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Ablesen des Flussdiagramms zum Plaquebruch


Ich habe ein bisschen Schwierigkeiten, Flussdiagramme in meinen Biologie-Fragensets zu interpretieren.

Angesichts des folgenden Reizes

Die Frage ist :

Bei welcher der folgenden Optionen spielt jede Substanz zwei verschiedene Rollen in der Reihe von Ereignissen von der Plaqueruptur bis zum Myokardinfarkt?

  1. ADP und Kollagen
  2. Kollagen und Fibrinogen
  3. Antithrombin III und Kollagen
  4. Fibrinogen und Antithrombin III

Die Antwort ist:

"Fibrinogen bindet an das Glykoprotein (GO) IIb/IIIa, was zur Vernetzung der Thrombozyten führt. Es wird auch in Fibrin umgewandelt, das diese Vernetzungen stabilisiert und zur Aggregation führt. Antithrombin III hemmt die Aktivierung der Gerinnungskaskade und hemmt auch die Produktion von Thrombin Die Antwort ist D.

Mein Problem ist:

Diese Antwort macht für mich keinen Sinn.

Das Fibrinogen-Quadrat verbindet sich mit dem Quadrat "Crosslinks-platelets via GPIIb/III Rezeptor", das DANN mit dem Quadrat "Platelet crosslinks stablised" verbunden ist (dh "Fibrinogen" ist nicht direkt mit "Platelet crosslinks stablised" verbunden) ).

Warum zählt das als "zwei verschiedene Rollen“, jedoch z.


Die gefährdete atherosklerotische Plaque: Strategien für Diagnose und Management

Eine sorgfältige Bearbeitung ermöglicht es den Autoren, Wiederholungen zu vermeiden und eine umfassende Abdeckung von Pathologie, Erkennung und Management bereitzustellen. Diese gründliche und maßgebliche Referenz wird die Art und Weise verändern, wie Interventionisten die Krankheit betrachten.


Meds-Ziel, zähmte verwundbare Plakette

Während die prospektive Erkennung und Behandlung anfälliger Plaques eine Herausforderung bleibt, können einige aktuelle und neue Medikamente laut einem Positionspapier der European Society of Cardiology (ESC) dazu beitragen, Plaque für die Sekundärprävention zu stabilisieren.

Die ESC-Arbeitsgruppe für Atherosklerose und Gefäßbiologie stellte in dem Papier fest, dass starke klinische Beweise die Fähigkeit von Statinen zur Stabilisierung von Plaque gezeigt haben, zusammen mit positiven Ergebnissen für Aspirin und andere Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker und Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren .

Die Forscher stellten auch die Existenz einiger Beweise fest, die die Fähigkeit zur Plaque-Stabilisierung von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR)-Agonisten, Niacin, Omega-3-Fettsäuren und einigen HDL-erhöhenden Therapien belegen, so das online veröffentlichte Papier in Thrombose und Hämostase.

Verwundbare Plaketten

Unter der Leitung von Seppo Ylä-Herttuala, MD, Vorsitzender der ESC-Arbeitsgruppe zum Positionspapier, stellten die Forscher fest, dass mindestens 75 % der symptomatischen Koronarthromben durch Plaquerupturen verursacht werden.

Sie beschrieben anfällige Plaques als solche mit dünnen fibrösen Kappen, großen Lipidkernen und äußerer oder positiver Umgestaltung.

Eine weitere Kategorisierung teilt anfällige Plaques in zwei Haupttypen ein: anfällig für Rupturen und anfällig für Erosionen.

Rupturanfällige Plaques sind homogen, gekennzeichnet durch große und weiche lipidreiche nekrotische Kerne mit dünnen und entzündeten fibrösen Kappen. Sie haben Neovaskularisierungseigenschaften und eine fleckige Verkalkung.

Erosionsanfällige Plaques sind heterogen, ohne bekannte morphologische Merkmale. Sie sind jedoch selten mit expansiven Umbauten verbunden und nur spärlich entzündet.

„Unabhängig vom Plaque-Typ ist es also ein Irrglaube, dass anfällige Plaques global entzündet sind“, schrieben die Forscher.

Die fibrösen Kappen anfälliger Plaques enthalten reichlich aus Blut stammende Leukozyten, einschließlich Monozyten, Makrophagen und T-Lymphozyten.

Präklinische Hinweise deuten darauf hin, dass einige T-Zellen Arteriosklerose fördern, während andere Arteriosklerose reduzieren. „Daher scheint eine Immunmodulation, die darauf abzielt, das Milieu der T-Helferzellen zu verändern und Tregs [regulatorische T-Zellen] zu fördern, eine attraktive Möglichkeit zu sein“, schreiben die Autoren.

Da T-Zellen durch ihre Wirkung auf Makrophagen lokal die Plaque-Anfälligkeit fördern, hat sich die Forschung auf PPAR-Agonisten und Leber-X-Rezeptor-Agonisten konzentriert, die in präklinischen Studien einen positiven Einfluss auf die Entzündungsreaktion von Makrophagen haben.

Eine atheroprogressive Immunantwort kann auch durch atheroprotektive Zytokine ausgeglichen werden. Zum Beispiel beschleunigte die Hemmung des transformierenden Wachstumsfaktors β die Arteriosklerose und induzierte bei Mäusen einen anfälligen Plaque-Phänotyp. Medikamente, die die Expression von Zytokinen begünstigen, könnten helfen, anfällige Plaques zu stabilisieren.

Chemokine, eine große Familie kleiner, verwandter Zytokine, die den Zelltransport von Leukozyten in verletzte Bereiche regulieren, haben sich ebenfalls als integraler Bestandteil der entzündungsfördernden Reaktion erwiesen. Die Hemmung bestimmter Chemokine könnte dazu beitragen, anfällige Plaques zu stabilisieren.

