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Können trizyklische Antidepressiva pharmakologisch ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie Neuroleptika aufweisen?


Torticollis (Schiefhals, zervikale Dystonie) ist eine neurologische Bewegungsstörung, die unwillkürliche Muskelkrämpfe im Nacken verursacht. Häufig können Neuroleptika eine solche Nebenwirkung verursachen. Ich frage mich, ob dieser Zustand auch Teil des Nebenwirkungsprofils von trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin sein könnte.

Einige mögliche Indikationen:

  • Häufig sind die Basalganglien mit neurologischen Erkrankungen wie Bewegungsstörungen verbunden. -> Wirken Amitriptyline auf die Basalganglien?
  • Dressler und Benecke behaupten das „Von allen mit Neuroleptika behandelten Patienten entwickeln etwa 2 bis 3 % innerhalb von Tagen nach Therapiebeginn akute dystonische Reaktionen. Bei Anwendung hochpotenter Neuroleptika kann diese Rate auf über 50 % ansteigen. Besonders junge Männer haben ein hohes Risiko. Kranial, pharyngeal, Hals- und Achsmuskulatur sind am häufigsten betroffen, was zu Augenkrisen, Grimassieren, Kieferfixierung, Retrokollis, Torticollis oder sogar opisthotonischer Haltung führt." -> Wirken trizyklische Antidepressiva ähnlich wie Neuroleptika?
  • Geyer und Bressman behaupten, dass Dystonie durch bestimmte Medikamente verursacht werden kann: „Zusätzlich zu erblichen Formen der sekundären Dystonie (Dystonie-plus-Syndrome und neurodegenerative Erkrankungen) können verschiedene erworbene Verletzungen bei zuvor nicht betroffenen Personen eine sekundäre Dystonie verursachen. Viele Fälle sind iatrogen und resultieren aus Medikamenten, die Dopaminrezeptoren blockieren; Antipsychotika und Antiemetika sind die häufigsten Täter." -> obwohl Amitriptylin Dopamin nicht zu blockieren scheint, gibt es vielleicht eine Verbindung?
  • Trizyklische Antidepressiva scheinen manchmal zur Behandlung von Torticollis eingesetzt zu werden, ist also auch die umgekehrte Wirkung der Entstehung der Erkrankung denkbar?

Torticollis kann aus mehreren Gründen auftreten, einer davon ist eine Nebenwirkung bestimmter Medikamente. Anstatt ein bestimmtes Medikament hervorzuheben, ist es vielleicht besser, über den Wirkmechanismus zu sprechen, durch den dies geschieht.

Torticollis in einer arzneimittelinduzierten Form wird als extrapyramidale Nebenwirkung eingestuft. Klassisch ergibt sich aus einigen Medikamenten, die antidopaminerge Wirkungen haben. Der Neurotransmitter Dopamin ist wichtig für die Bewegungsregulation. Verschiedene Medikamente haben unterschiedliche Grade der antidopaminergen Wirkung. Um die Sache noch komplizierter zu machen, gibt es mehrere verschiedene Arten von Dopaminrezeptoren und verschiedene Medikamente haben je nach ihrer Wirkung auf diese Rezeptoren unterschiedliche Wirkungen.

Klassische Medikamente, die mit extrapyramidalen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht wurden, sind einige der Antipsychotika, aber es gibt Fallberichte dazu mit Tryzyklika http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC489096/ aber dies scheint ein sehr selten, siehe http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924977X97004057.

Die paradoxe Behandlung von Torticollis kann von der Ursache der Erkrankung abhängen. Trizyklische Antidepressiva haben anticholinerge Wirkungen, d.h. sie blockieren die Wirkung des Neurotransmitters Acetylcholin. Dieser Neurotransmitter wirkt im Gegensatz zu Dopamin in den Basalganglien (ein Teil des Gehirns, der für die Bewegungssteuerung verantwortlich ist) und kann als solcher verwendet werden, wenn die Dystonie das Ergebnis einer doperminergen Dysregulation ist.

Wenn Sie sich Sorgen machen, dass Sie Nebenwirkungen von Medikamenten haben könnten, dann empfehle ich Ihnen dringend, diese Angelegenheit mit Ihrem Arzt zu besprechen. Das Obige ist eine vereinfachte Erklärung einiger der Gründe, warum diese Nebenwirkungen auftreten können. Es ist nicht als Information zum Zwecke der Selbstdiagnose und -behandlung gedacht.


Trizyklische Antidepressiva

THERESA A. MAYS PHARMD, BCOP, in Krebsschmerzen, 2006

NEBENWIRKUNGEN

Die nachteiligen Wirkungen von TCAs stehen in direktem Zusammenhang mit ihrer Wirkung auf Muskarin-, Histamin- und Alpha-1-Rezeptoren, wobei eine zunehmende Inzidenz direkt mit der Bindungsaffinität zu diesen Rezeptoren verbunden ist. Tabelle 22-5 zeigt die relative Häufigkeit der nachfolgend besprochenen Nebenwirkungen für jeden Wirkstoff.

