Information

5.0: Auftakt zu Struktur und Funktion von Plasmamembranen - Biologie


Die Plasmamembran, auch Zellmembran genannt, hat viele Funktionen, aber die grundlegendste besteht darin, die Grenzen der Zelle zu definieren und die Zelle funktionsfähig zu halten. Die Plasmamembran ist selektiv permeabel. Dies bedeutet, dass die Membran es einigen Materialien ermöglicht, die Zelle frei zu betreten oder zu verlassen, während andere Materialien sich nicht frei bewegen können, sondern die Verwendung einer speziellen Struktur und gelegentlich sogar Energieaufwand für die Durchquerung erfordern.


MEMBRANEN

Membranfluidität – nach dem Fluidmosaikmodell diffundieren Proteine ​​und Lipide in die Membran.

  • Ionenfluss verhindern
  • aktiver Ionentransport von Seite zu Seite der Plasmamembran.
  1. Arten von Molekülen, die durch Diffusion Membranen durchqueren können:
    • Wasser und kleine lipophile organische Verbindungen können sich kreuzen.
    • Große Moleküle (z. B. Proteine) und geladene Verbindungen kreuzen sich nicht.
  2. Richtung relativ zum Konzentrationsgradienten: Die Bewegung erfolgt NUR ABWÄRTS des Konzentrationsgradienten (höhere Konzentration zu niedrigerer Konzentration).
  3. Diffusionsgeschwindigkeit ist abhängig von
    • Ladung auf dem Molekül – elektrische Ladung verhindert Bewegung.
    • Größe – kleinere Moleküle bewegen sich schneller als größere Moleküle.
    • Fettlöslichkeit – höher fettlösliche Moleküle bewegen sich schneller.
    • der Konzentrationsgradient – ​​je größer der Konzentrationsunterschied über die Membran, desto schneller die Diffusion.
  4. Richtung relativ zur Membran: Moleküle können die Membran in beide Richtungen durchqueren, nur abhängig von der Richtung des Gradienten.
  1. Für die Bewegung von Na + , K + und Ca ++ existieren Ionenkanäle. Diese Kanäle sind spezifisch für eine gegebene ionische Spezies.
  2. Kanäle bestehen aus Protein, das ein Tor bildet, das sich unter der Kontrolle des Membranpotentials öffnet und schließt.
  3. Die Ionenbewegung durch die Kanäle erfolgt immer entlang des Konzentrationsgradienten.
  1. Ein Transporteur muss vier Funktionen erfüllen können, um einen Stoff zu transportieren.
    • Erkennung – um den zu transportierenden Stoff spezifisch zu binden.
    • Translokation – Bewegung von einer Seite der Membran zur anderen.
    • Loslassen – auf der anderen Seite der Membran
    • Wiederherstellung – Rückkehr des Transporteurs in seinen ursprünglichen Zustand, damit er einen weiteren Transportzyklus durchlaufen kann.
  2. Terminologie: Transportunternehmen werden auch als „Porter“, „Portiersysteme“, „Translocases“, „Transportsysteme“ und „Pumpen“ bezeichnet.
  3. Träger ähneln in einigen ihrer Eigenschaften Enzymen.
    • Sie sind KEINE Enzyme, da sie KEINE chemischen Reaktionen katalysieren.
    • Sie sind auf folgende Weise enzymähnlich. Sie sind spezifisch. Sie haben Dissoziationskonstanten für die transportierten Stoffe, die analog zu Km von Enzymen sind. Der Transport kann durch spezifische Inhibitoren gehemmt werden. Sie weisen eine Sättigung auf, wie es Enzyme tun. Im Gegensatz dazu ist die Diffusion nicht sättigbar, und ihre Geschwindigkeit nimmt mit zunehmender Konzentration zu.
  4. Ein allgemeines Modell für den Transport besteht darin, dass der Träger ein Protein ist, das während des Transportvorgangs seine Konformation ändert.
  5. Manchmal bewegen Träger mehr als ein Molekül gleichzeitig. Nomenklatur:
    • Uniport: Ein einzelnes Molekül bewegt sich in eine Richtung.
    • Symport: Zwei Moleküle bewegen sich gleichzeitig in die gleiche Richtung.
    • Antiport: Zwei Moleküle bewegen sich gleichzeitig in entgegengesetzte Richtungen.
  1. Die Eigenschaften eines Transportunternehmens, das durch passiv vermittelten Transport operiert.
    • Schneller als einfache Diffusion
    • Die Bewegung erfolgt nur entlang des Konzentrationsgradienten (wie Diffusion)
    • Es ist kein Energieeintrag erforderlich – die notwendige Energie wird vom Gradienten geliefert.
    • Der Träger weist Spezifität für die Struktur der transportierten Substanz auf Sättigungskinetik spezifische Hemmbarkeit
  2. Beispiele für passiv vermittelten Transport.
    • Glukosetransport in vielen Zellen. Ein Uniport-System Kann daran gezeigt werden, dass durch Zugabe von Substanzen mit Strukturen, die der Struktur von Glukose ähneln, der Glukosetransport gezielt gehemmt werden kann. Es ist spezifisch für Glukose. Der K m für Glukose beträgt 6,2 mM (ein Wert in der Nähe der Blutkonzentration von Glukose, 5,5 mM). Der K m für Fruktose beträgt 2000 mM Der Transportprozess beinhaltet die Anlagerung von Glukose außerhalb der Zelle. Konformationsänderung des Trägerproteins. Freisetzung der Glukose innerhalb der Zelle. Es besteht keine Notwendigkeit, K m für Glukose zu ändern, da die Glukosekonzentration in der Zelle sehr niedrig ist.
    • Chlorid-Bicarbonat-Transport in der Erythrozytenmembran. Dies wird durch das zuvor beobachtete Band-3-Protein katalysiert. Ein Antiport-System: Beide Ionen MÜSSEN sich gleichzeitig in entgegengesetzte Richtungen bewegen. Das System ist reversibel und kann in beide Richtungen arbeiten. Die Bewegung wird durch den Konzentrationsgradienten angetrieben.
  1. Es gibt zwei Energiequellen für den aktiven Transport.
    • Die ATP-Hydrolyse kann direkt verwendet werden.
    • Die Energie des Na + -Gradienten kann in einem Symport-Mechanismus verwendet werden. Die Energie des Na +, die seinen Gradienten hinuntergeht, treibt die Bewegung der anderen Substanz an. Da aber der Na + -Gradient durch ATP-Hydrolyse aufrechterhalten wird, ist ATP die indirekte Energiequelle für diesen Prozess.
  2. Die Eigenschaften eines Spediteurs, der im aktiven Verkehr tätig ist.
    • Kann Stoffe gegen (auf) einen Konzentrationsgradienten bewegen.
    • Benötigt Energie.
    • Ist unidirektional
    • Der Träger weist Spezifität für die Struktur der transportierten Substanz auf Sättigungskinetik spezifische Hemmbarkeit
  3. Wie kann die Substanz vom Träger in eine höhere Konzentration freigesetzt werden, als sie ursprünglich gebunden hat?
    • Die Affinität der Translokase zur Substanz muss abnehmen, vermutlich durch eine Konformationsänderung der Translokase.
    • Dieser Prozess kann Energie in Form von ATP erfordern.
  4. Beispiele für aktiv vermittelten Transport.
    • Der Ca ++ -Transport ist ein Uniport-System, das ATP-Hydrolyse verwendet, um die Ca ++ -Bewegung anzutreiben. Es sind zwei Ca ++ -Translokasen von Bedeutung.
      • Im sarkoplasmatischen Retikulum, wichtig für die Muskelkontraktion.
      • Ein anderes Enzym mit ähnlicher Aktivität in der Plasmamembran.
