und einige dendritische Zellen, obwohl es zahlreiche Berichte gibt der Rezeptorexpression in einer Reihe von nicht myeloischen Zelltypen 54, 59, 60, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 . Die Inaktivierung von Anaphylatoxinmolekülen ist eine wichtige Determinante für die Dauer und das Ausmaß ihrer wirksamen Funktionen und stellt einen alternativen Mechanismus zur Kontrolle der Komplementaktivierung dar. Die Spaltung des N-terminalen Arginins sowohl von C5a als auch von C3a durch Serum-Carboxypeptidasen (d. h. Carboxypeptidase N) wandelt jedes schnell in die "des-arg"-Form um ( 2D ) 2 .

Der dritte und letzte Haupteffektorarm, der es der aktivierten Komplementkaskade ermöglicht, den Wirt vor einer Infektion zu schützen, liegt in der Fähigkeit phagozytischer Zellen, Zellen zu erkennen, aufzunehmen und zu eliminieren, die mit Opsoninen beschichtet sind, die als Ergebnis der Komplementaktivierung erzeugt wurden (Abbildung 3C). Die Erkennung opsonischer Komplementfragmente, einschließlich der durch Faktor I erzeugten proteolytischen Fragmente von C3b (iC3b, C3c und C3dg), durch phagozytische Zellen wird durch drei Familien von CRs erreicht, das kurze Konsensus-Repeat-Modul, das CR1 und CR2 enthält, das β2 Mitglieder der Integrin-Familie CR3 und CR4 und das Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie CRIg 74, 75 . CR1 (CD35) ist ein multifunktionaler Rezeptor, der in den meisten peripheren Blutzellen exprimiert wird und mit hoher Affinität an C4b und C3b sowie an iC3b, C3dg, C1q und das Mannose-bindende Protein bindet 76, 77, 78, 79 . Die Bindung von CR1 an die Komplement-Opsonin-Fragmente dient zur Vermittlung der Clearance von Immunkomplexen, insbesondere in Erythrozyten, und zur Vermittlung der Phagozytose durch Neutrophile und Monozyten 79 . Zusätzlich zur Phagozytose spielt die Wechselwirkung von CR1 mit seinen Liganden eine weitere Rolle bei der Abwehr des Wirts gegen Infektionen, indem sie die Sekretion von proinflammatorischen Molekülen wie Interleukin (IL)-1α, IL-1β und Prostaglandinen fördert 80 . Darüber hinaus spielt CR1 eine Rolle bei der Antigenpräsentation für B-Zellen und ist auch ein potenter Inhibitor sowohl des klassischen Signalwegs als auch der AP der Komplementaktivierung, indem es eine den Zerfall beschleunigende Aktivität sowohl für C3- als auch für C5-Konvertasen sowie eine Cofaktor-Aktivität für Faktor- I-vermittelte Spaltung von C3b und C4b 79 . CR2 (CD21) ist CR1 sehr ähnlich, es fehlen jedoch mehrere N-terminale Domänen, die für die Bindung von C3b/C4b wichtig sind, und komplementregulatorische Aktivitäten und bindet nur an iC3b/C3d/C3dg 81 . Dennoch ist es die wichtigste CR-verstärkende B-Zell-Immunität und wird unten ausführlich diskutiert, zusammen mit ähnlichen adaptiven Immunfunktionen für CR1. CR3 und CR4 sind Transmembranheterodimere, die aus einer α-Untereinheit (CD11b bzw. CD11c) und einer gemeinsamen β-Kette (CD18) bestehen, die zur Integrinfamilie gehören und nicht nur Funktionen bei der Phagozytose opsonisierter Oberflächen, sondern auch beim Leukozytentransport erfüllen , Adhäsion, Migration und Costimulation, die alle wichtige Konsequenzen für die Abwehr des Wirts gegen eine pathogene Invasion haben 75, 82 . CRIg ist ein kürzlich identifiziertes CR der Immunglobulin-Superfamilie, das auf einer eingeschränkten Untergruppe von geweberesidenten Makrophagen exprimiert wird, einschließlich der Kupffer-Zellen in der Leber 83 . Kupffer-Zellen von CRIg-defizienten Mäusen sind nicht in der Lage, C3-opsonisierte Partikel effizient zu entfernen, was zu einer erhöhten Mortalität im Wirt als Reaktion auf eine Infektion führt 83 . CRIg kann eine wichtige Komponente der Phagozytose nicht nur im retikuloendothelialen System (in dem die Kupffer-Zellen dominieren) darstellen, sondern auch in anderen residenten Gewebemakrophagen, wie alveolären Makrophagen der Lunge und Schaumzellen in atherosklerotischen Plaques 75, 83 .