Extrazelluläre Proteasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinasen und Cathepsinen aus Makrophagen, fördern viele der nachteiligen strukturellen Veränderungen, die mit der Plaque-Anfälligkeit verbunden sind. "Die direkte Hemmung von Proteasen oder die Verhinderung ihrer Sekretion in die extrazelluläre Plaque-Matrix scheinen attraktive Wege für neue Plaque-stabilisierende Behandlungen zu sein", schlugen Ylä-Herttuala und Kollegen vor.

Die endotheliale Dysfunktion ist mit der Aktivierung von oxidativen Stresswegen verbunden, die die Bildung von atherosklerotischer Plaque verschlimmern. In präklinischen Modellen wurde gezeigt, dass die Hochregulierung des Stickoxid-Pfads den Arteriosklerose-Prozess abschwächt. Neue Medikamente könnten möglicherweise auf diesen Weg abzielen und so die endotheliale Dysfunktion begrenzen, die "als unabhängiger Prädiktor für schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse" gilt.

Plaque-Stabilität

Die Autoren stellten fest, dass es schwierig ist, Ernährungsfaktoren im Zusammenhang mit der Plaquestabilisierung zu ermitteln. Die Wirkung der mediterranen Ernährung, die nachweislich die kardiovaskuläre Sterblichkeit um 9 % senkte, „scheint jedoch mit einer erhöhten Aufnahme von Nährstoffen wie Folaten, Omega-3-Säuren, Polyphenolen und Vitamin D zusammenzuhängen“.

Sie wiesen auf nur eine Studie mit direktem Nachweis von Nährstoffen auf die Plaquestabilität hin (Lanzette 2003 361: 477 &ndash485). Die Studie an 162 Patienten, die auf eine Endarteriektomie warteten, ergab, dass die Aufnahme von Fischöl in die Nahrung den Gehalt an Makrophagen in den herausgeschnittenen Halsschlagadern reduzierte.

Das Positionspapier des ESC erwähnte die Verwendung von Biomarkern, insbesondere des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins, eines Entzündungsmarkers, um das Risiko von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen abzuschätzen.

Es wies auch auf andere "vielversprechende" Biomarker-Ziele wie Chemokine und Zytokine, Gewebe-Metalloproteinasen, hämostatische Faktoren und Myeloperoxidase hin. Aber alle diese potenziellen Biomarker-Ziele müssen validiert und bestätigt werden, so die Autoren.

„Ein guter Biomarker muss spezifisch für die Krankheitsentwicklung oder -progression sein, einen hohen Vorhersagewert für Ereignisse haben und sollte, wenn möglich, eine erfolgreiche Behandlung widerspiegeln“, schreiben die Autoren und fügen hinzu, dass „dringender Bedarf an spezifischeren und prognostischen“ besteht Biomarker, die den etablierten Risikofaktoren hinzugefügt werden, um die Risikovorhersage zu optimieren."

Die genetische Forschung hat bestimmte Gene identifiziert, die mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung stehen. Es gibt jedoch noch keine Daten, die auf eine spezifische genetische Signatur der anfälligen Plaque hinweisen. "Obwohl ein spezifischer (einzelner) genetischer Test zur Identifizierung eines Patienten mit rupturanfälligen Plaques das ultimative Ziel ist, scheint dies derzeit unwahrscheinlich", schrieben die Forscher.

Katheterbasierte Bildgebungsmodalitäten wie intravaskulärer Ultraschall (IVUS), virtuelle Histologie (VH)-IVUS und optische Kohärenztomographie (OCT) haben zum Verständnis gefährdeter Plaques beigetragen.

IVUS hat bestätigt, dass ein positives Remodeling mit geplatzten Plaques einhergeht. VH-IVUS, das die Plaquezusammensetzung charakterisiert, hat positives Remodeling mit einem nekrotischen Kern verbunden.

OCT, das eine höhere Auflösung als IVUS hat, hat zum Verständnis der dünnen fibrösen Kappe auf anfälligen Plaques beigetragen. OCT könnte eines Tages verwendet werden, um die Wirkung von Statinen bei der Plaque-Stabilisierung zu beurteilen, postulierten Ylä-Herttuala und Kollegen.

"Techniken, die sich für die zukünftige Verwendung entwickeln, umfassen koronare CT, MRT und bildgebende Verfahren, die Marker der metabolischen Aktivität bestimmter Zelltypen (z. B. Makrophagen) wie 18-FDG-PET verwenden", schrieben sie.

Studien mit Statinen oder Statinen plus anderen Medikamenten (wie Niacin) haben eine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt, was die Hypothese nahelegt, dass diese Strategien zu einer Plaque-Stabilisierung führen. „Der aktuelle Kenntnisstand ist jedoch noch begrenzt“, so die Autoren.

Sie stellten zwei Statinstudien fest, die eine Wirkung auf Entzündungen und Plaquestabilität zeigten.

Crisbyet al. zeigten, dass Läsionen von Patienten, die Pravastatin erhielten, einen signifikant höheren Kollagengehalt und weniger Entzündungszellen aufwiesen, „was darauf hindeutet, dass diese Plaques stabiler waren als Plaques von unbehandelten Patienten“ (Verkehr 2001 103: 926 &ndash 933).

Cortellaroet al. zeigten, dass Läsionen von Patienten, denen Atorvastatin verabreicht wurde, weniger Makrophagen und Entzündungszellen aufwiesen (Thrombus Hämost 2002 88: 41&ndash47).

"Plaqueruptur und nachfolgender thrombotischer Verschluss der Koronararterie sind für bis zu drei Viertel der Myokardinfarkte verantwortlich", schrieben Ylä-Herttuala und Kollegen.

Während das Konzept der Plaquestabilisierung zwei Jahrzehnte alt ist, haben neuere Forschungen zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie von anfälliger Plaque geführt. Letztendlich wird dieses Wissen bei der Entwicklung von Medikamenten helfen, die auf bestimmte atheroprogressive Signalwege abzielen.