Anticholinerge Wirkungen

Anticholinerge Wirkungen scheinen für die kognitiven Wirkungen von TCAs verantwortlich zu sein. Bei älteren Wirkstoffen dieser Klasse sind die kognitiven Wirkungen dosisabhängig, wobei sich eine subtile kognitive Beeinträchtigung mit zunehmender Dosierung bis zu einer nicht so subtilen Beeinträchtigung erhöht. Ältere Menschen sind anfälliger für die kognitive Beeinträchtigung, die mit TCAs verbunden ist. 31

Kardiale Nebenwirkungen

Die TCAs haben kardiale Nebenwirkungen, einschließlich orthostatischer Hypotonie, Überleitungsstörungen und Tachykardie. Diese Wirkstoffe wurden nicht mit Hypertonie oder Bradykardie in Verbindung gebracht. Untersuchungen haben gezeigt, dass ihre kardiovaskulären Wirkungen bei Patienten ohne Herzerkrankungen in der Vorgeschichte auf eine orthostatische Hypotonie mit einer Gesamtinzidenz von 2 bis 3 % beschränkt sind. 32 Ältere Patienten haben eine höhere Inzidenz von orthostatischer Hypotonie und ein höheres Risiko für Sturzverletzungen.

In einem kürzlich erschienenen Artikel wurde die Sicherheit von Antidepressiva bei Herzpatienten untersucht. 33 TCA beeinflussen das Herzgewebe in ähnlicher Weise wie andere Antiarrhythmika der Klasse I, einschließlich einer Verlängerung der intraventrikulären Überleitung. Andere besorgniserregende Auswirkungen auf das Herz schließen eine posturale Hypotonie ein, die bei bis zu 20 % der Herzpatienten, die TCAs erhalten, auftritt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine posturale Hypotonie haben vor der Behandlung einen orthostatischen Abfall des systolischen Blutdrucks von mehr als 10 mmHg.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Imipramin oder Doxepin akzeptable Mittel zur Anwendung bei Patienten ohne linksventrikuläre Dysfunktion oder signifikante koronare Herzkrankheit sind. Imipramin und Nortriptylin scheinen die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit signifikanter linksventrikulärer Dysfunktion, definiert als Auswurffraktion von weniger als 40 %, nicht zu verändern. Bei Patienten, die Imipramin erhalten, kommt es jedoch häufig zu orthostatischer Hypotonie, daher kann Nortriptylin das bevorzugte Mittel für diese Patientenpopulation sein. Nortriptylin scheint von den bisher untersuchten TCAs den geringsten Einfluss auf den Blutdruck zu haben. 33

Aufgrund der Auswirkungen von TCA auf die Herzfunktion bei Patienten mit kardialer Vorgeschichte sollten diese Arzneimittel bei dieser Patientenpopulation nicht als erste Behandlungsmethode zur Schmerzbehandlung eingesetzt werden.

Anfälle

Das TCA Clomipramin wurde mit Anfällen in Verbindung gebracht, die dosisabhängig zu sein scheinen. 31 Andere trizyklische Antidepressiva können das Risiko von Krampfanfällen erhöhen, das Risiko ist jedoch in der Regel auf die Dosis und die überaggressive Anwendung dieser Wirkstoffe zurückzuführen. Eine Studie ergab eine Anfallshäufigkeit von 0,4 % bei hospitalisierten Patienten, die TCA wegen einer affektiven oder Panikstörung erhielten.

Sexuelle Dysfunktion

Die gemeldete Inzidenz sexueller Dysfunktion im Zusammenhang mit TCAs reicht von 25 bis 95 % aller Patienten. 34, 35 Wenn ein Patient eine sexuelle Dysfunktion entwickelt, gibt es mehrere veröffentlichte Strategien zum Umgang mit dieser Nebenwirkung. Der erste Schritt besteht darin, den Patienten eine Zeit lang zu beobachten, um sicherzustellen, dass die sexuelle Dysfunktion kein vorübergehendes Problem ist. Darüber hinaus sollten die Medikamente des Patienten auf andere Wirkstoffe überprüft werden, die ebenfalls sexuelle Dysfunktion verursachen können. Wenn der Patient weiterhin sexuelle Dysfunktion hat, sollte die Dosis des TCA nach Möglichkeit verringert werden. Wenn dies keine Option ist oder das Problem nicht behebt, sollte der TCA gestoppt und ein anderer Agent versucht werden.

Syndrom des unangemessenen antidiuretischen Hormons (SIADH)

Diese Nebenwirkung wurde bei TCAs selten berichtet. Der Mechanismus hinter dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, Tierstudien haben jedoch gezeigt, dass Noradrenalin und Serotonin die antidiuretische Hormonsektion durch Stimulation der alpha-1-adrenergen Rezeptoren und Serotonin 5-HT . erhöhen1C und 5-HT2 Rezeptoren bzw. 36 Eine Studie mit Clomipramin berichtete von einer SIADH-Inzidenz von 16,7% gegenüber 1,1% bei den Kontrollen. Das Risiko, eine SIADH mit Antidepressiva zu entwickeln, scheint bei Patienten über 65 Jahren, Rauchern oder gleichzeitiger Einnahme von Diuretika zu steigen. 31

Spigset und Hedenmalm 36 veröffentlichten eine Umfrage der World Health Organization Database for Spontaneous Reporting of Adverse Drug Reactions bei Hyponatriämie als Folge von Antidepressiva. Es gab Berichte über Hyponatriämie für Amitriptylin, Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Nortriptylin und Protriptylin. Die Mehrheit aller Fälle von Hyponatriämie mit Antidepressiva trat innerhalb von 1 Monat nach Behandlungsbeginn auf (74,9 %) und mehr als die Hälfte trat innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Eine höhere Inzidenz dieser Nebenwirkung wurde bei Frauen und Patienten über 70 Jahren berichtet.