    • Die Na + -K + -Pumpe (oder Na + -K + ATPase).
      • Ein Antiport-System.
      • Bedeutung: in der Plasmamembran jeder Zelle vorhanden, wo ihre Aufgabe darin besteht, die Na + - und K + -Gradienten aufrechtzuerhalten.
      • Stöchiometrie: Für jedes hydrolysierte ATP werden 3 Na + aus der Zelle und 2 K+ hinein bewegt.
      • Spezifität: Absolut spezifisch für Na + , kann aber K + ersetzen.
      • Die Struktur der Na + -K + -Pumpe ist ein Tetramer aus zwei Arten von Untereinheiten, alpha 2 beta 2 . Die Beta-Untereinheit ist ein Glykoprotein, wobei sich das Kohlenhydrat auf der äußeren Oberfläche der Membran befindet.
      • Die Na + -K + ATPase wird spezifisch durch das Ouabain, ein kardiotonisches Steroid, gehemmt. Ouabain-Sensitivität ist in der Tat ein spezifischer Marker für die Na + -K + -ATPase.
      • Der vorgeschlagene Mechanismus der Na + -K + -ATPase zeigt die Rolle von ATP bei der Bewirkung der Konformationsänderung.
        • Na + heftet sich an die Innenseite der Zellmembran.
        • Die Proteinkonformation ändert sich aufgrund der Phosphorylierung des Proteins durch ATP, und die Affinität des Proteins für Na + nimmt ab.
        • Na + Blätter.
        • K+ von außen bindet.
        • K + dephosphoryliert das Enzym.
        • Die Konformation kehrt nun in den ursprünglichen Zustand zurück.
        • K + dissoziiert jetzt.
    • Der Na + -verknüpfte Glukosetransport findet sich in Darmschleimhautzellen. Es ist ein Symport-System, das Glukose entgegen seinem Gradienten transportiert wird, indem Na + seinen Gradienten hinunterfließt. Beide werden aus dem Darmlumen in die Zelle transportiert. Na + wird benötigt ein Na + wird mit jeder Glucose mitgeführt. Der Na + Gradient ist essentiell, er wird durch die Na + -K + ATPase aufrechterhalten.
    • Ähnlich funktioniert der Na + -verknüpfte Transport von Aminosäuren, der auch in Darmschleimhautzellen vorkommt. Es gibt mindestens sechs Enzyme unterschiedlicher Spezifität, die diesen Mechanismus anwenden. Ihre Spezifität ist wie folgt. Kurze neutrale Aminosäuren: ala, ser, thr. Lange oder aromatische neutrale Aminosäuren: phe, tyr, met, val, leu, ile. Basische Aminosäuren und Cystin: Lys, Arg, Cys-Cys. Saure Aminosäuren: Glu, Asp Iminosäuren: Pro und Hypro Beta-Aminosäuren: Beta-Alanin, Taurin.
  1. Es gibt vier Arten von Signalen.
    • Nervenübertragung
    • Hormonausschüttung
    • Muskelkontraktion
    • Wachstumsstimulation
  2. Es gibt vier Arten von Botenstoffmolekülen.
    • Steroide
    • kleine organische Moleküle
    • Peptide
    • Proteine
  3. Der Botenstoff kann auf zwei Arten mit der Zelle interagieren.
    • Eintritt in die Zelle durch Diffusion durch die Zellmembran (die Steroidhormone tun dies).
    • Große oder geladene Moleküle binden an einen Rezeptor auf der Plasmamembran.
  4. Die mit der Kommunikation über diese Moleküle verbundenen Ereignisse können die folgenden umfassen.
    • Primäre Interaktion des Botenstoffes mit der Zelle (Bindung durch einen Rezeptor).
    • Ein sekundäres Ereignis, die Bildung eines zweiten Boten. (Dies wird nicht immer gefunden).
    • Die zelluläre Reaktion (ein Stoffwechselereignis).
    • Kündigung (Entfernung des zweiten Messengers).
  1. Steroide sind fettlöslich und können durch die Plasmamembran diffundieren.
  2. Zellen, die gegenüber Steroidhormonen empfindlich sind, weisen im Zytosol oder im Kern spezifische Rezeptorproteine ​​auf, die das Steroid binden.
  3. Der Rezeptor-Hormon-Komplex verursacht dann irgendwie Veränderungen im Stoffwechsel der Zelle, typischerweise durch Beeinflussung der Transkription oder Translation.
  4. Der Mechanismus der Beendigung ist unklar, beinhaltet jedoch den Abbau des Hormons.
  1. Membranrezeptoren binden spezifische Botenstoffmoleküle an die äußere Oberfläche der Zelle. Es kann eine von zwei Arten von Reaktionen auftreten.
    • Direkte Reaktion: Die direkte Bindung an den Rezeptor bewirkt die zelluläre Reaktion auf den Botenstoff.
    • Beteiligung des zweiten Botenstoffes: Die Bindung an den Rezeptor modifiziert ihn, was zur Produktion eines zweiten Botenstoffes führt, einem Molekül, das die Wirkung verursacht.
    • In jedem Fall induziert die Botenstoffbindung eine Konformationsänderung des Rezeptorproteins. Die Bindung des Botenstoffes ähnelt der Bindung eines Substrats an ein Enzym insofern, als es eine konstante Dissoziationshemmung (durch Antagonisten) gibt, die kompetitiv, nicht kompetitiv usw. sein kann.
  2. Eine Vielzahl von Botenstoffen kann an verschiedene Gewebe binden.
    • Je nach Gewebe können verschiedene zelluläre Reaktionen auftreten.
    • Je nach Art des Rezeptors können sogar im gleichen Gewebe positive oder negative Reaktionen auftreten.
  3. Die Reaktion einer Zelle auf einen Botenstoff hängt von der Anzahl der besetzten Rezeptoren ab.
    • Eine typische Zelle kann etwa 1000 Rezeptoren aufweisen.
    • Nur ein kleiner Bruchteil (10%) der Rezeptoren muss besetzt sein, um eine große (50%) Reaktion zu erhalten.
    • Rezeptoren können eine Dissoziationskonstante von etwa 10 exp -11 haben. Dies ist die Konzentration des Botenstoffs, bei der sie zu 50% gesättigt sind. Somit können sehr niedrige Konzentrationen von Botenstoffen eine große Reaktion hervorrufen.
  1. Der Rezeptor ist ein komplexes pentameres Protein, das einen Kanal durch die Membran bildet.
  2. Wirkmechanismus.
      Die Bindung von Acetylcholin, einem kleinen Molekül, an der äußeren Oberfläche bewirkt, dass sich der Kanal öffnet. (Bindung)
  3. Na + und K + fließen durch den Kanal und depolarisieren die Membran. (Antwort)
  4. Die Esteraseaktivität des Rezeptors hydrolysiert dann das Acetylcholin, setzt Acetat und Cholin frei und beendet die Wirkung. (Erholung)
  5. Der Vorgang kann nun wiederholt werden.
  1. Definition: Dieser intrazelluläre Mediator wird als zweiter Botenstoff bezeichnet.
  2. Wirkung der Second-Messenger-Bildung: Da ein Rezeptor in der Regel viele Second-Messenger-Moleküle bildet, nachdem er von einem Molekül des ursprünglichen Effektors stimuliert wurde, ist die Second-Messenger-Bildung ein Mittel zur Verstärkung des ursprünglichen Signals.
  3. Die Bildung und Entfernung des Second Messengers kann kontrolliert und moduliert werden.

  1. Struktur von cAMP: ein interner (cyclischer) 3', 5'-Phosphodiester von Adenylsäure.
  2. Der Wirkmechanismus von cAMP besteht darin, eine inaktive Proteinkinase zu aktivieren.
    • Animierte Aktivierungssequenz.
    • Da eine aktive Proteinkinase entsteht, die auf viele Moleküle ihres Substrats einwirkt, ist dieser Vorgang eine Verstärkung des ursprünglichen Signals.
    • Da die Proteinkinase durch cAMP aktiviert wird, wird sie Proteinkinase A genannt.