Neue Methode zur effektiven Erkennung gefährlicher Koronarplaque

Eine signifikante Anzahl von Patienten, die einen Herzinfarkt erleiden, haben nie irgendwelche Warnzeichen. Bei vielen dieser Personen ist die Ursache des Problems nicht verkalkter Plaque, eine Ansammlung weicher Ablagerungen, die tief in die Wände der Herzarterien eingebettet sind, die durch Angiographie oder Herzbelastungstests nicht nachweisbar sind und ohne Vorwarnung reißen können.

Jetzt hat eine neue nichtinvasive Methode Erfolg bei der Erkennung und Messung von nicht verkalkten Plaques gezeigt. In einer klinischen Pilotstudie unter der Leitung von Ermittlern des Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) wurde gezeigt, dass die Technik – Voxelanalyse in Verbindung mit MDCTA (Multi-Detektor-Computertomographie-Angiographie) – genauso effektiv ist wie die Katheter-Koronar-Angiographie bei der Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für Herzerkrankungen. Die neuen Erkenntnisse, die in der Juni-Ausgabe 2008 des American Journal of Roentgenology (AJR) veröffentlicht wurden, können Ärzten dabei helfen, die Auswirkungen der medizinischen Behandlung zu überwachen, um das Risiko der Patienten für Arteriosklerose und Herzerkrankungen zu verringern.

"Die Quantifizierung von Plaque ist von entscheidender Bedeutung, da die Gesamtplaquebelastung als der wichtigste Prädiktor für koronare Ereignisse angesehen wird", erklärt der leitende Autor der Studie, Melvin Clouse, MD, PhD, emeritierter Vorsitzender der Abteilung für Radiologie und Direktor für Radiologieforschung am BIDMC und Diakonissen-Professorin für Radiologie an der Harvard Medical School. "Außerdem wurde das Aufreißen von weichen, nicht verkalkten Plaques als Ursache für einen Herzinfarkt angesehen."

Belastungstests und Koronarangiographie, die Standardmethoden zur Diagnose von Arteriosklerose und Herzinfarktrisiko, arbeiten beide durch die Visualisierung des Lumens, des Kanals, durch den das Blut fließt.

Da jedoch das Lumen mit fortschreitender Plaque auch an Größe zunimmt, kann eine koronare Herzkrankheit bis zum späten Krankheitsverlauf unentdeckt bleiben. Und, fügt Clouse hinzu: "Da die Bildung von weichen Plaques das Lumen möglicherweise nicht wesentlich verengt, können konventionelle Angiographie- und Belastungstests kein vollständiges Bild der Plaque-Ansammlung liefern."

Die Forscher machten sich daran, eine neue Methode zur Plaque-Beurteilung mittels Multidetektor-Computertomographie-Angiographie (MDCTA) zu evaluieren. Im Gegensatz zur Koronarangiographie, bei der ein Katheter durch die Oberschenkelarterie bis zum Herzen geführt wird, ist MDCTA nicht invasiv. Die CT-Scan-Methode, die aus 64 separaten Scans besteht, liefert eine detaillierte Querschnittsansicht der Blutgefäßwand basierend auf der Menge und dem Volumen der vorhandenen Verstopfung. Seine Fähigkeit, die Plaquedichte zu differenzieren, macht es besonders nützlich, um zwischen stabilem Plaque und instabilem Plaque zu unterscheiden.

„Mit den neuesten MDCT-Scannern ist es möglich, nicht verkalkten Plaque zu erkennen“, erklärt Clouse. „Aufgrund einer Reihe von technischen und physiologischen Faktoren waren genaue und reproduzierbare Messungen dieser Plaque jedoch schwierig und zeitaufwändig. Daher haben wir eine neue Technik entwickelt, die diese Hindernisse überwindet.“

Die Forscher analysierten 41 normale und acht abnormale arterielle Querschnitte mit nicht-kalzifizierter Plaque, ausgewählt aus 10 Patienten, die sich einer MDCTA unterzogen, auf den Prozentsatz der Stenose und das Plaquevolumen mit einer Voxel-Analysetechnik, bei der Dichtewerte gemessen werden, um die Grenzen zwischen epikardialem Fett und der äußeren Arterie zu identifizieren Wand und zwischen der Innenwand und dem Lumen.

„Die Voxel-Analyse schätzt das Plaquevolumen in einem Blutgefäß basierend auf einer Reihe von Volumendichten“, erklärt Clouse. Innerhalb des ausgewählten Volumens wird die Anzahl der Voxel mit einer Dichte innerhalb des Plaquebereichs ermittelt, woraus dann das Plaquevolumen abgeschätzt wird. (Bei CT-Scans sind die Voxelwerte Hounsfield-Einheiten, die die Opazität des Materials für Röntgenstrahlen angeben.) Die detaillierten Messungen – insgesamt fast 2.300 – lieferten den Ärzten ein detailliertes Bild der Koronararterien und der Umgebung.

„Indem wir ein Voxel-Histogramm über die Arterienwand zeichnen, konnten wir die Menge an Plaque sowie die Verengung der Arterie messen“, erklärt Clouse. Wichtig sei, dass die Technik zusätzlich die äußere Begrenzung der Adventitia, des die Arterie umgebenden Bindegewebes, definiert. Obwohl die Adventitia als außerhalb der Arterie angesehen wird, scheint sie eine kritische Rolle im Krankheitsverlauf zu spielen.

„Wir hoffen, mit dieser neuen Methode die Auswirkungen von medikamentösen Behandlungen und Lebensstilinterventionen bei der Behandlung von Arteriosklerose besser beurteilen zu können“, sagt Clouse, die als Mitglied eines Teams klinischer Forscher die Auswirkungen von Lebensstilinterventionen untersuchen wird (Diät, Bewegung und Omega-3-Fettsäure-Ergänzung) oder Salsalat-Medikation im Vergleich zu Placebo bei der Verkalkung der Koronararterien, wie von MDCTA bewertet. (Siehe Beschreibung unten.)