Die drei terminalen Effektorwege des Komplements arbeiten zusammen, um den Wirt vor üblichen pathogenen Invasionen zu schützen. Viele Funktionen der Komplementaktivierung erfolgen durch den Einsatz von Keimbahn-übertragenen Molekülen, die relativ wenige Krankheitserreger erkennen, dies aber sofort tun können und damit einen wichtigen Effektor des angeborenen Immunsystems darstellen. Wie unten diskutiert, führt ein Mangel an diesen Signalwegen zu einer beeinträchtigten Immunantwort des Wirts auf übliche Pathogene. Die Fähigkeit des Komplements, an der Abwehr des Wirts teilzunehmen, ist jedoch nicht auf diese angeborenen Immunaktivitäten beschränkt, und Komplement-Effektorsysteme tragen auch auf mehreren Ebenen zu effizienten adaptiven Immunantworten bei.


Komplement und adaptive Immunität

Entdeckungen über fünf Jahrzehnte haben gezeigt, dass das Komplementsystem nicht nur bei der Entzündung, sondern auch bei der adaptiven Immunität eine wichtige Rolle spielt.

Das Komplementsystem und sein Zusammenspiel mit B-Zellen

Die Beziehung zwischen Komplement und B-Zellen wurde bereits vor 40 Jahren nachgewiesen in vitro und verwenden in vivo Modelle. C3 spielt eine wichtige Rolle bei der Antikörperbildung durch B-Zellen (Abbildung 6). Bei C3-Depletion [durch ein strukturelles Analogon von C3 aus Schlangengift (CVF), das in der Lage ist, an FB zu binden und Komplement in der flüssigen Phase zu aktivieren] war die humorale Immunität gegenüber bestimmten Thymus-abhängigen Antigenen und die Lymphozytenkooperation beeinträchtigt (128, 129). Diese und andere frühe Studien zeigten, dass Komplement fremde Antigene an Stellen bindet und lokalisiert, an denen die Lymphozytenantwort stattfindet. B-Zellen exprimieren den Komplementrezeptor CR2 (CD21), der mit C3d und iC3b auf der Oberfläche des Antigens interagiert und auch einen Korezeptorkomplex mit CD19 und CD81 bildet (130). Somit induziert der Komplex C3d:CR2 eine Zunahme der B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalgebung in Gegenwart von C3d-opsonisiertem Antigen auf der B-Zelloberfläche (131). In vivo, C3 ist für die Induktion und Aufrechterhaltung von Gedächtniszellen der B-Zell-Linie innerhalb der Mikroumgebung von Keimzentren (GCs) erforderlich, wo B-Zellen auf Antigen-𠄺ntikörper�-Komplexen auf der Oberfläche von follikulären dendritischen Zellen (FDCs) treffen (132) . Wenn C3d-opsonisiertes Antigen an CR2 auf FDCs bindet, können sie das Antigen im GC präsentieren und Effektor- und Gedächtnis-B-Zellen induzieren (133). Dies unterstreicht die Bedeutung der CR2-Expression auf FDCs und der B-Zelloberfläche für die Erzeugung von Antigen-spezifischem IgG. C3d dient als molekulares Adjuvans, indem es die Schwelle für die B-Zell-Aktivierung um das 1000- bis 10000-fache senkt (134).

Abbildung 6. Einfluss von Komplementrezeptoren auf die adaptive Immunität. Die CR2-Aktivierung durch Interaktion mit C3d-opsonisiertem Antigen auf follikulären dendritischen Zellen erhöht die CMH-Expression und ermöglicht die Antigenpräsentation gegenüber TCR. Dann werden kostimulatorische Moleküle exprimiert und T-Lymphozyten helfen bei der Reifung von Gedächtnis-B-Zellen in Keimzentren. Darüber hinaus senkt die C3d/CR2-Interaktion die Aktivierungsschwelle von B-Zellen und erhöht die BCR-Signalisierungsaktivität. Die kumulierte C3d/CR2-Interaktion induziert eine spezifische IgG-Erzeugung durch B-Zellen, und C3d wirkt als natürliches Adjuvans. CR3 und CR4, exprimiert auf Immunzellen.