Daher sind TCAs möglicherweise keine geeigneten Zusatzmittel zur Schmerzbehandlung bei Patienten mit zugrunde liegenden malignen Erkrankungen, die auch SIADH verursachen, wie z. B. Lungenkrebs.

Gewichtszunahme

Bei Patienten mit nichtonkologischen chronischen Schmerzen kommt es bei TCAs in der Regel als Folge einer verminderten Aktivität zu einer Gewichtszunahme. Amitriptylin wurde bei einigen Patienten mit einem gesteigerten Appetit in Verbindung gebracht.


WICHTIGE Psychiatrische Störungen

Weder die Ätiologie noch die Pathogenese der Schizophrenie sind bekannt. Die gegenwärtige Meinung legt nahe, dass eine genetische Veranlagung und eine frühe Verletzung (in utero oder in der frühen Kindheit) die Voraussetzungen für neurologische Veränderungen schaffen können, die sich letztendlich als Verhaltensschwierigkeiten im späteren Leben (oft im frühen Erwachsenenalter) manifestieren und durch ein stressiges Lebensereignis ausgelöst werden können. 35 Damit sich die Krankheit manifestieren kann, führen wahrscheinlich die Auswirkungen mehrerer kumulativer Faktoren zu einer klinischen Störung. 4 Hinweise aus der Bildgebung des Gehirns deuten darauf hin, dass weite Bereiche des Gehirns bei dieser Erkrankung an Zellmasse verlieren können, was eher auf ein Problem bei der Regulierung des Gehirnwachstums, der Reparatur oder der Zellbeschneidung als auf der Fehlregulation eines einzelnen Neurotransmitters hindeutet. Genetische Untersuchungschipstudien haben auch Unterschiede in der neuronalen Struktur und Funktion (z. B. Myelinisierung, neuroimmune und mitochondriale Gene) identifiziert, die eher auf eine neurodegenerative Ursache als auf eine spezifische Transmitterstörung hindeuten. 31

Dopamin-Hypothese

EMPFÄNGER ODER PROZESS GESPERRT THERAPEUTISCHE WIRKUNG VON BLOCK NEBENWIRKUNGEN, DIE AUS DER BLOCKADE DES REZEPTORS ODER PROTEINS ENTSTEHEN
Histamin (H1) Sedierung, Anxiolyse, antiallergische Wirkung ZNS-Depression, Hypotonie, Mundtrockenheit, Gewichtszunahme
Muskarinisch Reduzierung extrapyramidaler Nebenwirkungen Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Sinustachykardie, Verstopfung, Harnverhalt, Gedächtnisstörungen
Adrenozeptor
α1-Adrenerge Gedächtnisstörungen, posturale (orthostatische) Hypotonie, Reflextachykardie, Epinephrinumkehr, Schwindel, Mundtrockenheit, Gewichtszunahme, Priapismus
α2-Adrenerge Blockade der präsynaptischen Autoregulation, Erhöhung des ZNS 5-HT und NE Priapismus
Dopamin (D2) Besserung der positiven Anzeichen und Symptome einer Psychose Extrapyramidale Bewegungsstörungen, sexuelle Dysfunktion, Mundtrockenheit, Gewichtszunahme
5-HT-Wiederaufnahme Umkehr von Depressionen Magen-Darm-Störung, sexuelle Dysfunktion, aktivierende Wirkung, Mundtrockenheit
NE-Wiederaufnahme Umkehr von Depressionen Mundtrockenheit, Harnverhalt, erektile Dysfunktion, ZNS-Stimulation, Zittern, prokonvulsiv
Dopamin-Wiederaufnahme Antidepressive Wirkung (?) Psychomotorische Aktivierung, Psychose, prokonvulsive Wirkung (?), Abhängigkeit

5-HT, 5-Hydroxytryptamin ZNS, zentrales Nervensystem NE, Noradrenalin.


2. Pharmakotherapie bei Angststörungen: aktueller Stand

2.1. Antidepressiva

2.1.1. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs)

Die umfassend untersuchten SSRIs und in zunehmendem Maße die SNRIs (und bei Zwangsstörungen [OCD] der gemischte noradrenerge und serotonerge Wiederaufnahmehemmer trizyklisches Clomipramin) gelten als pharmakologische Erstlinienbehandlung bei Angststörungen (siehe Ravindran – x00026 Stein, 2010, für eine Rezension). Spezifische Phobie ist die Ausnahme. Bei spezifischer Phobie wurden diese Medikamente selten untersucht oder klinisch eingesetzt, da die Expositionstherapie als Erstlinienbehandlung gilt. Die wenigen Studien, die SNRIs mit SSRIs vergleichen, zeigen ähnliche Reaktionen. SSRIs und SNRIs wirken, indem sie die Wiederaufnahme von Serotonin bzw. Noradrenalin blockieren, was die synaptischen Spiegel von 5-HT (d. h. Serotonin) in der Synapse erhöht. Dies startet eine Kaskade von nachgeschalteten Wirkungen auf andere Neurotransmitter, zweite Botenstoffe und unmittelbar frühe Gene, die letztendlich zu langfristigen neurochemischen Veränderungen im Gehirn führen (Krishnan & Nestler, 2008).