Zu den Co-Autoren des AJR-Berichts gehören Vassilios Raptopoulos, Adeel Sabir, Norihiko Yoshimura und Shezhang Lin von der Abteilung für Radiologie des BIDMC Francine Welty und Pedro Martinez-Clark von der Abteilung für Kardiologie des BIDMC und Jacqueline Buros vom PERFUSE Core Laboratory und dem Data Coordinating Center, Harvard Medical Schule.

Die vom National Heart, Lung and Blood Institute (NHLB) finanzierte Studie wird im Beth Israel Deaconess Medical Center, Joslin Diabetes Center und Tufts New England Medical Center durchgeführt. Leiter der TINSAL-CVD-Studie sind Allison Goldfine, MD, Director of Clinical Research am Joslin Diabetes Center Steven Shoelson, MD, PhD, des Joslin Diabetes Center Ernest Schaefer, MD, des Jean Mayer USDA Human Nutrition Center on Aging at Tufts University BIDMC Kardiologin Francine Welty, MD, PhD, und BIDMC Direktor der Radiologieforschung Melvin Clouse, MD.

Geschichte Quelle:

Materialien zur Verfügung gestellt von Beth Israel Diakonissen medizinisches Zentrum. Hinweis: Der Inhalt kann hinsichtlich Stil und Länge bearbeitet werden.


Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit

In den letzten zehn Jahren hat sich unser Verständnis der Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit (KHK) bemerkenswert weiterentwickelt. Wir überprüfen hier, wie diese Fortschritte unsere Konzepte und klinischen Ansätze sowohl in der chronischen als auch in der akuten Phase der KHK verändert haben. Früher als Cholesterinspeicherkrankheit angesehen, betrachten wir Atherosklerose derzeit als entzündliche Erkrankung. Die Anerkennung des arteriellen Remodellings (kompensatorische Vergrößerung) hat die Aufmerksamkeit über die angiographisch erkennbaren Stenosen hinaus auf die Biologie nichtstenotischer Plaques ausgeweitet. Die Revaskularisierung lindert effektiv die Ischämie, aber wir erkennen jetzt die Notwendigkeit, auch nichtobstruktive Läsionen zu behandeln. Ein aggressives Management modifizierbarer Risikofaktoren reduziert kardiovaskuläre Ereignisse und sollte mit einer angemessenen Revaskularisierung einhergehen. Wir erkennen jetzt, dass eine Störung von Plaques, die möglicherweise keine kritischen Stenosen erzeugen, viele akute Koronarsyndrome (ACS) verursacht. Die aufgebrochene Plaque stellt einen "Festkörper"-Stimulus für eine Thrombose dar. Auch Veränderungen der zirkulierenden prothrombotischen oder antifibrinolytischen Mediatoren in der "flüssigen Phase" des Blutes können für ACS prädisponieren. Jüngste Ergebnisse haben die Vielzahl von "Hochrisiko"-Plaques und die weit verbreitete Natur von Entzündungen bei Patienten, die anfällig für ACS sind, nachgewiesen. Diese Ergebnisse stellen unsere traditionelle Sichtweise der koronaren Atherosklerose als segmentale oder lokalisierte Erkrankung in Frage. Daher sollte die Behandlung von ACS zwei sich überschneidende Phasen umfassen: erstens die Behandlung der ursächlichen Läsion und zweitens das Ziel einer schnellen "Stabilisierung" anderer Plaques, die wiederkehrende Ereignisse hervorrufen können. Das Konzept der „interventionellen Kardiologie“ muss über die mechanische Revaskularisation hinausgehen und präventive Interventionen umfassen, die zukünftigen Ereignissen zuvorkommen.


Abstrakt

Wachsende genetische Abstammungskartierungsexperimente haben definitiv eine weitreichende Plastizität von vaskulären glatten Muskelzellen (VSMCs) in atherosklerotischen Plaques gezeigt und vorgeschlagen, dass VSMCs ihre Phänotypen als Reaktion auf die Plaque-Mikroumgebung modulieren können. Hier wird ein multiskaliges hybrides diskret-kontinuierliches (HDC) Modellierungssystem etabliert, um die komplexe Rolle des VSMC-Phänotyp-Switching in atherosklerotischen Läsionen zu untersuchen. Das zelluläre Verhalten von VSMCs und Makrophagen, einschließlich Proliferation, Migration, phänotypische Transformation und Nekrose, wird durch Regeln von zellulären Automaten (CA) in einem diskreten Modell bestimmt. Während die Dynamik von Plaque-Mikroumgebungsfaktoren wie Lipid, extrazelluläre Matrix (ECM) und Chemokinen durch kontinuierliche Reaktions-Diffusions-Gleichungen in der Makroskopie beschrieben wird. Die Simulationsergebnisse zeigen, wie die VSMC-Aktivitäten die extrazelluläre Mikroumgebung verändern und folglich die Morphologie und Stabilität der Plaques beeinflussen. Die Regulation der VSMC-Phänotypen kann nicht nur die Plaque-Morphologie (nekrotische Kerngröße und fibröse Kappendicke) beeinflussen, sondern auch die Ablagerung und Verteilung von Mikroumgebungsfaktoren (Lipoprotein, ECM und Chemokine). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Plaque-Vulnerabilität gehemmt werden kann, indem die VSMC-Transdifferenzierung zu einem Makrophagen-ähnlichen Zustand blockiert und zu einem myofibroblastischen Phänotyp gefördert wird, was darauf hindeutet, dass die gezielte VSMC-Phänotyp-Umschaltung eine potenzielle und vielversprechende therapeutische Strategie für Atherosklerose sein könnte.


ESC fordert Erforschung anfälliger Plaques

Sophia Antipolis, Frankreich: Dienstag, 14. Juni: Die Arbeitsgruppe für Atherosklerose und Gefäßbiologie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) hat ein Positionspapier veröffentlicht, um das Profil anfälliger Plaques und die Notwendigkeit eines stärkeren Einsatzes von Therapien zur Förderung der Plaque-Stabilisierung zu schärfen. Das Positionspapier, das heute online in Thrombosis and Haemostasis veröffentlicht wurde, fordert auch mehr Erforschung der Ursachen von Plaquerupturen und die Entwicklung besserer Diagnostik und Behandlungen.