Der humane Komplementregulator des CP-C4b-Bindungsproteins (C4BP) hat Funktionen, die über die Dissoziation der klassischen C3-Konvertase hinausgehen und als Cofaktor für FI für die C4b-Inaktivierung dienen. Es bindet direkt an das kostimulatorische Protein CD40 auf menschlichen B-Zellen an einer anderen Stelle als der CD40-Liganden. C4BP induziert die Proliferation, die Hochregulierung der CD54- und CD86-Expression und den IL4-abhängigen IgE-Isotypwechsel in normalen B-Zellen. Diese Beobachtungen legen nahe, dass C4BP ein aktivierender Ligand für CD40 ist, und stellen eine weitere Schnittstelle zwischen Komplement- und B-Zell-Aktivierung her (135).

Die Autoreaktivität der B-Zelle wird auch durch das Komplement stark reguliert. C4 hat sich als essentiell für die Aufrechterhaltung der peripheren B-Zell-Toleranz erwiesen (136). Deficiency in C4 promotes the emergence of autoreactive B cells during the maturation in the GCs. These results could be explained by a lack in the clearance of apoptotic cells in GCs that leads to an impairment in host antigen presentation by APC, essential for the education and the peripheral B cell tolerance.

The complement system can contribute to autoimmune diseases by decreasing the threshold for B cell activation. For example, in a collagen-induced arthritis (CIA) mouse model, C3 depletion delays and decreases severity of the disease (137). Complement via C3d plays a key role in B cell function, and C3d antigen can break anergy in autoreactive B cells (138). Complement can modify the antigen-specific B cell response in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and possibly in multiple sclerosis (MS). In EAE mouse model, consumption of complement, using CVF, significantly attenuates clinical and histological EAE (139). The authors suggest that complement breaks the anergy of autoreactive B cells, leading to autoantigen-specific IgG production, while the total IgG response remained unaffected.

The Complement System and Its Interplay with T Cells

The importance of complement for the survival of resting T cells has been described above. Upon infection with a pathogen, T cell proliferation and differentiation are controlled by APC and their microenvironment. Complement is able to polarize T cells and participates to the induction and effector phase, as well as to the contraction phase of the T cell response (140�). In fact, during inflammation, anaphylatoxins C3a and C5a are able to bind their corresponding receptors expressed on the T cells and APC surface, leading to cytokine production by these cells (27) (Figure 7). Local C3 synthesis by DC is necessary to induce T cell activation and Th1 response (28). C3 deficiency was shown to accelerate the fusion of the apoptotic cargo with lysosomes and led to impaired antigen-specific T cell proliferation in vitro und in vivo (143). Moreover, C3a/C3aR is responsible for up-regulation of the anti-apoptotic Bcl2 and down-regulation of the pro-apoptotic molecule FAS during infection on myeloid and lymphoid cells, inducing immune cells survival and proliferation (144). The absence of C3aR and C5aR stimulation during T cell activation induces Treg development (145, 146). Thus, C3-deficient patients, who cannot produce C3a and C3b, present a lack of Th1 response whereas Th2 response remains normal (147, 148).

Figure 7. Local synthesis of C3 by antigen presenting cells (APC) is implicated in antigen-specific T cell response. C3 synthesis by APC in case of pathogen internalization induces late apoptotic cargo and allows high expression of MHC on APC surface. Thus, it participates in antigen-specific T cell proliferation and Th1 generation. Local C3 and C5 generate C3a and C5a, which induce up-regulation of Bcl-2 and down-regulation of FAS expression via C3aR and C5aR to facilitate T cell proliferation. Moreover, C3a/C3aR and C5a/C5aR signaling pathways activation promotes Th1 generation and avoid Treg differentiation.