SSRIs sind bei einer Vielzahl von psychiatrischen Störungen wirksam (z. B. schwere Depression, prämenstruelle dysphorische Störung und Essstörungen), haben wenige Nebenwirkungen und ein geringes Missbrauchspotenzial. Sie sind auch gleich wirksam, bei Überdosierung sicherer und verträglicher als die älteren trizyklischen Antidepressiva (TCAs Ravindran & Stein, 2010).

Dennoch haben SSRIs einige Nachteile. Ungefähr 30�% der Patienten erleben leichtere und vorübergehende Nebenwirkungen, am häufigsten Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Nervosität oder Ruhelosigkeit. Es wird angenommen, dass Angstpatienten mit diesen Mitteln empfindlicher auf Nervosität reagieren, obwohl dies nicht abschließend untersucht wurde. Diese Wirkungen können minimiert werden, indem mit einer niedrigen Dosis begonnen und die Dosis über 2𠄴 Wochen schrittweise erhöht wird. Sexuelle Nebenwirkungen wie vermindertes sexuelles Interesse, Leistungsfähigkeit oder Zufriedenheit sind ebenfalls häufig und treten bei einem Drittel bis der Hälfte der Patienten auf, die mit einem SSRI behandelt werden. Erektile Dysfunktion und Anorgasmie können oft mit verschiedenen Medikamenten gebessert werden, aber ein vermindertes sexuelles Interesse ist schwieriger zu behandeln und wird oft effektiver mit Dosisreduktionen oder Medikamentenurlaub behandelt. Schließlich können SSRIs metabolisch mit anderen Medikamenten interagieren und deren Blutspiegel verändern und sind (insbesondere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit) mit einem Entzugssyndrom verbunden, das bei plötzlichem Absetzen Angst imitieren kann. Darüber hinaus wurden SSRIs mit erhöhten Suizidgedanken in Verbindung gebracht, was die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zur Warnung 𠇋lack box” für Personen im Alter von 24 Jahren oder jünger veranlasste. Die Evidenz hinter dieser Warnung wurde vielfach kritisiert (z. B. Kaizar, Greenhouse, Seltman, & Kelleher, 2006), und viele Experten halten es für angemessen, Kindern mit schweren Funktionseinschränkungen SSRIs zu verschreiben, gefolgt von einer sorgfältigen Überwachung (Ravindran & x00026 Stein, 2010).

SSRIs und SNRIs brauchen normalerweise zwischen 2 und 6 Wochen, um eine anfängliche “partielle”-Reaktion zu erzeugen, die typischerweise als eine Verbesserung der Symptomschwere von mindestens 25 % gegenüber dem Ausgangswert definiert ist (d. h. über zufälliges Rauschen oder natürliche Symptomschwankungen hinaus). Der volle Nutzen wird möglicherweise erst nach weiteren 4𠄶 Wochen oder noch länger sichtbar (z. B. Montgomery, Sheehan, Meoni, Haudiquet, & Hackett, 2002). In den meisten Studien sind niedrigere Dosierungen oft genauso wirksam wie höhere Dosierungen (z. B. Marshall, Beebe, Oldham, & Zaninelli, 2001). Bei Zwangsstörungen sind jedoch höhere Dosierungen mit einem besseren Ansprechen verbunden (Bloch, McGuire, Landeros-Weisenberger, Leckman, & Pittenger, 2009). Venlafaxin, ein SNRI, hat in den meisten Studien mit Depression eine lineare Dosis-Wirkungs-Kurve gezeigt, und einige Hinweise stimmen damit bei Angststörungen überein (Pollack et al., 2007 Rudolph et al., 1998). Zusätzlich zu SSRI-ähnlichen Nebenwirkungen ist Venlafaxin mit einem Anstieg des Blutdrucks verbunden, was dies zu einem Sicherheitsproblem bei älteren Erwachsenen und Menschen mit Herz-Kreislauf-Problemen macht.