„Wir möchten, dass mehr Mediziner das Konzept verstehen, dass die Stabilisierung anfälliger Plaques einen grundlegenden Ansatz zur Vorbeugung von kardiovaskulären Ereignissen bietet“, sagte Seppo Ylä-Herttuala, Vorsitzender der Task Force zum Positionspapier.
Tatsächlich, fügte er hinzu, hätten mehrere Statin-Studien zur Sekundärprävention eine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse gemeldet, und außerdem hätten Ameisen-Thrombozyten-Therapien eine positive Wirkung gezeigt.

„Die Einführung einer Stabilisierung anfälliger Plaques als Teil der Sekundärprävention würde die Möglichkeit bieten, die Hälfte der koronaren Ereignisse auszulöschen“, sagte Ylä-Herttuala von der University of Eastern Finland (Kuopio, Finnland).

„Eine weit verbreitete Stabilisierung anfälliger Plaques hätte auch wichtige sozioökonomische Auswirkungen, die den Bedarf an invasiven Behandlungen drastisch reduzieren würden“, sagte Christian Weber, ebenfalls Mitglied der Arbeitsgruppe.

Die Idee von anfälligen Plaques ist, dass nicht alle Plaques (die Fettablagerungen in den Arterienwänden) gleich sind und dass einige besonders anfällig für Rupturen und kardiovaskuläre Ereignisse sind . Diese Plaques sind nicht unbedingt die gleichen, die Symptome wie Angina verursachen. Weber von der Ludwig-Maximilians-Universität (München) erläuterte das Konzept der anfälligen Plaques und sagte, es gehe davon aus, dass Entzündungszellen, die aus einer anhaltenden Entzündung resultieren, die Struktur der Plaque destabilisieren. "Es wird angenommen, dass sie die Fasern abbauen, die die Plaque stabil machen, was zu einem größeren Risiko für die Plaque führt", sagte er.

Das Konzept der Plaquestabilisierung wurde eingeführt, um zu erklären, wie akute koronare Ereignisse durch eine lipidsenkende Therapie reduziert werden können, ohne dass eine begleitende Regression der koronaren Atherosklerose in der Angiographie beobachtet wird.

Ein Teil der Motivation für die Erstellung des Arbeitspapiers, so Ylä-Herttuala, bestand darin, Allgemeinmedizinern eine bessere Anleitung zu geben. „Das ganze Feld kann sehr verwirrend sein. Nachdem Patienten zwei oder drei Jahre lang mit Statinen behandelt wurden, können Hausärzte wirklich besorgt sein, dass sie auf Angiogrammen keine Veränderungen sehen. In solchen Fällen besteht die Gefahr, dass sie sich entscheiden, die lebensrettende Behandlung abzubrechen.“

Das Positionspapier überprüfte den aktuellen Wissensstand zu instabilen Plaques und untersuchte die Rolle von Entzündungen, Chemokinen, Wachstumsfaktoren, Blutplättchen, Angiogenese und Rauchen. Es wurden Belege für Therapien wie Statine, Thrombozytenaggregationshemmer und blutdrucksenkende Behandlungen skizziert sowie neue Ansätze untersucht, wie die Entwicklung von Medikamenten, die auf die fibröse Kappe abzielen. Der Nachweis instabiler Plaques durch Gentests, Biomarker und Bildgebung wurde ebenfalls untersucht.

„Der wichtigste Fortschritt, der uns helfen würde, anfällige Plaques zu bekämpfen, wäre ein nicht-invasives Bildgebungswerkzeug, mit dem wir Risikopatienten identifizieren könnten, bevor sie ein Ereignis erleiden“, sagte Ylä-Herttuala.

Das Positionspapier fordert auch mehr translationale Forschung in den Bereichen Bildgebung, Biomarker und die Entwicklung neuer Behandlungen. „Es besteht ein echter Bedarf, Behandlungen speziell zum Zweck der Stabilisierung anfälliger Plaques zu entwickeln. Im Moment haben wir nur Behandlungen, bei denen durch Zufall entdeckt wurde, dass sie eine positive Wirkung haben“, sagte Weber.


Tödliche Herzblockaden mit organischen Nanopartikeln vereiteln

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die alle 12 Minuten einen Australier tötet, werden durch eine Verhärtung der Arterien aufgrund abnormaler Ablagerungen von Fett und Cholesterin (bekannt als Plaque) in der Innenwand der Arterie verursacht, ein Prozess, der als Atherosklerose bekannt ist. Wenn Plaque-Ablagerungen reißen, kann dies zu Herzinfarkten und Schlaganfällen führen. Was aber, wenn man mit mikroskopisch kleinen Nanopartikeln das Aufreißen der Plaque verhindern könnte?

Das ist das Potenzial aufregender neuer organischer Nanopartikel, die zuerst in Kanada für die Krebsdiagnose und -behandlung entwickelt wurden. Forscher des Center for Nanoscale BioPhotonics (CNBP) untersuchen nun, wie diese Nanopartikel verwendet werden könnten, um instabile Plaqueablagerungen zu identifizieren und zu entschärfen.

"Diese Partikel wurden zur Erkennung und Behandlung von Tumoren verwendet, aber wir vermuten, dass sie für die Gefäßgesundheit, zur Erkennung und Behandlung von Arteriosklerose verwendet werden können", sagte Victoria Nankivell, Ph.D. Studentin der CNBP-Partnerorganisation South Australian Health and Medical Research Institute in Adelaide. "Es gibt einige einzigartige Eigenschaften dieses Nanopartikels, die es für das Targeting von Schlüsselzellen bei Atherosklerose geeignet machen, wie beispielsweise Makrophagen, einem Schlüsselzelltyp, der in atherosklerotischen Plaques vorkommt."