    Die Reaktion ATP < -> cAMP + PPi ist reversibel, aber nachfolgende Hydrolyse des PPich

  • G-Proteine ​​sind eine Klasse von Proteinen, die so genannt werden, weil sie mit GTP reagieren können. Neben den hier betrachteten gibt es noch G-Proteine.
  • G s und G i werden so genannt, weil sie die Adenylcyclase stimulieren bzw. hemmen.
  • Struktur: G-Proteine ​​sind Komplexe aus drei verschiedenen Untereinheiten, Alpha, Beta und Gamma. Beta und Gamma sind in den G s - und G i -Proteinen ähnlich. Die Alpha-Untereinheiten sind unterschiedlich und werden Alpha s bzw. Alpha i genannt.
  • Mechanismus: Rezeptor-Messenger-Interaktion stimuliert die Bindung von GTP an die Alpha-Untereinheiten. Die Alpha-Untereinheit mit ihrem gebundenen GTP dissoziiert dann vom Beta-Gamma-Komplex. Die Alpha-Untereinheit mit ihrem gebundenen GTP wirkt dann auf die Adenylcyclase. alpha s -GTP stimuliert die Adenylcyclase. alpha i -GTP hemmt die Adenylcyclase.
  • Die Alpha-Untereinheit des G-Proteins besitzt GTPase-Aktivität. Nachdem es das GTP gespalten hat, reassoziiert es mit dem Beta-Gamma-Komplex, um das ursprüngliche Trimer zu bilden.
  • Bereits gebildetes cAMP wird durch cAMP-Phosphodiesterase gespalten.
  • Das Hormon dissoziiert allmählich und spontan vom Rezeptor.
  1. Animierte Aktivierungssequenz.
  2. IP 3 und DG werden durch das Enzym Phospholipase C synthetisiert, das Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP 2 )-Phosphodiesterase-Aktivität besitzt. PIP 2 ist eine normale Nebenkomponente der inneren Oberfläche der Plasmamembran.
  3. Die Phosphodiesterase wird durch ein G-Protein in der Membran gesteuert, das die Phosphodiesterase aktiviert.
  4. Mechanismus: IP 3 und DG haben unterschiedliche Auswirkungen.
    • IP 3 setzt Ca ++ aus dem endoplasmatischen Retikulum frei. Das Ca++ aktiviert dann bestimmte intrazelluläre Proteinkinasen.
    • DG aktiviert die Proteinkinase c, ein spezifisches Protein der Plasmamembran.
    • Beachten Sie, dass sowohl IP 3 als auch DG Proteinkinasen aktivieren, die wiederum phosphorylieren und die Aktivitäten anderer Proteine ​​beeinflussen.
  5. Die Beendigung des Signals erfolgt auf mehreren Ebenen.
    • IP 3 wird hydrolysiert.
    • Ca ++ wird zum endoplasmatischen Retikulum zurückgeführt oder aus der Zelle gepumpt.
    • Die GTPase-Aktivität des G-Proteins hydrolysiert das GTP, wodurch die Aktivität der Phospholipase C beendet wird.
  6. Viele Systeme reagieren auf Änderungen von IP 3 und DG. Beachten Sie die große Anzahl betroffener Systeme.

Struktur: Der Insulinrezeptor ist ein Tetramer mit zwei Arten von Untereinheiten, Alpha und Beta. Disulfidbrücken binden sie zusammen.


Verweise

Singer, S. J. & Nicolson, G. L. Das Fluidmosaikmodell der Struktur von Zellmembranen. Wissenschaft 175, 720–731 (1972).

Liu, Y., Engelman, D. M. & Gerstein, M. Genomische Analyse von Membranproteinfamilien: Häufigkeit und konservierte Motive. Genom Biol. 3, 0054.1–0054.12 (2002).

Doura, A. K., Kobus, F. J., Dubrovsky, L., Hibbard, E. & Fleming, K. G. Sequenzkontext moduliert die Stabilität eines GxxxG-vermittelten Transmembran-Helix-Helix-Dimers. J.Mol. Biol. 341, 991–998 (2004).

Adams, P.D., Engelman, D.M. & Brunger, A.T. Verbesserte Vorhersage für die Struktur der dimeren Transmembrandomäne von Glycophorin A, erhalten durch globales Suchen. Proteine 26, 257–261 (1996).

Stenberg, F. et al. Proteinkomplexe der Escherichia coli Zellhülle. J. Biol. Chem.-Nr. 280, 34409–34419 (2005).

Wong, W., Scott, J. D. AKAP-Signalkomplexe: Brennpunkte in Raum und Zeit. Natur Rev. Mol. Dr. Zellbiol. 5, 959–970 (2004).

Grigorieff, N., Ceska, T. A., Downing, K. H., Baldwin, J. M. & Henderson, R. Elektronenkristallographische Verfeinerung der Struktur von Bakteriorhodopsin. J.Mol. Biol. 259, 393–421 (1996).

Brown, D.A. & London, E. Funktionen von Lipid-Rafts in biologischen Membranen. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 14, 111–136 (1998).

Zaccai, G. Wie weich ist ein Protein? Eine Proteindynamik-Kraftkonstante, gemessen durch Neutronenstreuung. Wissenschaft 288, 1604–1607 (2000).

Petrache, H.I. et al. Hydrophober Matching-Mechanismus durch Molekulardynamik-Simulationen untersucht. Langmuir 18, 1340–1351 (2002).

Mitra, K., Ubarretxena-Belandia, I., Taguchi, T., Warren, G. & Engelman, D.M. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 101, 4083–4088 (2004).

Williamson, I. M., Alvis, S. J., East, J. M. & Lee, A. G. Interaktionen von Phospholipiden mit dem Kaliumkanal KcsA. Biophys. J. 83, 2026–2038 (2002).

Perozo, E., Kloda, A., Cortes, D.M. & Martina, B. Physikalische Prinzipien, die der Übertragung von Doppelschicht-Deformationskräften während mechanosensitiver Kanalansteuerung zugrunde liegen. Natur Struktur. Biol. 9, 636–637 (2002).

Abramson, J. et al. Struktur und Mechanismus der Lactosepermease von Escherichia coli. Wissenschaft 301, 610–615 (2003).

Fu, D. et al. Struktur eines glycerinleitenden Kanals und die Grundlage für seine Selektivität. Wissenschaft 290, 481–486 (2000).

Luecke, H., Schobert, B., Richter, H.T., Cartailler, J.P. &. Lanyi, J.K. Structure of Bacteriorhodopsin bei einer Auflösung von 1,55 A. J.Mol. Biol. 291, 899–911 (1999).

Zheng, L., Kostrewa, D., Berneche, S., Winkler, F. K. & Li, X. D. Der Mechanismus des Ammoniaktransports basierend auf der Kristallstruktur von AmtB von Escherichia coli. Proz. Natl Acad. Wissenschaft Vereinigte Staaten von Amerika 101, 17090–17095 (2004).

Abramson, J. et al. Die Struktur der Ubiquinoloxidase aus Escherichia coli und seine Ubichinon-Bindungsstelle. Natur Struktur. Biol. 7, 910–917 (2000).

Iverson, T.M., Luna-Chavez, C., Cecchini, G. & Rees, D.C. Struktur der Escherichia coli Fumarat-Reduktase-Respirationskomplex. Wissenschaft 284, 1961–1966 (1999).

Long, S.B., Campbell, E.B. & Mackinnon, R. Kristallstruktur eines spannungsabhängigen Shaker-Familien-K + -Kanals bei Säugetieren. Wissenschaft 309, 897–903 (2005).

Kurisu, G., Zhang, H., Smith, J.L. & Cramer, W.A. Struktur des Cytochrom-b6f-Komplexes der sauerstoffhaltigen Photosynthese: Abstimmung der Kavität. Wissenschaft 302, 1009–1014 (2003).