The complement regulator CD46 plays an important role in the regulation of T cells (149) (Figure 8). CD46 has different isoforms affecting its cytoplasmic tail and resulting from alternative splicing. Different isoforms are expressed in different organs. CD46 engagement on CD4 + T cells promotes the effector potential of Th1 cells (150). As IL-2 accumulates, it switches cells toward a regulatory phenotype, attenuating IL-2 production and upregulating IL-10. The interaction of the CD46 cytoplasmic tail with the serine–threonine kinase SPAK plays an important role in this process. The γδ T cells express an alternative CD46 isoform and thus are unable to switch from IL2 to IL10 production. The Treg express different CD46 cytoplasmic tails, as compared to Th1 cells. Therefore, CD46 uses distinct mechanisms to regulate different T cell subsets during an immune response. Recently, the Notch family member Jagged1, which is expressed on T cells, has been identified as a new natural ligand of CD46 (147). Jagged1 binds Notch-1 and this interaction is responsible for cellular activation and proliferation. Die cis interaction (on the same cell) of CD46 and Jagged1 leads to a competition with Notch, thus controlling the homeostasis of naïve T cells and inhibiting their activation. In the case of TCR stimulation, CD46 is down-regulated, which allows Notch-1 and Jagged1 to bind in cis und in trans (from two different cells). This induces Th1 proliferation and polarization, leading to IFN-γ and IL2 induction. Interestingly, CD46-deficient patients are unable to produce IFN-γ and have a lack of Th1 response, whereas Th2 response remains normal. Taken together, these results suggest that the expression of CD46 is necessary to induce a Th1 response. Then, CD46 plays a negative feedback when proliferation leads to T cell/T cell contact limiting the expansion of Th1 cells and allows a contraction phase. The binding site for Jagged1 on CD46 has been mapped to the first two CCP domains (147). There is no overlap between this binding site and the C3b binding site, which is located in the CCP3 and 4.

Figure 8. T cell response is modulated by complement components. MHC/TCR interaction between APC and T cell decrease CD46 expression on T cell and allows cis interaction between jagged1 and Notch-1 on T cell surface to promote T cell proliferation, IL-2, and IFN-γ production. Danach, trans interaction between jagged1 and Notch-1, and CD46 work as negative feedback to control T cell homeostasis. Soluble C5b𠄹 and CR1 regulate T cell activation. Interaction between soluble form of C5b𠄹 and its specific inhibitor CD59 on T cells decrease TCR re-expression after its internalization to limit T cell activation by transmitting a signal via Lck. CR1 activation by iC3b decreases IL-2 synthesis and proliferation of T cell to promote a negative feedback of T cell activation. CD55 engagement on T cells negatively regulates Th1 induction cells by inhibiting IFN-γ production. Intracellular C3 in T cell is cleaved by CTSL and promotes C3b and C3a intracellular generation. Interaction between C3a and C3aR induces mTOR signaling and survival signal of the immune cell.

CD55 (decay accelerating factor, DAF) also plays a role in the establishment of the adaptive immune response. In addition to control complement activation, experiments on CD55 deficient mice showed an enhanced Th1 response with a hypersecretion of IFN-γ (151, 152). This may be explained by the overactivation of complement leading to strong local anaphylatoxin production (153).

CD35 and CD59 also participate in T cell regulation. Recent study showed that CD59 is able to modulate T cell activation by transmitting a signal via Lck to TCR/CD3ζ. A knock-down of Lck accelerated the re-expression of CD3 at the cell surface (154). Engagement of CD35 (CR1) on T cells reduces their rate of proliferation and IL-2 secretion (155). Reduction of the expression of CD46 on activated T cells may lead to local complement overactivation, thus generating larger amount of C3b, iC3b, and C5b𠄹. Therefore, binding of C3b and iC3b to CD35 and C5b𠄹 to CD59 could contribute to the negative feedback controlling Th1 expansion (149).

In addition, intracellular mechanisms of sensing C3b-opsonized pathogens have recently been described (156). Pathogens that cross the cell membrane, with covalently attached complement C3 on their surface, activate mitochondrial antiviral signaling. This mechanism would represent an autonomous immunity of the cells against non-enveloped viruses and cytosolic bacteria, by inducing signaling pathways, such as NF-kB, IRF3/5/7, and AP-1, leading to pro-inflammatory cytokines production (156).

All these examples illustrate the importance of complement for the mounting of a successful immune response. Therefore, this cascade should not only be considered simply as a humoral factor, mediating innate immunity and inflammation, but also as a potent regulator of cells functions in the adaptive immunity.