Dennoch kann es aus vielen Gründen zu einem Nichtansprechen kommen, einschließlich unzureichender Dosis oder Behandlungsdauer, schlechter Therapietreue oder tatsächlicher Therapieresistenz. Dies erschwert das klinische Management, da unterschiedliche Ursachen für das Ausbleiben einer Reaktion im Allgemeinen auf unterschiedliche Managementstrategien hinweisen. Daten von Patienten mit Depressionen und einige unkontrollierte Daten mit Angstzuständen deuten darauf hin, dass etwa 20 % der Patienten 10� Wochen oder länger brauchen, bevor sie ansprechen (Tedeschini, Fava, & Papakostas, 2011). Daher wird für jeden Patienten mit unvollständigem Ansprechen (d. h. ohne Remission) immer eine Erhöhung der Dosis auf das höchste verträgliche Niveau empfohlen. Nichteinhaltung und Überzeugungen über Medikamente können ebenfalls Faktoren für die Nichtansprechen sein. Nur die Hälfte der Patienten füllt ihr erstes Rezept nach (Mullins, Shaya, Meng, Wang, & Bron, 2006), und viele Patienten brechen ihre Medikamente innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung ab (Grilo et al., 1998 Warden et al., 2009). Psychologische Faktoren, einschließlich negativer Überzeugungen über wahrgenommene schädliche Auswirkungen, Stigmatisierung und fehlendes 𠇋uy-in” für die Behandlungsgrundsätze, stehen in negativem Zusammenhang mit der Therapietreue und dem Ergebnis (z. B. Aikens, Nease, Nau, Klinkman, & Schwenk, 2005 Warden et al., 2009). Diese Probleme können durch sorgfältige Psychoedukation und Überwachung angegangen werden. Es ist klar, dass das Nichtansprechen auf die Behandlung sowohl wichtig als auch sehr idiografisch ist.

Es gibt ernsthafte Fragen, wie viel und bei wem der Placeboeffekt zur antidepressiven Reaktion beiträgt. In einer aktuellen Metaanalyse haben Fournier et al. (2010) fanden heraus, dass bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Depressionssymptomen das Ansprechen auf das Medikament (im Vergleich zu Placebo) minimal oder nicht vorhanden sein kann, bei Patienten mit sehr schwerer Depression jedoch der Nutzen von Antidepressiva gegenüber Placebo erheblich ist. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit einer viel größeren und vollständigeren Datenbank legt jedoch nahe, dass der anfängliche Schweregrad der Depression nicht mit der antidepressiven Reaktion zusammenhängt (Gibbons, Hur, Brown, Davis, & Mann, 2012). Auch bei den Angststörungen sollte der Zusammenhang zwischen Ansprechen und Ausgangsschwere systematisch untersucht werden.

Die meisten Daten zu den Ursachen des Nichtansprechens der Behandlung, des Ansprechens und des Rückfalls sind korrelativ. Selbst klassische randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zeigen nicht, was diese Wirkungsklassen auf der Ebene des einzelnen Patienten verursacht. Metaanalysen können durch Schätzungen einzelner gegenüber kombinierten Behandlungseffekten eine Orientierungshilfe bieten, aber diese Studien brechen häufig bei Studien zusammen, die sich in Dosis, Dauer, Behandlungsalgorithmen und anderen Methoden unterscheiden. Sobald Teilmengen von Studien identifiziert sind, die der klinischen Fragestellung besser entsprechen, gibt es möglicherweise zu wenige Studien, um eine genaue Schätzung vorzunehmen.Dementsprechend haben Methodiker eine neue Art von klinischer Studie entwickelt, die Sequential Multiple Assignment Randomized Trial (SMART), die es Forschern ermöglicht, die Wirksamkeit ganzer vordefinierter Behandlungssequenzen zu vergleichen (Oetting, Levy, Weiss, & Murphy, 2011). . Dieser neuartige Ansatz sollte verwendet werden, um die optimale Behandlungssequenz für partielle oder Non-Responder auf anfängliche Angstbehandlungen zu untersuchen. Es wurden andere mehrstufige klinische Studiendesigns entwickelt, die es den Forschern ermöglichen, das tatsächliche Ansprechen auf das Medikament aus dem Ansprechen auf das Placebo auf individueller Ebene abzuschätzen (z. B. Marks, Thanaselan, & Pae, 2009).

2.1.2. Andere Antidepressiva

Umfangreiche Studien mit TCAs zeigen, dass sie eine ähnliche Wirksamkeit wie SSRIs bei Panikstörung (PD z. B. Mavissakalian, 2003) und generalisierter Angststörung (GAD z. B. Schmitt et al., 2005) aufweisen. Nur ein trizyklischer Wirkstoff, das stark serotonerge Clomipramin, wirkt bei Zwangsstörungen (z. B. Katz, DeVeaugh-Geiss, & Landau, 1990). TCAs sind bei Überdosierung tödlich und haben im Vergleich zu SSRIs ein deutlich breiteres, problematischeres und weniger tolerierbares Nebenwirkungsprofil, einschließlich Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Verstopfung, Harnverhalt, Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Sedierung, posturale Hypotonie, Schwindel , und Kopfschmerzen. Nichtsdestotrotz können TCAs funktionieren, wenn First-Line-Agenten dies nicht tun.

Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs) sind sowohl bei PD als auch bei SAD wirksam und werden von einigen Experten als ausgezeichnete Optionen für schwere, behandlungsresistente Angststörungen angesehen (z. B. Bakish et al., 1995). Sie haben jedoch das schlechteste Nebenwirkungsprofil und die größte Sicherheitsbelastung aller Antidepressiva. Bei Patienten mit MAOI können gefährliche hypertensive Reaktionen auftreten, wenn sie tyraminhaltige Nahrungsmittel (z. B. Käse, Bier und Wein) konsumieren oder bestimmte Medikamente einnehmen (z. B. Meperidin, abschwellende Mittel oder Energy-Drinks, die Ephedrin oder Phenylpropylamin enthalten). Sie können auch während der Einnahme von MAO-Hemmern an Gewicht zunehmen, Schlaf verlieren und sich tagsüber sediert fühlen. Daher verschreiben Kliniker ihren Patienten mit Angststörungen MAOIs nicht routinemäßig, obwohl sie bei behandlungsresistenten Patienten wahrscheinlich nicht häufig genug in Betracht gezogen werden.