Miyazawa, A., Fujiyoshi, Y. &. Unwin, N. (2003). Struktur und Gating-Mechanismus der Acetylcholinrezeptorpore. Natur 423, 949–955.

Stock, D., Leslie, A. G. & Walker, J. E. Molecular Architecture of the Rotary Motor in ATP Synthase. Wissenschaft 286, 1700–1705 (1999).

Stroebel, D., Choquet, Y., Popot, J.L. & Picot, D. Ein atypisches Häm im Cytochrom b(6)f-Komplex. Natur 426, 413–418 (2003).

Xia, D. et al. Kristallstruktur des Cytochrom-bc1-Komplexes aus Rinderherzmitochondrien. Wissenschaft 277, 60–66 (1997).

Zouni, A. et al. Kristallstruktur des Photosystems II von Synechococcus elongatus bei 3.8 Auflösung. Natur 409, 739–743 (2001).

Binda, C., Newton-Vinson, P., Hubalek, F., Edmondson, D.E. &. Mattevi, A. Structure of human monoamine oxidase B, a drug target for the treatment of neurological Störungen. Natur Struktur. Biol. 9, 22–26 (2002).

Bracey, M. H., Hanson, M. A., Masuda, K. R., Stevens, R. C. & Cravatt, B. F. Strukturelle Anpassungen in einem Membranenzym, das die Endocannabinoid-Signalgebung beendet. Wissenschaft 298, 1793–1796 (2002).

Ferguson, K. M. et al. EGF aktiviert seinen Rezeptor, indem es Wechselwirkungen beseitigt, die die Dimerisierung von Ektodomänen autohemmen. Mol.-Nr. Zelle 11, 507–517 (2003).

Newton, A. C. Regulation der ABC-Kinasen durch Phosphorylierung: Proteinkinase C als Paradigma. Biochem. J. 370, 361–371 (2003).

Kusumi, A. et al. Paradigmenwechsel des Plasmamembrankonzepts vom zweidimensionalen Kontinuumsfluid zum partitionierten Fluid: Hochgeschwindigkeits-Einzelmolekül-Tracking von Membranmolekülen. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struktur. 34, 351–378 (2005).

Saxton, M. J. & Jacobson, K. Einzelpartikel-Tracking: Anwendungen auf die Membrandynamik. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struktur. 26, 373–399 (1997).

Hessa, T. et al. Erkennung von Transmembranhelices durch das Translokon des endoplasmatischen Retikulums. Natur 433, 377–381 (2005).

Picot, D., Loll, P.J. & Garavito, R.M. Die Röntgenstruktur des Membranproteins Prostaglandin H2-Synthase-1. Natur 367, 243–249 (1994).


Biologische Membranen

Zelloberflächenmembranen sind ziemlich wichtig - sie halten die Zelle zusammen und kontrollieren, was ein- und ausgeht. Ohne sie wären unsere Körper nur ein suppiges Durcheinander. Durch Osmose, Diffusion oder aktiven Transport können sich Stoffe auf unterschiedliche Weise durch die Zellmembran bewegen.

Fluidmosaikmodell

Die Struktur der Plasmamembran besteht aus a Doppelschicht von Phospholipiden mit Proteine und Cholesterin im gesamten Bauwerk verstreut. Die flüssiges Mosaikmodell wird verwendet, um die Anordnung von Molekülen in der Membran zu beschreiben - 'Flüssigkeit' weil das Phospholipide sind ständig in Bewegung und 'Mosaik' denn Proteinmoleküle sind verstreut durch die Phospholipide wie Fliesen in einem Mosaik. Wir bezeichnen dieses Konzept als a 'Modell' weil es das ist beste Darstellung der Membranstruktur basierend auf dem Beweise, die derzeit verfügbar sind. Wenn wir mehr über die Struktur der Plasmamembran erfahren, könnte das Fluidmosaikmodell aktualisiert werden.

Bestandteile der Plasmamembran

Phospholipide: bestehen aus a hydrophil Kopfgruppe, die der intrazellulären / extrazellulären Flüssigkeit zugewandt ist und zwei hydrophob Schwänze, die zueinander zeigen, weg vom Wasser. Sie sind die Hauptbestandteil der Plasmamembran und bilden a Barriere auf alles, was nicht fettlöslich ist (wie Ionen und Glukose).

Glykoproteine: diese sind Proteine mit Zucker Moleküle gebunden. Sie fungieren als Erkennungsseiten und Antigene - Antigene sind wie kleine „Fähnchen“ auf der Oberfläche unserer Zellen, die es unserem Körper ermöglichen, zu erkennen, welche Zellen unsere eigenen und welche fremd sind.

Glykolipide: diese sind Phospholipide mit Zucker Moleküle gebunden. Sie haben eine ähnliche Funktion wie Glykoproteine ​​- sie wirken auch als Erkennungsseiten und Antigene. Sie auch erhöhen die Membranstabilität durch bilden Wasserstoffbrücken mit Wassermolekülen.

Cholesterin: Cholesterin ist a Lipid die sich zwischen die Phospholipidschwänze einfügt und sie näher zusammendrückt. Es regelt die Stabilität und Flüssigkeit der Plasmamembran.

Intrinsische Proteine: das sind Proteine, die überspannen beide Doppelschichten der Plasmamembran. Sie fungieren als Kanäle oder Trägerproteine wasserlösliche Moleküle zu transportieren.

Extrinsische Proteine: das sind Proteine, die auf dem Oberfläche der Plasmamembran. Sie funktionieren normalerweise als Enzyme und katalysieren chemische Reaktionen innerhalb der Zelle.

Transport über Zellmembranen

Moleküle können auf drei Arten durch die Plasmamembran gelangen: Osmose (wenn das Molekül ist Wasser), Diffusion (wenn es sich um ein bewegtes Molekül handelt seinen Konzentrationsgradienten hinunter) oder aktiven Transport (wenn es sich um ein bewegtes Molekül handelt gegen seinen Konzentrationsgradienten. Zum größere Stoffe Um in oder aus der Zelle zu gelangen, wie Proteine ​​oder Kohlenhydrate, sind sie auf Prozesse angewiesen, die als Endozytose und Exozytose.

Osmose: Osmose ist die Bewegung von Wasser Moleküle seinen Konzentrationsgradienten hinunter über a teildurchlässige Membran. Es ist ein passiv Prozess benötigt also keine Energie in Form von ATP. Osmose ist beispielsweise für die Bewegung von Wassermolekülen in die Haarwurzelzellen von Pflanzen verantwortlich.

Einfache Diffusion: das ist die Bewegung von Molekülen ihren Konzentrationsgradienten herunter. Wenn sich Moleküle durch einfache Diffusion bewegen, passieren sie direkt durch die Phospholipiddoppelschicht. Es ist ein passiv Prozess, das heißt, es wird keine Energie benötigt. Sauerstoff und Kohlendioxid bewegen sich durch einfache Diffusion, wenn sie beim Gasaustausch von den Alveolen in die Blutbahn gelangen.

Der Prozess des aktiven Transports.

Erleichterte Diffusion: erleichterte Diffusion beinhaltet die Bewegung von Molekülen ihren Konzentrationsgradienten herunter. Sie unterscheidet sich von der einfachen Diffusion dadurch, dass a Trägerprotein oder ein Kanalprotein innerhalb der Zellmembran hilft ihnen, von einer Seite zur anderen zu gelangen. Dies ist auch ein passiv Prozess. Ein Beispiel für eine erleichterte Diffusion ist die Bewegung von Glukosemolekülen in Leberzellen durch Glukosetransporterproteine, die in die Plasmamembran eingebettet sind.

Aktiven Transport: wenn sich Moleküle bewegen gegen deren Konzentrationsgradienten (also von einer Region niedriger Konzentration zu einer Region hoher Konzentration), tun sie dies durch aktiven Transport. Dies beinhaltet ein Trägerprotein die das Molekül von einer Seite der Membran zur anderen trägt. Es ist ein aktiv Prozess und verwendet ATP, um Energie freizusetzen. Ein Beispiel ist der Transport von Glukose aus den Darmzotten in die Blutbahn.