Innate Immunity can trigger Adaptive Immunity

  • Digested fragments of the engulfed pathogen are returned to the cell surface nestled in the cavity of class II histocompatibility molecules. [Link to a detailed description.]
  • Gene transcription turned on by the interaction of PAMPs and TLRs causes transmembrane molecules called B7 to appear at the cell surface.
  • T cells have a receptor for B7 called CD28.
  • Simultaneous binding of
    • CD28 to B7 and
    • the antigen/class II complex to TCRs specific for it [View]
    • carry out cell-mediated immune responses and/or
    • stimulate B cells to secrete antibodies of the appropriate specificity. [Discussion]
    • interleukin 12 (IL-12) which stimulates the production of Th1 cells [Link]
    • interleukin 23 (IL-23) which stimulates the production of Th17 cells [Link]
    • Interleukin 6 (IL-6), which interferes with the ability of regulatorisch T cells to suppress the responses of Effektor T cells to antigen. A double-negative is a positive.
      Link to discussion of regulatory T cells.

    B cells are also antigen-presenting cells &mdash Link. They bind antigen with their BCRs and engulf it into lysosomes. They then transport the digested fragments to the cell surface incorporated in class II histocompatibility molecules just as macrophages and dendritic cells do.

    B cells also have TLRs. When a PAMP such as LPS binds the TLR, it enhances the response of the B cell to the antigen.

    It has been known for many years that for vaccines to be effective, the preparation must contain not only the antigen but also materials called adjuvants. Several adjuvants contain PAMPs, and their stimulus to the innate immune system enhances the response of the adaptive immune system to the antigen in the vaccine.

    Pathogens coated with fragments of the complement protein C3 are not only opsonized for phagocytosis but also bind more strongly to B cells that have bound the pathogen through their BCR. This synergistic effect enables antibody production to occur at doses of antigen far lower than would otherwise be needed.

    Some workers feel that, in fact, adaptive immunity is not possible without the assistance of the mechanisms of innate immunity.


    T-Zellen

    There are multiple types of T-Zellen or T lymphocytes. Major types are killer (or cytotoxic) T cells and helper T cells. Both types develop from immature T cells that become activated by exposure to an antigen.

    T Cell Activation

    T cells must be activated. After the pathogen is phagocytized and digested by macrophages, a part of the pathogen is displayed coupled with the MHC of the macrophage. Therefore macrophages are called antigen-presenting cells as shown in Figure (PageIndex<2>) and Figure (PageIndex<3>). B lymphocytes can also act as antigen-presenting cells. Helper T cells are more easily activated than killer T cells. Activation of killer T cells is strongly regulated and may require additional stimulation from helper T cells.

    Helper T Cells

    Activated helper T cells do not kill infected or cancerous cells. Instead, their role is to &ldquomanage&rdquo both innate and adaptive immune responses by directing other cells to perform these tasks. They control other cells by releasing cytokines. These are proteins that can influence the activity of many cell types, including cytotoxic killer T cells (sometimes referred to as only killer T cells), B cells, and macrophages. For example, some cytokines released by helper T cells help activate killer T cells.

    Figure (PageIndex<2>): After getting activated by an antigen-presenting cell, helper T cells trigger various other cells of the immune system, such as activation of B cells to produce antibodies, recruitment and activation of macrophages, and activation of cytotoxic killer T cells. In this image, APC stands for antigen-presenting cells and CD4 + stands for Cluster Differentiation glycoprotein which is present on the surface of helper T cells.

    Killer T Cells (Cytotoxic T Cells)

    When infected body cells present pathogen antigen to a killer T cell, it gets activated (see lower panel of Figure (PageIndex<3>)). Activated killer T cells induce the death of cells that bear a specific non-self antigen because they are infected with pathogens or are cancerous. The antigen targets the cell for destruction by killer T cells, which travel through the bloodstream searching for target cells to kill. Killer T cells may use various mechanisms to kill target cells. One way is by releasing toxins in granules that enter and kill infected or cancerous cells (Figure (PageIndex<3>)).

    Figure (PageIndex<3>): Naïve CD4+ (Helper) T cells engage MHC II molecules on antigen-presenting cells (APCs) and become activated. Clones of the activated helper T cell, in turn, activate B cells and CD8+ T (killer) cells, which become cytotoxic T cells. Cytotoxic T cells kill infected cells.