Nur wenige doppelblinde, placebokontrollierte RCTs haben die Wirksamkeit anderer Antidepressiva bei Angststörungen untersucht. Mirtazapin kann bei SAD (z. B. Muehlbacher et al., 2005 Schutters, Van Megen, Van Veen, Denys, & Westenberg, 2010) und posttraumatischer Belastungsstörung (PTSD, z. B. Davidson et al., 2003) wirksam sein Nefazodon bei PTSD aber nicht GAD (Van Ameringen et al., 2007) und Trazodon bei GAD (Rickels, Downing, Schweizer, & Hassman, 1993). Schließlich hat Bupropion keine Wirksamkeit bei PTSD und PD gezeigt (Becker et al., 2007, Hertzberg, Moore, Feldman, & Beckham, 2001), obwohl es häufig als zusätzliches Antidepressivum bei Angststörungen eingesetzt wird. Problematische Nebenwirkungen gibt es auch bei Mirtazapin (z. B. Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, Lipidanomalien und Leukopenie), Nefazodon (seltene Lebertoxizität Aranda-Michel et al., 1999) und Bupropion (z. B. Anfallsrisiko).

2.2. Benzodiazepine

Benzodiazepine binden an eine spezifische Rezeptorstelle am Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor (GABA𠄺)-Komplex und erleichtern die GABA-hemmende Wirkung, indem sie auf einen Chloridionenkanal wirken (Davidson, 1989). Sie galten zunächst wegen ihrer Verträglichkeit und der gleichen Wirksamkeit wie TCAs als Erstlinienbehandlung bei Angstzuständen, wurden jedoch zu Zweitlinienoptionen, als klar wurde, dass SSRIs sowohl verträglicher als auch wirksamer waren. Derzeit werden Benzodiazepine hauptsächlich bei Personen verwendet, die suboptimal auf Antidepressiva ansprechen (z. B. Simon et al., 2009).

Benzodiazepine werden auch wegen ihrer starken kurzfristigen Wirkung (z. B. beim Fliegen in einem Flugzeug) oder zur Verringerung von Angstzuständen in den ersten Wochen einer Antidepressiva verwendet, wenn angstlösende Wirkungen noch nicht auftreten (Goddard et al., 2001). Diese Anwendungen sind für den Patienten ansprechend, aber nicht immer wünschenswert, da sie die Einnahme von Pillen verstärken können, als Sicherheitssignal dienen, das die Selbstwirksamkeit untergräbt (Westra, Stewart, & Conrad, 2002) und in die konditionierte Angstreaktion integriert werden . Diese Bedenken werden verschärft, wenn Benzodiazepine nach Bedarf eingenommen werden. Die Einnahme bei Bedarf verbindet die Einnahme von Pillen mit einer schnellen Verringerung von Angstzuständen, verstärkt die Vermeidung in angstauslösenden Situationen stark und fördert eine längerfristige Abhängigkeit von der Droge. Dies könnte ein Grund dafür sein, warum Benzodiazepine mit einem verminderten Ansprechen auf kognitive Verhaltenstherapie in Verbindung gebracht wurden (z. B. Watanabe, Churchill, & Furukawa, 2007). Bei ausgewählten Personen mit erheblicher Restangst nach einer Behandlung mit Antidepressiva können diese Mittel jedoch helfen, eine vollständige Symptomremission zu erreichen.

Die chronische Einnahme von Benzodiazepinen ist mit physiologischer Abhängigkeit, kurzfristigen kognitiven und psychomotorischen Beeinträchtigungen und Rebound-Angst nach Absetzen verbunden. Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte haben ein erhöhtes Risiko, Benzodiazepine zu missbrauchen. Bei klinischer Indikation können Benzodiazepine schrittweise ausgeschlichen und schließlich über einen Zeitraum von mehreren Monaten abgesetzt werden, während eine andere Medikation oder KVT begonnen wird (Otto et al., 2010).

2.3. Antikonvulsiva des Alpha�lta-Calciumkanals

Die Antikonvulsiva der Alpha�lta-Kalziumkanalklasse, zu denen sowohl Gabapentin als auch der neuere Wirkstoff Pregabalin gehören, reduzieren die neuronale Erregbarkeit weitgehend und ähneln den Benzodiazepinen in ihrer Fähigkeit, das Gleichgewicht zwischen hemmender und exzitatorischer neuronaler Aktivität zu verändern. Ähnlich wie Benzodiazepine haben diese Medikamente einen schnellen Wirkungseintritt und sind Placebo bei GAD (Feltner et al., 2008) und SAD (Feltner, Liu-Dumaw, Schweizer, & Bielski, 2011) überlegen. Metaanalytische Beweise deuten darauf hin, dass Pregabalin sogar depressive Symptome reduzieren kann, die gleichzeitig mit GAD auftreten (Stein, Baldwin, Baldinetti, & Mandel, 2008). Diese Medikamente haben weniger Missbrauchs-, Toleranz- und Entzugsprobleme als Benzodiazepine und wurden tatsächlich zur Behandlung von Alkohol (Furieri & Nakamura-Palacios, 2007) und Stimulanzienabhängigkeit (Urschel, Hanselka, & Baron, 2011 .) eingesetzt ).