Endozytose: wenn Stoffe zu groß Um die Membran zu durchqueren, gelangen sie durch Endozytose in die Zelle. Die Zelle umgibt die Substanz und faltet seine Membran darum. Die Membran dann kneift ab zu verschlingen die Substanz, die a . verursacht Vesikel innerhalb der Zelle zu bilden, die die aufgenommene Substanz enthält. Das ist ein aktiv Dieser Prozess benötigt also Energie in Form von ATP. Ein Beispiel für Endozytose ist, wenn Fresszellen Phagozytose, bei dem die Fresszelle ein ganzes Bakterium verschlingt, um es zu zerstören.

Exozytose: Wenn groß Substanzen, die die Zelle verlassen müssen, wie Hormone und Verdauungsenzyme, tun dies durch Exozytose. Diese Stoffe werden im Inneren enthalten sein Vesikel die sich zur Plasmamembran hin bewegen und Sicherung damit. Dies führt dazu, dass die Substanzen entweder außerhalb der Zelle freigesetzt oder sie werden direkt in die Membran eingesetzt (zum Beispiel, wenn die Substanz ein Membranprotein ist). Exozytose ist eine aktiv Prozess, der ATP benötigt.

Untersuchung der Zellmembranstruktur

Die Durchlässigkeit von Zellmembranen wird beeinflusst durch Dinge wie Temperatur, pH und Ethanol. Möglicherweise werden Sie gebeten, ein Experiment zu beschreiben, um die Wirkung eines dieser Faktoren auf die Membranpermeabilität zu bestimmen. Diese Experimente verwenden Pflanzenzellen, die a . enthalten farbiges Pigment, wie Rote Beete, da wir die Membrandurchlässigkeit in Abhängigkeit von wie viel Pigment tritt aus der Zellen und in die umgebende Lösung. Die Methode für diese Art von Experiment ist im Folgenden beschrieben:

  • Bereiten Sie acht gleich große Zylinder Rote Bete vor. Machen Sie diese Proben als ähnlich wie möglich, z.B. durch Schneiden aus dem gleichen Teil jeder Pflanze. Spülen jedes Stück, um alle beim Schneiden freigesetzten Pigmente zu entfernen.
  • Wenn Sie den Einfluss der Temperatur untersuchen, bereiten Sie acht Wasserbäder mit unterschiedlichen Temperaturen von 0-70 o C.
  • Bereiten Sie eine Reihe von Reagenzgläsern vor, die die gleiche Wassermenge (z. B. 10 cm 3 ). Legen Sie die Röhrchen fünf Minuten lang in verschiedenes Wasser.
  • Geben Sie in jedes der acht Reagenzgläser eine einzelne Rote-Bete-Probe. 15 Minuten ruhen lassen.
  • Verwenden Sie eine Pinzette, um die Rote-Bete-Stücke aus jedem Röhrchen zu entfernen. Die farbige Flüssigkeit aufbewahren und in eine Küvette umfüllen.
  • Benutze einen Kolorimeter um zu messen, wie viel Licht wird absorbiert durch jede Flüssigkeit. Je dunkler die Lösung (d. h. je durchlässiger die Membran), desto mehr Licht wird absorbiert.
  • Zeichne ein Graph Plotten Absorption gegen Temperatur.

Temperatur und Membrandurchlässigkeit

Bei Temperaturen unter dem Gefrierpunkt, das Permeabilität von Zellmembranen erhöht sich seit der Proteine in der Membran entfalten und werden deformiert. Die Moleküle in der Membran haben geringe Energiemengen kann sich also nicht viel bewegen. Die Phospholipide werden eng zusammengepackt, wodurch die Membran starr. Wenn die Temperaturen tief genug fallen für Eiskristalle zu bilden, diese können Punktion die Membran, die ihre Durchlässigkeit erhöht, wenn die Zellmembran wieder auftaut und die Zelle schädigt.

Zwischen Temperaturen von O o C und 45 o C, Membranen sind teilweise durchlässig. Mit steigender Temperatur gewinnen die Komponenten in der Membran kinetische Energie und bewegen sich mehr. Die flüssiger die Membran ist, die mehr Stoffe lässt es durch.

Als Temperaturen über 45 o C, Durchlässigkeit steigt schnell da Proteine in der Membran wird denaturiert und beginnen zu entwirren. Darüber hinaus dehnt sich Wasser im Zellzytoplasma aus, übt Druck auf die Zellmembran aus und erzeugt Lücken innerhalb der Doppelschicht.


Sauerstofftransportkapazität

Während nur 0,03 ml O2 * L 𢄡 * mmHg 𢄡 PO2 bei 37ଌ kann in physikalischer Lösung im Blut transportiert werden, ein Gramm Hb kann binden

1,34 ml O2. Somit erhöht das Vorhandensein einer normalen Menge an Hb pro Blutvolumen die Menge an O .2 das ca. 70-fach transportiert werden kann, was unbedingt erforderlich ist, um das normale Gewebe zu erfüllen O2 Anforderung. Es ist daher offensichtlich, dass eine erhöhte Menge an Hb auch die Menge an O . erhöht2 die an die Gewebe abgegeben werden können (Abbildung ​ (Abbildung1). 1 ). Tatsächlich ist die O2 Es wurde festgestellt, dass die Transportkapazität direkt mit der aeroben Leistung korreliert, wie aus einer Leistungssteigerung nach Infusion von roten Blutkörperchen (Berglund und Hemmingson, 1987) und aus der starken Korrelation zwischen Gesamt-Hb und maximalem O . ersichtlich ist2 Aufnahme (VO2, max) bei Sportlern (zur Übersicht siehe Sawka et al., 2000 Schmidt und Prommer, 2010). Calbet et al. fanden heraus, dass akute Manipulationen des O2 Auch die Tragfähigkeit variiert die Leistung (Calbet et al., 2006). Daher ist es ein klarer Vorteil für die aerobe sportliche Leistung, einen hohen O .-Wert zu haben2 Transportkapazität.

Erforderliche Parameter zur Auswertung von O2 Transportkapazität sind die Hb-Konzentration im Blut (cHb) und der Hämatokrit (Hct) sowie die Gesamt-Hb-Masse (tHb) und das Gesamtvolumen der roten Blutkörperchen (tEV) im Kreislauf. cHb und Hct sind mit handelsüblichen hämatologischen Laborgeräten leicht zu messen. Zusammen mit SO2 sie geben die Menge an O . an2 die pro Volumeneinheit des Herzzeitvolumens an die Peripherie abgegeben werden können. tHb und tEV geben die Gesamtmenge an O . an2 die durch Blut transportiert werden können. Ein großer tHb und tEV ermöglicht die Umleitung von O2 zu Organen mit hohem O2 Nachfrage unter Beibehaltung des basalen O2 Versorgung in weniger aktiven Geweben. Da sie durch Veränderungen des Plasmavolumens (PV) beeinflusst werden, lassen cHb und Hct keine Rückschlüsse auf tHb bzw. tEV zu.

Die Ergebnisse zu cHb, Hct und Anzahl roter Blutkörperchen bei Sportlern und ihr Vergleich mit Werten, die bei gesunden, sitzenden Personen erhalten wurden, sind widersprüchlich, da sich das Volumen der roten Blutkörperchen und der PV unabhängig ändern und aufgrund der vielen Faktoren, die jeden dieser Parameter beeinflussen ( siehe unten). Die Festlegung von Normalwerten für tHb und tEV bei Sportlern wird zusätzlich durch die Möglichkeit des Einsatzes von Mitteln zur Steigerung der aeroben Kapazität wie Blut- und Erythropoietin (EPO)-Doping erschwert.