Makrophagen sind eine Art von weißen Blutkörperchen des Immunsystems, die Zelltrümmer und Fremdmaterial wie Mikroben verschlingen und verdauen. Insbesondere Makrophagen produzieren kleine Proteine, sogenannte Zytokine, die entzündliche Immunreaktionen fördern, die Plaque vergrößern und die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass sie platzt.

Sobald die Plaque gerissen ist, führt dies zu Verstopfungen in den Blutgefäßen, die das Herz versorgen, was einen Herzinfarkt oder Gefäße, die das Gehirn versorgen, verursacht, was einen Schlaganfall verursacht.

Die neuen Nanopartikel, bekannt als Porphysomen, sind organische Nanopartikel, die von Prof. Gang Zheng, einem Partnerforscher des CNBP mit Sitz am University Health Network der University of Toronto, erfunden wurden. Sie werden verwendet, um Krebstumore zu erkennen und genau zu kartieren, können auch mit schwacher Fluoreszenz leicht verfolgt werden und haben große Kerne, die mit Medikamenten und anderen Wirkstoffen beladen werden können.

Porphysomen basieren auf einem Protein, das in Lipoproteinen hoher Dichte oder HDLs gefunden wird, bekannt als "gutes Cholesterin". Es ist bekannt, dass HDLs die entzündlichen Prozesse, die der Atherosklerose zugrunde liegen, begrenzen, indem sie die Plaquebildung in mehreren Schlüsselstadien unterbrechen.

Dr. Christina Bursill, leitende Ermittlerin für Gefäßgesundheit bei CNBP am Knoten der Universität Adelaide und Betreuerin von Nankivell, vermutete, dass Porphysomen auch entzündungshemmende Wirkungen bei Arteriosklerose haben könnten. Sie begann eine Zusammenarbeit mit der Gruppe von Prof. Zheng, um die Idee zu testen. Und sie hatte recht.

"Wir haben jetzt in Kultur gezeigt, dass Porphysomen entzündungshemmende Wirkungen in atherosklerotischen Plaques haben", sagte Nankivell. „Wenn wir Makrophagen mit einem Entzündungsreiz stimulieren, reduzieren diese Partikel die Entzündungsreaktion dieser Makrophagen.

„Wir haben auch gezeigt, dass die Partikel die Entfernung von Cholesterin aus Makrophagen erhöhen können – das tut HDL auch“, fügte sie hinzu. "Wir wissen nicht genau, was es mit den Porphysomen auf sich hat, die es entzündungshemmend machen, also wollen wir das weiter untersuchen."

Porphysomen können auch kurzlebige radioaktive Nuklide für eine extrem genaue Verfolgung tragen. Bursills Team will sie daher einsetzen, um das Fortschreiten der Arteriosklerose bei Mäusen zu erkennen und zu verfolgen, um zu verstehen, wie die Nanopartikel wirken. Dazu kooperieren sie mit dem Baker Heart and Diabetes Institute in Melbourne, das experimentelle Mäuse gezüchtet hat, die dazu gebracht werden können, eine Arteriosklerose zu entwickeln, die der Plaque-Instabilität, die beim Menschen zum Plaque-Bruch führt, sehr ähnelt.


Plaque stellt eine doppelte Bedrohung dar

Plaque selbst kann ein Risiko darstellen. Ein Stück Plaque kann abbrechen und vom Blutkreislauf getragen werden, bis es stecken bleibt. Und Plaque, die eine Arterie verengt, kann zu einem Blutgerinnsel (Thrombus) führen, das an der Innenwand der Blutgefäße haftet.

In beiden Fällen kann die Arterie blockiert werden, wodurch der Blutfluss unterbrochen wird.

Versorgt die blockierte Arterie das Herz oder das Gehirn, kommt es zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall. Wenn eine Arterie, die die Extremitäten (oft die Beine) mit Sauerstoff versorgt, blockiert ist, kann es zu Gangrän oder Gewebetod kommen.


Pathogenese der Atherosklerose Ein Rückblick

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Abstrakt

In diesem Review würden wir die wichtigsten Signalwege diskutieren, die an der Pathophysiologie der Atherosklerose beteiligt sind. Wir möchten auch die Endereignisse dieser Fortsetzung unter gebührender Berücksichtigung von Risikofaktoren, klinischen Merkmalen, Diagnose und Behandlung hervorheben. Ziel der Übersichtsarbeit ist es, alle möglichen Ursachen und pathophysiologischen Mechanismen, die für Atherosklerose verantwortlich sind, ins Detail zu bringen, damit neue Behandlungsmodalitäten entstehen und die mit der Atherosklerose verbundene Morbidität und Mortalität reduziert werden können.

Einführung

Atherosklerose wurde von einem griechischen Wort abgeleitet, Athero bedeutet Brei [1]. Marchand führte den Begriff &ldquoatherosklerose&rdquo ein, der die Assoziation von Fettdegeneration und Gefäßversteifung beschreibt [2]. Es ist die fleckige intramurale Verdickung der Subintima. Die früheste Läsion ist der Fettstreifen. Fatty Streak entwickeln sich zu fibrösem Plaque und instabiler Plaque ist für klinische Ereignisse verantwortlich.

Arteriosklerose ist durch Atherome, fleckige Plaques der Intima gekennzeichnet. Die häufigste Lokalisation ist das Lumen mittelgroßer und großer Arterien. Die Plaque hat eine zelluläre Komponente – nämlich Entzündungszellen, glatte Muskelzellen, eine faserige Komponente des Bindegewebes und eine Fettkomponente von Lipiden. Prominente Risikofaktoren sind Bluthochdruck, Diabetes, Dyslipidämie, Fettleibigkeit, Bewegungsmangel, Familienanamnese, Rauchen. Intraplaqueruptur, Blutung, Thrombose und Stenose verursachen Symptome. Die Diagnose ist klinisch und die endgültige Diagnose wird durch bildgebende Tests gestellt. Der Managementplan umfasst Verhaltensänderungen (körperliche Aktivität mit kalorienarmer Ernährung, reich an Ballaststoffen) und die Hauptklasse der bei der Behandlung verwendeten Medikamente sind Thrombozytenaggregationshemmer und antiatherogene Medikamente.