2.4. Betablocker und Azapirone

Betablocker und Azapirone haben noch weniger Anwendungen. Betablocker wurden als Einzeldosismittel gegen leistungsbezogene Angst verschrieben (z. B. Musiker bei einem kritischen Vorsprechen James, Burgoyne, & Savage, 1983), da sie die peripheren körperlichen Symptome (z. B. Herzklopfen und Händezittern) reduzieren können. von Angstzuständen innerhalb von 30� min jedoch nicht die kognitiven und emotionalen Symptome von Angstzuständen. Azapirone binden an das 5-HT1A Es wird angenommen, dass sie die Kontrolle der Feuerrate von Serotonin-Neuronen verändern. Sie brauchen in der Regel 2𠄴 Wochen, um zu wirken, werden im Allgemeinen gut vertragen und es fehlen die Abhängigkeitsprobleme der Benzodiazepine. GAD ist jedoch die einzige Angststörung, bei der die Azapirone durchweg ihre Wirksamkeit gezeigt haben (Davidson, DuPont, Hedges, & Haskins, 1999). Da GAD oft eine Depressionskomponente beinhaltet, sind Antidepressiva die logischere Behandlungswahl (Ravindran & Stein, 2010).

2.5. Vorgehensweise bei anfänglicher Nicht-Antwort

Viele Patienten mit Angststörungen sprechen nicht vollständig auf die Erstbehandlung an. Zu diesem Zeitpunkt kombinieren die verschreibenden Ärzte oft ein Antidepressivum mit einem wirksamen Anxiolytikum mit einem anderen Wirkmechanismus, wie einem Benzodiazepin oder einem anderen Antidepressivum (sogenannte ȁKombination”-Behandlung). Normalerweise wechseln sie zu einem neuen Wirkstoff, wenn die Symptome nicht innerhalb von 6 Wochen um 25 % zurückgehen, und fügen einen anderen Wirkstoff hinzu, wenn die Symptome nicht innerhalb von 12 Wochen vollständig abklingen. Ein anderer Ansatz, bekannt als 𠇊ugmentation”, bezieht sich auf das Hinzufügen einer Behandlung, von der nicht unbedingt bekannt ist, dass sie an sich wirksam ist, die jedoch das Ansprechen auf das andere Medikament verbessert (z. B. die Zugabe eines atypischen Antipsychotikums wie Risperidon, Olanzapin). oder Quetiapin).

Nur sehr wenige Studien haben die Wirksamkeit von Kombinations- oder Augmentationsstrategien bei Angststörungen empirisch evaluiert. Diese Studien erfordern große Stichproben. Bei Depressionen untersuchte die STAR*D-Studie (Rush, 2007) systematisch verschiedene Add-on-Strategien nach Citalopram und (SSRI)-Ausbleiben. Die Zugabe einer kognitiven Therapie oder Medikation, entweder mit einem anderen Antidepressivum, Bupropion mit verzögerter Freisetzung oder Venlafaxin mit verlängerter Freisetzung, war im Allgemeinen bei anfänglichem Nichtansprechen wirksam (Thase et al., 2007). Augmentationsstrategien mit Schilddrüsenhormon und Lithium waren in späteren Behandlungsstadien wirksam, diese Mittel wurden jedoch nie bei refraktären Angststörungen eingesetzt. Eine Studie von ähnlichem Ausmaß wurde bei den Angststörungen nicht durchgeführt.

Bei schweren, therapieresistenten Angstzuständen hat sich die Verstärkung des Antidepressivums mit einem atypischen Antipsychotikum (z. B. Risperidon und Quetiapin) als wirksam erwiesen. Diese Strategie scheint bei Zwangsstörungen wirksam zu sein (Ipser et al., 2006, Komossa et al., 2010). Es gibt mehrere kleine Studien zur Augmentation bei GAD, aber keine kontrollierten Beweise für PD oder SAD. Kürzlich wurden kleine Studien, die diese Anwendung bei PTSD unterstützen, durch eine große RCT in Frage gestellt, die zeigt, dass eine Augmentation mit Risperidon keinen zusätzlichen Vorteil bringt (Krystal et al., 2011).

Einige Antipsychotika wurden als Monotherapie bei Angststörungen eingesetzt. Ein kürzlich veröffentlichter Cochrane-Review bestätigt die einzigartige Wirksamkeit von Quetiapin als Monotherapie bei GAD (Depping, Komossa, Kissling, & Leucht, 2010). Quetiapin wurde jedoch kürzlich die FDA-Zulassung für GAD verweigert, vermutlich wegen seines riskanten Nebenwirkungsprofils (z . Ähnliche Bedenken bestehen auch bei anderen Antipsychotika, die schwere Nebenwirkungen haben können und oft eine sorgfältige Überwachung erfordern. Diese Risiken überwiegen wahrscheinlich die bescheidenen Vorteile in Bezug auf die Wirksamkeit, obwohl eine antipsychotische Monotherapie für einige Patienten nützlich und wirksam sein kann.