Hämatokrit bei Sportlern

Viele, aber nicht alle Studien zeigen einen niedrigeren Hct-Wert bei Sportlern als bei sitzenden Kontrollpersonen (Broun, 1922 Davies und Brewer, 1935 Ernst, 1987 Sawka et al., 2000). Mehrere Studien berichten jedoch auch über einen höheren Hkt-Wert als normal. Ein stark erhöhter Hkt erhöht die Blutviskosität und erhöht die Arbeitsbelastung des Herzens (El-Sayed et al., 2005 Böning et al., 2011). Es birgt daher das Risiko einer Herzüberlastung.

Viele Studien zeigten, dass der Hkt bei Sportlern tendenziell niedriger war als bei bewegungsarmen Personen (Broun, 1922 Davies und Brewer, 1935 Remes, 1979 Magnusson et al., 1984 Selby und Eichner, 1986 Ernst, 1987 Weight et al., 1992). Dies wurde von Sharpe et al. (2002) im Zuge der Ermittlung von Referenzwerten für Hct und Hb für Sportler. Die fanden das aus

1100 Athleten aus verschiedenen Ländern 85% der weiblichen und 22% der männlichen Athleten hatten Hkt-Werte unter 44%. Eine Tendenz zu einer inversen Korrelation von Hct mit dem Trainingsstatus, angezeigt durch VO2, max, wurde ebenfalls gezeigt (Heinicke et al., 2001). Ein kleiner Anteil der sitzenden Kontrollpersonen und Sportler hat jedoch einen höheren Hkt als normal. Sharpeet al. (2002) fanden heraus, dass 1,2 % aller Frauen und 32 % aller Männer in ihrer Studie einen Hkt von 47 % hatten. Als Vergouwen (Vergouwen et al., 1999) weibliche und männliche Spitzensportler und Kontrollen über einen Studienzeitraum von 43 Monaten beobachtete, fand man 6 männliche Kontrollen und 5 männliche Athleten mit einem Hkt von 50 % und 5 weibliche Kontrollen, aber keine weiblichen Athleten mit a Hkt > 47 %.

Hämatokrit während des Trainings

Hkt-Änderungen treten schnell auf. Hkt steigt während des Trainings aufgrund einer Abnahme des PV an, wenn der Flüssigkeitsersatz während des Trainings nicht ausreicht (Costill et al., 1974). Es kommt zu einem Flüssigkeitsverlust durch Schwitzen, einer Verlagerung von Plasmawasser in den Extrazellulärraum durch Ansammlung osmotisch aktiver Metaboliten und einer Filtration als Folge eines erhöhten kapillaren hydrostatischen Drucks (Convertino, 1987). Der daraus resultierende Anstieg des Plasmaproteins erhöht den onkotischen Druck und mäßigt somit den Flüssigkeitsaustritt (Harrison, 1985). Veränderungen erscheinen beim Schwimmen weniger ausgeprägt als beim Lauftraining, bei dem das Eintauchen und die Umverteilung des Blutvolumens unabhängig von volumenregulierenden Hormonen zu Verschiebungen des PV zu führen scheinen (Böning et al., 1988). Ein Anstieg des Hämatokrits durch Katecholamin-induzierte Abscheidung roter Blutkörperchen aus der Milz ist beim Menschen unwahrscheinlich, wurde aber bei anderen Spezies gefunden (Stewart und McKenzie, 2002).

Langzeitveränderungen des Hämatokrits

In einem kürzlich erschienenen Review berichtet Thirup (2003) über eine Variabilität innerhalb des Subjekts von

3 % bei der Durchsicht von 12 Studien an mehr als 600 gesunden Nichtrauchern, meist bewegungsarmen Personen und bei wiederholten Messungen in Intervallen von Tagen bis

2 Monate. Sawkaet al. fassten Daten aus 18 Untersuchungen zusammen und fanden heraus, dass PV und Blutvolumen nach Trainingseinheiten schnell anstiegen, während das Volumen der roten Blutkörperchen mehrere Tage lang unverändert blieb, bevor es zu steigen begann, was darauf hindeutet, dass die Hkt-Werte für mehrere Tage verringert waren (Sawka et al., 2000). Das Ausmaß der Hkt-Änderung scheint von der Trainingsintensität während der Trainingseinheiten und der Art der Übung abzuhängen (Kraft vs. Ausdauer für eine Übersicht siehe Hu und Lin, 2012). Einige Wochen nach der Trainingsintervention hatte sich ein neuer Steady-State eingestellt und Hct war auf die Werte vor dem Training zurückgekehrt (Sawka et al., 2000). Der Anstieg des PV nach dem Training und der erhöhte PV bei hochtrainierten Sportlern (z. B. Hagberg et al., 1998 Sawka et al., 2000 Heinicke et al., 2001 Schumacher et al., 2002) wird wahrscheinlich durch aldosteronabhängige Nieren verursacht Na + reabsorption, and by water retention stimulated by elevated antidiuretic hormone in compensation for the water loss during individual training sessions (Costill et al., 1976 Milledge et al., 1982).

There appear to be quite large seasonal variations in Hct (relative change up to 15%) with lower values in summer than in winter that might result in season-to-season changes from

42% in summer and 48% in winter as found among several thousand study participants. Seasonal changes depend on climatic effects with larger differences in countries closer to the equator (Thirup, 2003). Studies of seasonal changes in Hct of athletes are sparse but indicate that Hct might be decreased by another 1𠄲% in summer by addition of a training effect.

The decreased Hct in athletes has been termed “sports anemia.” For a long time it had been explained with increased red blood cell destruction during exercise and thus appeared to be the same phenomenon as the well-known march hemoglobinuria (Broun, 1922 Kurz, 1948 Martin and Kilian, 1959). Intravascular destruction of red blood cells occurs at shear stresses between 1000 and 4000 dyn/cm 2 (Sutera, 1977 Sallam and Hwang, 1984), values well above physiological values at rest (Mairbäurl et al., 2013). It is related to the intensity and the kind of exercise (Yoshimura et al., 1980 Miller et al., 1988). Foot strike in runners has been the most often reported reason for intravascular hemolysis (Telford et al., 2003), which can be prevented by good shoe cushioning (Yoshimura et al., 1980 Dressendorfer et al., 1992). It also occurred during mountain hiking (Martin et al., 1992), in strength training (Schobersberger et al., 1990), karate (Streeton, 1967), in swimmers (Selby and Eichner, 1986 Robinson et al., 2006), basketball, Kendo-fencing, and in drummers (Schwartz and Flessa, 1973 Nakatsuji et al., 1978). Running exercise has been found to increase plasma hemoglobin from

120 mg/liter indicating that about 0.04% of all circulating red blood cells were lyzed (Telford et al., 2003). Exercise had been shown to alter red blood cell membrane appearance in correlation with elevated haptoglobin (Jordan et al., 1998). Senescent red blood cells may be particularly prone to exercise induced intravascular hemolysis as indicated by a decreased mean red blood cell buoyant density and a density distribution curve that was skewed toward younger, less dense cells in trained individuals indicated by increased levels of pyruvate kinase activity, 2,3-DPG and P50, higher reticulocyte counts (Mairbäurl et al., 1983). Other possible reasons for “sports anemia” under discussion are nutritional aspects such as insufficient protein intake and altered profile of blood lipids (for review see Yoshimura et al., 1980), and iron deficiency (Hunding et al., 1981).

Total hemoglobin mass (tHb) and total red blood cell volume (tEV)

As indicated above, PV is prone to acute changes, whereas changes in total red blood cell mass (or volume) are slow due to slow rates of erythropoiesis (Sawka et al., 2000). Therefore, total hemoglobin and/or red blood cell volume has to be measured in addition to cHb and Hct to obtain a reliable measure of the oxygen transport capacity. Several methods have been applied to determine these parameters.