Es ist die führende Ursache für Morbidität und Mortalität in den USA und der westlichen Welt. In der gegenwärtigen Ära bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) das MCC des Todes auf der ganzen Welt. Im Jahr 2008 wurden 17 Millionen Todesfälle durch CVD registriert. Mehr als 3 Millionen dieser Todesfälle ereigneten sich bei Menschen unter 60 Jahren und hätten weitgehend verhindert werden können [3]. Es gibt zunehmende Ungleichheiten in Bezug auf das Auftreten und die Folgen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zwischen Ländern und sozialen Schichten.

Diskussion

Wir würden die Hauptwege diskutieren, die an der Pathophysiologie der Atherosklerose beteiligt sind. Wir möchten auch die Endereignisse dieser Fortsetzung unter gebührender Berücksichtigung von Risikofaktoren, klinischen Merkmalen, Diagnose und Behandlung hervorheben.

Pathophysiologie

Arteriosklerose ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung. Arteriosklerose beginnt mit einem Fettstreifen, der eine Ansammlung von mit Lipiden beladenen Schaumzellen in der Intimaschicht der Arterie ist [4]. Die Lipidretention ist der erste Schritt in der Pathogenese der Atherosklerose, gefolgt von einer chronischen Entzündung an empfindlichen Stellen in den Wänden der großen Arterien, die zu Fettstreifen führen, die dann zu Fibroatheromen fortschreiten, die faseriger Natur sind (Tabelle 1) [5,6].

Beschreibung Thrombose
Nichtatherosklerotische Intimaläsionen
Intimaverdickung Normale Ansammlung von glatten Muskelzellen (SMCs) in der Intima in Abwesenheit von Lipid- oder Makrophagenschaumzellen. Abwesend
Intima-Xanthom Oberflächliche Ansammlung von Schaumzellen ohne nekrotischen Kern oder faserige Kappe basierend auf Tier- und Humandaten, solche Läsionen bilden sich in der Regel zurück. Abwesend
Progressive atherosklerotische Läsionen
Pathologische Intimaverdickung SMC-reicher Plaque mit Proteoglykan-Matrix und fokaler Akkumulation extrazellulärer Lipide Abwesend
Faserkappen-Atherom Frühe Nekrose: fokale Makrophageninfiltration in Bereiche von Lipidpools mit darüberliegender fibröser Kappe. Spätnekrose: Matrixverlust und ausgedehnte Zelltrümmer mit darüberliegender fibröser Kappe. Abwesend
Fibroatheroma mit dünner Kappe Eine dünne, fibröse Kappe (< 65 µm), die von Makrophagen und Lymphozyten infiltriert ist, mit seltenen oder fehlenden SMCs und einer relativ großen darunterliegenden nekrotischen intraplaquen Kernblutung/Fibrin kann vorhanden sein. Abwesend
Läsionen mit akuten Thromben
Plaqueruptur Fibroatherom mit fibröser Kappenunterbrechung der luminale Thrombus kommuniziert mit dem darunter liegenden nekrotischen Kern Okklusiv oder nicht okklusiv
Plaqueerosion Plaquezusammensetzung, wie oben kann auf einem Plaquesubstrat mit pathologischer Intimaverdickung oder Fibroatherom keine Kommunikation des Thrombus mit dem nekrotischen Kern erfolgen Normalerweise nicht okklusiv
Verkalkter Knoten Eruptiv (Abstoßen) von kalzifizierten Knötchen mit einer darunter liegenden fibrokalzifizierenden Plaque mit minimaler oder fehlender Nekrose Normalerweise nicht okklusiv
Läsionen mit geheilten Thromben
Fibrotic (without calcification) Fibrocalcific (+/- necrotic core) Collagen-rich plaque with significant luminal stenosis lesions may contain large areas of calcification with few inflammatory cells and minimal or absence of necrosis these lesions may represent healed erosions or ruptures Abwesend

Tabelle 1: Stages of Atherosclerosis: Modified AHA consensus classification based on morphologic descriptions.

Atherosclerosis is a continuous progressive development. Fatty streak develop at 11-12 years and fibrous plaques at 15-30 years (Abbildung 1, depicts the conversion of Fatty Streak to Fibrous Plaques) [7] and they develop at the same anatomic sites as the fatty streaks making it more evident that fibrous plaques arise from fatty streak. Pathologic intimal thickening leads to fatty streak, leads to fibrous cap atheromas, lead to plaques, finally leading to sudden cardiac death [8,9].

Abbildung 1: Conversion of fatty streak to Fibrous plaques.

Fatty streaks evolve to atherosclerotic plaques which is composed of three components namely of inflammatory cells, smooth muscle cells, a fibrous component of&ndashconnective tissue and a Fat component of lipids [10].

Endothelial Injury plays the inciting role. Turbulent blood flow leads to endothelial dysfunction, it inhibits production of NO, a potent vasodilator and stimulates production of adhesion molecules which attract inflammatory cells. Other risk factors also contribute to this step. The net result is Monocytes and T cells bind to the endothelial cells and migrate to the subendothelial space. Lipids in the blood, LDL, VLDL bind to endothelial cells and oxidize in the subendothelial space. Monocytes in subendothelial space engulf oxidized LDL and transform to foam cells. This mark the first stage i.e., fatty streak. Macrophages further elaborate proinflammatory cytokines which recruit smooth muscle cells. There is smooth muscle cell replication and increase in dense extracellular matrix. End result lesion is a subendothelial fibrous plaque composed of lipid core surrounded by smooth muscle cells and connective tissue fibers (Figures 2 and 3) [11].

Figur 2: Stages of Atherosclerosis.

Figur 3: Pathway of Atherosclerosis.