    Innate and Adaptive Systems of Immunity

    Soluble Mediators

    The complement system ( Chapter 14 : The Roles and Contributions of the Complement System in the Pathophysiology of Autoimmune Diseases) is based upon an enzymic amplification cascade which can be triggered using one of three pathways classical, lectin, and alternative ( Ehrnthaller et al., 2011 ). These all lead to the cleavage of complement component C3 into C3a and C3b by a C3 convertase enzyme ( Fig. 4.6 ). The classical pathway is activated by IgG and IgM antibodies when they bind antigen, thereby creating an array of closely associated immunoglobulin Fc regions to which complement component C1q binds, followed by C1r and C1s. This event initiates a series of enzymic reactions leading to the generation of the classical pathway C3 convertase, C4b2a. The lectin pathway, which is essentially an antibody-independent variant of the classical pathway, leads to the generation of the same C3 convertase when microbial carbohydrates interact with mannose-binding protein (MBP) which then binds to the two MBP-associated serine proteases MASP-1 and MASP-2. The initially quite separate alternative pathway is activated when complement component C3b becomes stabilized by binding to microbial cell walls. The C3b then combines with factor B which is cleaved by factor D, generating a different C3 convertase, C3bBb. This C3 convertase is further stabilized by properdin. Both proteolysis and thiol-ester hydrolysis of C3 constitutively generate very low levels of C3b. However, in the alternative pathway, it is only when C3bBb is generated that there is a substantial splitting of C3 into C3a and C3b. Subsequently, a C5 convertase, either C4b2a3b (from the classical and lectin pathways) or C3bBb3b (from the alternative pathway), is produced by addition of C3b to the C3 convertase. This splits C5 into C5a and C5b, ultimately leading to the generation of the membrane attack complex (MAC) composed of complement components C5b, C6, C7, C8, and C9. Because complement activation consists of a series of sequential enzyme reactions, there is a tremendous amplification of the initial response, and along the way, a number of complement components with potent immunologic activities are generated.

    Figure 4.6 . The complement system. For simplicity, complement regulatory proteins have been omitted. The classical and lectin pathways (pale blue) are very similar. Like the alternative pathway (Rosa), these pathways generate C3 and C5 convertases leading to shared post-C3 events (Gelb). For details see text.

    A major function of C3b (and its cleavage products iC3b and C3d) and of C4b is to enhance the engulfment of antigens by phagocytic cells bearing the complement receptors CR1 and CR3. The C3a, C4a, and C5a components act as anaphylatoxins triggering the release of inflammatory mediators from mast cells and basophils. C5a is also a potent neutrophil chemoattractant. The MAC (C5b6789) generates pores in cell membranes, ultimately leading to the demise of the target cell by apoptosis. Because of these many potent activities, the complement cascades are tightly controlled by a number of complement regulatory proteins including C1 inhibitor (which dissociates the C1qrs complex), factor H and factor I (which cooperate to break down C3b in the alternative pathway), CD46 (membrane cofactor protein) and CD55 (decay accelerating factor) both of which limit the formation and function of the C3 convertases, and CD59 (homologous restriction factor, an inhibitor of MAC formation) ( Holers, 2014 ).

    Complement components C3, C9, and factor B are classed as acute phase proteins. This diverse group of mediators, which also include C-reactive protein, serum amyloid A protein, proteinase inhibitors, and coagulation proteins, share an ability to undergo a rapid change in plasma concentration in response to infection, inflammation, and tissue injury. Collectively, the acute phase proteins facilitate host resistance to infection and promote the resolution of tissue damage ( Gabay and Kushner, 1999 ).

    Another group of proteins, which function in both the innate and adaptive response, are the cytokines ( Wilson and Barker, 2013 ) ( Chapter 15 : Cytokines, Their Receptors and Signals). These soluble mediators facilitate communication both within the immune system and between the immune system and other cells of the body. In order to respond to a given cytokine, a cell must express the relevant cytokine receptor. One subset of cytokines, the chemokines ( Chen et al., 2018 ), is important in ensuring that immune system cells end up in the correct location as already mentioned in the context of an acute inflammatory response. In addition to acting as communication molecules, some cytokines play a more direct role in immune defense. For example, the interferons produced by virally infected cells establish a state of viral-resistance in surrounding noninfected cells, thereby acting as a “firebreak” against the spread of the infection ( Fensterl et al., 2015 ).



Bemerkungen:

  1. Jafari

    Aber dennoch! Aber dennoch! Ich werde einen Gedanken einfallen lassen. Oder ich mache meine Hausaufgaben für morgen ... einer von fünf, der achte wird nicht kommen

  2. Arataxe

    Auch so

  3. Keyon

    Ja, es klingt verführerisch

  4. Rainier

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