Grehant and Quinquard (1882) were the first to describe blood volume measurements by use of carbon monoxide (CO)-rebreathing. This method is based on the much higher affinity of Hb to CO than to O2 (for review see Mairbäurl and Weber, 2012), which allows using CO in an indicator dilution method. It has been used to measure the fraction of blood mass relative to body mass by Arnold et al. (1921). The technique has been improved considerably by Sjostrand by advancing the method to estimate carboxy-hemoglobin (Sjostrand, 1948). To date CO rebreathing or inhalation has been further improved (Godin and Shephard, 1972 Schmidt and Prommer, 2005). MCHC is then used to calculate tEV, and Hct to estimate total blood volume. Total red blood cell volume can be determined directly after injection of 99m Tc-labeled red blood cells (Thomsen et al., 1991). By indirect means, total red blood cell volume can also be calculated from Hct after measuring the PV using Evans blue (T-1824), which binds to albumin, and by injection of 125 iodine-labeled albumin. Several of these methods have been compared by Thomsen et al. (1991) who reported a correlation of R = 0.99 between PV measured by 125 I-albumin and Evans blue, and showed that PV calculated from measuring tEV with labeled red blood cells was about 5�% lower than that from labeling albumin.

Applying these techniques Kjellberg et al. found that trained individuals had increased tHb (Kjellberg et al., 1949), a result that has been confirmed many times thereafter both by comparing groups of individuals with different training status and by measuring tEV before and after prolonged training periods (for a recent review see Sawka et al., 2000). Schmidt and Prommer summarized recently that different training modalities vary in their effects on tHb, where they put the main emphasis on training in hypoxia (Schmidt and Prommer, 2008). In summary, these studies show that an increase in tHb by 1 g achieved e.g., by administration of erythropoietin, increased VO2,max von

3 ml/min (Parisotto et al., 2000 Schmidt and Prommer, 2008). From the correlation shown by Heinicke et al. (2001) it can be derived that an increase in 1 g of tHb per kg body weight (g/kg) increased VO2,max von

5.8 ml/min/kg, where non-athletes (though with a rather high VO2,max of 45 ml/min/kg) had a tHb of 11 g/kg and their best athletes (average VO2,max = 71.9 ml/kg) had a tHb of 14.8 g/kg (Heinicke et al., 2001). Their findings fit well to the results reported by Kjellberg, who found a 37% higher tHb in elite athletes than in untrained individuals (Kjellberg et al., 1949). Schmidt and Prommer (2008) combined results from several of their studies and found a change in VO2,max of 4.2 ml/min/kg in males and of 4.4 ml/min/kg in females per change in tHb of 1 g/kg with very high correlation coefficients (R

0.79), whereas there was no correlation between VO2,max and Hb or Hct. However, there are also reports on a lack of difference in tHb between sedentary and trained individuals (Green et al., 1991). As mentioned above all these studies bear the burden of uncertainty that athletes may have taken measures to increase performance, which makes it difficult to establish “normal values” of tHb and tEV for athletes.

Different duration of exercise training (weeks vs. months) appear to explain the diverging results in the studies on tHb and training. Sawka et al. (2000) found no increase when training lasted less than 11 days. Also most studies on 4� months of training showed no or only small effects their own longitudinal study on “leisure sportsmen” resulted in an increase in tHb by

6% in the course of a 9-month endurance training (summarized in Schmidt and Prommer, 2008) indicating that adjustments of tHb and tEV by training are slow, and that a pronounced increase may require several years of training.

Sedentary high altitude residents have an increased tHb in comparison to their low altitude counterparts, where blood volume has been found to be increased from

100 ml/kg (Hurtado, 1964 Sanchez et al., 1970). Results on sojourners to high altitude indicate that, similar to training, the increase in tHb and blood volume is also slow requiring weeks to months of high altitude exposure. At high altitude, the increase may be masked by a decrease in PV (Reynafarje et al., 1959). Therefore, a short-term stay at moderate and high altitude will not increase tHb and tEV (Myhre et al., 1970). A summary of 14 different studies Sawka et al. (2000) shows that several studies found no change in tEV upon ascent whereas some did, and explained discrepancies with the difference in the duration of exposure to high altitude. A gain in tEV between 62 and 250 ml/week was found when the sojourn lasted about 3 weeks.

Based on the raise in tEV upon ascent to high altitude and by training in normoxia it was concluded that effects of training and high altitude exposure on tHb might be additive, and that training at simulated altitude or by ascent to moderate or high altitude should cause an even further increase than training in normoxia. However, results are inconsistent ranging from no effect (Svedenhag et al., 1997 Friedmann et al., 1999) to a pronounced increase after 3𠄴 weeks of training at altitudes between 2100 and 2400 m (Levine and Stray-Gundersen, 1997 Friedmann et al., 2005 Heinicke et al., 2005). Lack of effects has in part been explained with lower training intensities at high than at low altitude, which is due to the decrease in performance with increasing altitude (Cerretelli and DiPrampero, 1985). Several strategies have been developed aimed at improving the training efficiency while still 𠇌onsuming” adjustments to hypoxia, one being the “sleep-high-train-low” protocol. Current concepts and concerns are reviewed in (Richalet and Gore, 2008 Stray-Gundersen and Levine, 2008 Robach and Lundby, 2012). Results are unclear, and often show no effect on tHb [e.g., in a well-designed, Placebo-controlled study by Siebenmann et al. (2012)]. A thorough analysis reveals that more than 14h per day of exposure to hypoxia seem to be required to attain a detectible increase in tHb and tEV (analysis in Schmidt and Prommer, 2008).

Control of erythropoiesis

It has been recognized by Bert (1882) that live at high altitude corresponds with increased hemoglobin, and later that Hct, Hb, and tHb are increased (Reynafarje et al., 1959 Hurtado, 1964 Sanchez et al., 1970), which was later recognized to be associated with elevated levels of erythropoietin (Mirand and Prentice, 1957 Scaro, 1960 Siri et al., 1966). The elevated tEV is thought to compensate for the decreased arterial O2-content when the inspired PO2 ist niedrig. Stimulation of vascularization by the vascular endothelial growth factor, VEGF, is another means warranting tissue O2 supply in chronic hypoxia (for review see e.g., Marti, 2005). Both processes depend on sensing hypoxia within typical target cells and specific signaling pathways that adjust the expression of specific genes.

One such oxygen dependent mechanism is the control of expression by hypoxia inducible factors, HIF (Semenza, 2009). Active HIF consists of alpha and beta subunits. The beta subunit (HIF-β, also called ARNT) is expressed constitutively and is not directly affected by oxygen levels (Semenza, 1999). There are several isoforms of the alpha subunit, where HIF-1α seems to mainly control metabolic adjustments such as glycolysis (Hu et al., 2003), and HIF-2α has been identified as the major regulator of erythropoiesis (Scortegagna et al., 2005 Gruber et al., 2007). In hypoxia, the hydroxylation of HIF-alpha subunits by prolyl-hydroxylases (PDH) is prevented due to the lack of O2 required as a direct substrate, which then prevents the hydroxylation-dependent poly-ubiquitinylation by the Van Hippel-Lindau tumor suppressor pVHL-E3 ligase and subsequent proteasomal degradation (Schofield and Ratcliffe, 2004) resulting in increased protein levels of HIF alpha subunits. Upon stabilization, alpha subunits enter the nucleus, where they dimerize with HIF-β. The dimer binds to a specific base sequence in the promoter region of genes called hypoxia response element, HRE, to induce the expression of genes (for recent reviews see (Semenza, 2009 Haase, 2010)). Besides stabilization, HIF-alpha subunits are also controlled at the transcriptional level (Görlach, 2009 Semenza, 2009).

In his review Haase (2010) nicely summarizes the experiments that led to the conclusion that HIF-2α is the major regulator of EPO production in liver (fetal) and kidney (adults), but that there are also a variety of different direct and indirect mechanisms. As shown in the scheme provided by Semenza (2009), although at that time related to actions of HIF-1α rather than HIF-2α, it can be seen that hypoxia controlled gene expression regulates not only the expression of EPO but also the expression of proteins whose action is a prerequisite for erythropoiesis such as EPO-receptors, iron transporters mediating intestinal iron reabsorption, and transferrin and transferrin receptors required for iron delivery to peripheral cells.