There is sequential involvement of arterial layers, intima, then media and finally adventitia. Arterial wall lesions have a central cholesterol rich lipid core surrounded by inflammatory response. Every lesion has lipid accumulation and inflammation. Plaque distorts media/adventitia, increases caliber of arterial lumen and decreases its size simultaneously. New Vasa Vasorum invade diseased intima, cause hemorrhage within arterial wall, leading to intramural hemorrhage and increased fibrous tissue. Rupture of thin fibrous caps leads to thrombosis and healing. Cyclic healing of clinically silent ruptures leads to multiple layer of healed tissue and the end result is sudden cardiac death. Calcium deposits as small aggregates convert later to large nodules in the wall. Erosion of endothelium leads to thrombosis. Increase plaque mass causes stenosis and finally leading to lethal ischemia [12].

There are two types of plaques stable and unstable [13]. Stable plaques regress or are static or they grow slowly. Unstables plaques are complicated by erosion, fissure, rupture and cause stenosis, thrombosis, infarction. Most clinical events result from complications of unstable plaque, hence plaque stabilization can reduce morbidity and mortality associated with atherosclerosis.

Plaque is ruptured by enzymes secreted by activated macrophages in the plaque. Once plaque ruptures, plaque contents get exposed to circulating blood and the end result is thrombosis [14]. The resultant thrombosis may change plaque shape, occlude lumen of blood vessel, may embolise or the plaque contents may embolise. Low risk plaques are more fibrous in content and have low lipids and do not cause 100% blockade while unstable plaques have thick lipid core and thin fibrous cap narrow lumen <50% and tend to rupture unpredictably [15].

The end result of the stenosis caused by the plaques are the Terminal Events-Acute Coronary Syndrome, Myocardial Infarction, Fatal Arrhythmias, Sudden Cardiac death (Figures 4 and 5 depict the terminal events that arise due to stenosis due to plaques) [16].

Figure 4: Steps in terminal events.

Figure 5: Terminal events that arise due to stenosis due to Plaques.

Risk factors

Age, Family history, Male sex, smoking, Diabetes mellitus, hypertension, alcohol, Chlamydia infection, Hyper homocysteinemia, Obesity, Sedentary lifestyle [17].

Standort

Elastic and muscular arteries. MC arteries affected are aorta, carotid, coronary and ileofemoral arteries. MC artery to be involved is Aorta. Branch points are the common sites. Proximal coronary arteries are more susceptible [18].

Clinical features

Atherosclerosis is initially asymptomatic [19]. Symptoms develop when lesions impede blood flow. When plaques grow, arterial lumen is reduced causing transient ischemic symptoms, stable exertional angina, intermittent claudication, unstable angina, infarction, ischemic stroke, rest pain in the limbs, aneurysm, arterial dissection, sudden death [20].

Diagnose

Patients with signs and symptoms of ischemia should be evaluated using history, physical examination, fasting lipid profile, plasma glucose and HbA1c. Patients with documented disease at one site should be evaluated at other sites.

CT Angiography, is often used as an initial screening test [21]. Other diagnostic procedures used are catheter based tests-intravascular ultrasonography, angioscopy, plaque thermography, elastography, immunoscintigraphy. Certain serum inflammatory markers CRP, LP associated phospholipase A2 predict cardiovascular events. Other Imaging studies that detect plaque are&ndashAngiography, USG, CIMT, MRI.

Behandlung

Behavior Modifications include a diet rich in fruits, vegetables, fibers with regular physical activity and smoking cessation could help in getting a favourable lipid profile. Drugs to treat Dyslipidemia, hypertension and diabetes are often required. These help in improving endothelial function, reducing inflammation and give a favourable clinical outcome. Additional drugs used are statins, antiplatelet drugs (aspirin, clopidogrel), ACE inhibitors and Beta Blockers. Aspirin is indicated for prevention of coronary atherosclerosis in high risk patients. Clopidogrel is used for patients who are intolerant to aspirin and also for treating ST segment and non ST segment elevation MI. Statins, ACE inhibitors, ARB reduce risk of atherosclerosis with their anti-inflammatory properties. Statins by stabilizing the plaques, play vital role in management of atherosclerosis.

Statins induce changes in plaque tissues, hence are important in causing regression in atherosclerosis (Tabelle 2 discusses the Statins induced changes in plaque tissues) [4,11,18].

1. Alter Plaque Size
2. Alter Cellular Composition/Chemical Composition.
3. Alter Arterial Lesions.
4. Reduce Clinical Consequences/Events.
5. Alter Plaque Chemical Composition.
6. Alter Plaque biological activities centered on inflammation + Cholesterol
7. Decrease risk of clinical events.
8. &darr LDL &&Yuml HDL
9. &darr CVS morbidity/Mortality
10. Retard development of atherosclerotic plaque & cause plaque stabilization.
11. &darr Rate of Plaque development
12. &darr Coronary plaque progression.
13. &darr atheroma volume.
14. &darr Macrophage in Plaque
&darr Lymphocyte in Plaque
&darr Lipid content
&darr Collagen content
&darr Inflammation
&darr Oxidation
&darr Enzyme Proteolytic activity
(&darr MMP-2/MMP-9/COX-2)
&darr Rupture
15. &darr Development of atherosclerotic plaques.
16. Clinical events delayed.
17. Favorable Alteration in composition of advanced plaque.
18. &darr Plaque size.
19. &darr CVD events/&darr Clinical Consequences.
20. Alter Arterial Lesion.

Tabelle 2: Statins induced changes in Plaque tissues.

Fish oil supplements-Omega 3 fatty acids play vital role in creating favourable lipid profile. Vitamins&ndashFolate, vitamin B6 and B 12 treat hyper homocysteinemia which is an important cause of Dyslipidemia.

Abschluss

Atherosclerosis is the leading cause of death in the developed countries. Deep understanding of the causes and underlying mechanism of pathogenesis will help to delineate causes and will help to plan out innovative management. As our knowledge about the pathogenesis of atherosclerosis improves more treatment options will emerge.


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