In the adult, the oxygen sensor controlling EPO production is in the kidney, where the cells producing EPO have been shown to be peritubular fibroblasts in the renal cortex (Maxwell et al., 1993 Eckardt and Kurtz, 2005). EPO production can be induced by two kinds of hypoxia: one is a decreased PO2 in the kidney and in other tissues while the hemoglobin concentration is normal such as in hypoxic hypoxia. The other is called anemic hypoxia, where the hemoglobin concentration is decreased and but arterial PO2 is normal resulting in a decreased venous PO2 (Eckardt and Kurtz, 2005). There appears no difference in the effectiveness to produce EPO between these two situations. A mixture of these conditions might be a situation causing a decreased blood flow to the kidney at normal PO2 and hemoglobin concentration, which should also result in decreased capillary and venous PO2. The exact mechanisms controlling EPO production by the fibroblasts is not fully understood but appears to involve hypoxia-dependent recruitment of fibroblasts located in juxta-medullary and cortical regions (Eckardt et al., 1993).

EPO released into blood has many functions other than stimulating erythropoiesis (for review see Sasaki, 2003). In the bone marrow EPO binds to EPO receptors on progenitor cells in erythroblastic islands (Chasis and Mohandas, 2008), where it stimulates proliferation and prevents apoptotic destruction of newly formed cells (Lee and Percy, 2010). This increases the amount of red blood cells released from the bone marrow per time resulting in increased tEV when the rate of release exceeds red blood cell destruction (see above, sports anemia).

Effects of exercise and training on erythropoiesis

The increased tHb and tEV in trained athletes indicates that exercise stimulates erythropoiesis. An additional marker is the elevation of reticulocytes counts which can be observed within 1𠄲 days (Schmidt et al., 1988) after endurance (Convertino, 1991) and strength training units (Schobersberger et al., 1990). Despite apparent effects of single training units on red blood cell production several studies show that reticulocyte counts in athletes are not much different from sedentary controls (Lombardi et al., 2013) and values appear quite stable over years (Banfi et al., 2011 Diaz et al., 2011). There is, however, significant variation of reticulocyte counts in athletes during the year showing in general higher reticulocyte counts at the beginning of a season but lower values after intensive training sessions, competitions, and at the end of a season (Banfi et al., 2011). Nevertheless, markers of pre-mature forms of reticulocytes are increased in athletes, which is indicative of stimulated bone marrow (Diaz et al., 2011 Jelkmann and Lundby, 2011).

Whereas the control of erythropoiesis in hypoxic and anemic hypoxia is well-understood, the signals stimulating erythropoiesis upon training in normoxia are unclear. Exposure to hypoxia causes a fast increase in EPO (Eckardt et al., 1989), but no or only minor changes in EPO have been observed after exercise of different modalities in untrained and trained individuals (Schmidt et al., 1991 Bodary et al., 1999), whereas the time course of change in reticulocyte count is similar to effects of high altitude (Schmidt et al., 1988 Mairbäurl et al., 1990). The higher reticulocyte counts, a decreased mean red blood cell buoyant density and mean corpuscular hemoglobin concentration, and increased levels of other markers of a decreased mean red blood cell age (higher 2,3-DPG and P50, higher red blood cell enzyme activities and creatine) have been found in peripheral blood from trained individuals (Mairbäurl et al., 1983 Schmidt et al., 1988), which are all indicators of an increased red blood cell turnover (Schmidt et al., 1988 Smith, 1995) and thus stimulated erythropoiesis. These newly formed red blood cells ease the passage of blood through capillaries because of a higher membrane fluidity and deformability of (Kamada et al., 1993).

Arguments for hypoxia as the relevant trigger for exercise induced erythropoiesis are sparse, and are at best indirect. Even during heavy exercise there is only a small decrease in arterial PO2 (see chapter 2, arterial O2 loading) that by itself will barely be sufficient to cause relevant renal EPO production. There is, however, a considerable decrease in renal blood flow with increasing exercise intensity that decreases renal O2 supply (for an excellent review on splanchnic blood flow regulation in exercise see Laughlin et al., 2012). Das Ö2 supply to renal tubules might be further decreased, because renal cortical arteries and veins run parallel allowing exchange diffusion of O2 that may cause arterial deoxygenation. Bestellung2 in cortical veins is low because of the high oxygen consumption required for Na + and water reabsorption of renal cortical epithelial cells (Eckardt and Kurtz, 2005). It can therefore be speculated that the decreased flow during exercise further decreases renal cortical PO2 to a level causing significant hypoxia of the peritubular, EPO producing fibroblasts during exercise, and that this effect is aggravated as exercise intensity increases. Interestingly, training attenuates the decrease in renal blood flow, which seems more pronounced following endurance than high-intensity interval sprint training in rats (Musch et al., 1991 Padilla et al., 2011), which might explain the weak erythropoietic response in highly trained athletes.

A variety of humoral factors known to affect erythropoiesis also change during exercise. Androgens are long known for their stimulatory effect on erythropoiesis by stimulation of EPO release, increasing bone marrow activity, and iron incorporation into the red cells, which is best indicated by polycythemia as a consequence of androgen therapy (Shahidi, 1973 Shahani et al., 2009). Endurance exercise and resistance training cause a transient increase in testosterone levels in men and women (Hackney, 2001 Enea et al., 2009). Post-exercise values vary with exercise intensity in both genders. Interestingly, post-exercise testosterone levels also directly change with mood (win vs. loss), which seems more pronounced in men than women (for review see Shahani et al., 2009).

Stress hormones such as catecholamines and cortisol stimulate the release of reticulocytes from the bone marrow and possibly also enhance erythropoiesis (Dar et al., 2011 Hu and Lin, 2012). Erythropoiesis is also stimulated by growth hormone and insulin-like growth factors (Kurtz et al., 1988 Christ et al., 1997) which also increase during exercise (Hakkinen and Pakarinen, 1995 Schwarz et al., 1996).


Informationen zum Autor

Yuyong Tao and Lily S. Cheung: These authors contributed equally to this work.

Mitgliedschaften

Department of Molecular and Cellular Physiology, 279 Campus Drive, Stanford University School of Medicine, Stanford, 94305, California, USA

Yuyong Tao, Shuo Li, Yan Xu & Liang Feng

Department of Plant Biology, Carnegie Institution for Science, 260 Panama Street, Stanford, 94305, California, USA

Lily S. Cheung, Joon-Seob Eom, Li-Qing Chen & Wolf B. Frommer

Center of Growth, Metabolism and Aging, Key Laboratory of Bio-Resource and Eco-Environment of Ministry of Education, College of Life Sciences, Sichuan University, Chengdu, 610014, China

NE-CAT and Dep. of Chemistry and Chemical Biology, Cornell University, Building 436E, Argonne National Laboratory, 9700 S. Cass Avenue, Argonne, 60439, Illinois, USA


Difference between Plant and Animal cells

Another important distinction in our fundamental unit of life class 9 notes is between the plant cell and the animal cell. Refer to the table mentioned below to understand it better-

Plant Cells Tierzellen
A rigid cell wall encapsulates the plasma membrane No cell wall present
Larger than animal cells Much smaller than plant cells
Contain plastids Do not contain plastids (except protozoan Euglena)
Vacuoles are large and permanent Vacuoles are small and temporary
Do not contain centrosomes and centrioles Do contain centrosomes and centrioles

Hopefully, through these fundamental unit of life class 9 notes, you are well versed with this chapter of biology. Consult Leverage Edu experts for career counselling and have a better understanding of which career path to choose.


Schau das Video: α00166: Sammenlikning av størrelsen til tall (Januar 2022).