2.6. Pharmakotherapie in Kombination mit Psychotherapie

Patienten mit Angststörungen bevorzugen Psychotherapie gegenüber psychotropen Medikamenten (Barlow, 2004), erhalten aber eher zuerst psychotrope Medikamente (Wang et al., 2005). Es bestand ein gewisses Interesse daran, die bestehende Behandlung mit Antidepressiva oder Benzodiazepinen durch kognitive Verhaltensinterventionen zu ergänzen, aber mit der möglichen Ausnahme von PD (Bandelow, Seidler-Brandler, Becker, Wedekind, & Rüther, 2007 Otto, Smits, & x00026 Reese, 2005), hat dieser Ansatz keine starken additiven Effekte erbracht. Diese Ergebnisse haben einige Forscher zu dem Schluss geführt, dass eine kombinierte Behandlung nicht als First-Line-Ansatz betrachtet werden sollte (Otto et al., 2005) und Patienten mit schweren Angstzuständen vorbehalten sein sollte, die Medikamente benötigen (Zwanzger, Diemer, & Jabs, 2008). Begrenzte Daten haben jedoch keine Wirksamkeit gezeigt, um bei Patienten mit refraktären Angststörungen die Wirksamkeit einer zusätzlichen Medikation zu CBT (Simon et al., 2008) oder CBT zu einer Medikation (Simon et al., 2009) zu ergänzen.

2.7. Zusammenfassung

Wie in Tabelle 1 dargestellt, sind SSRIs und möglicherweise SNRIs die First-Line-Behandlungen für die meisten Angststörungen. Patienten reagieren jedoch oft teilweise oder nicht, was zu einer Änderung der aktuellen Medikation oder der Zugabe einer neuen Medikation führt. Leider steckt die empirische Literatur zu diesen Augmentationsstrategien noch in den Kinderschuhen. Die klinische Versorgung wird in diesen Fällen eher von Versuch und Irrtum geleitet, wobei breite empirisch abgeleitete Prinzipien verwendet werden. Innovationen im Design klinischer Studien sollten es künftigen Forschungen ermöglichen, die Wirksamkeit mehrerer Strategien zur Behandlung von Non-Response zu untersuchen.

Tabelle 1

Nicht-Psychiater ’ Leitfaden für pharmakotherapeutische Interventionen bei Angststörungen.

SPPTSDPDTRAURIGGADZwangsstörung
Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) 11111 a
Wechseln Sie zu einem anderen SSRI oder SNRI 22222
Augmentation mit zusätzlichem SSRI oder SNRI 33333
Andere Antidepressiva (MAOIs, andere) c 43324
Trizyklische Antidepressiva 32331 b
Augmentation mit atypischen Antipsychotika 44444
Antikonvulsiva 444
Azapirone 3
Betablocker2 3
Benzodiazepine2 334

Notiz: 1 = Erstlinienintervention: mehrere randomisierte Kontrollstudien (RCTs), die Wirksamkeit zeigen.

2 = Sekundärintervention: Wird häufig als Intervention bei Nicht- oder Teilreaktion der Erstlinienintervention verwendet, wobei einige RCTs Wirksamkeit zeigen, obwohl die Evidenz gemischt sein kann.

3 oder 4 = Alternative Intervention nach 1st- und 2nd-line-Interventionen, oft mit weniger RCT-Unterstützung oder signifikanterem Nebenwirkungsprofil.

SP = spezifische Phobie PTSD = posttraumatische Belastungsstörung PD = Panikstörung SAD = soziale Angststörung GAD = generalisierte Angststörung OCD = Zwangsstörung SNRI = Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer MAOI = Monoaminoxidase-Hemmer.


Diskussion

In dieser großen Beobachtungsstudie, an der mehr als 160.000 Patienten mit depressiven Störungen teilnahmen, die mit Antidepressiva behandelt wurden, war die kürzliche Langzeitanwendung von Antidepressiva in mittleren bis hohen Tagesdosen mit einem 84%igen Anstieg des Diabetesrisikos verbunden. Dieser Zusammenhang bestand sowohl bei trizyklischen Antidepressiva als auch bei SSRIs. Eine Behandlung mit Antidepressiva über kürzere Zeiträume oder mit niedrigeren Tagesdosen war nicht mit einem erhöhten Risiko verbunden. Die kürzliche Einnahme anderer Antidepressiva war mit einem um 80 % erhöhten Diabetesrisiko verbunden, ein Dosis- oder Dauereffekt konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, wahrscheinlich aufgrund der eher geringen Anzahl exponierter Fall- und Vergleichspersonen.

Unsere Ergebnisse werden durch kürzlich veröffentlichte Daten aus der randomisierten Diabetes-Präventionsprogramm-Studie gestützt, in der neu entwickelter Diabetes bei Patienten mit hohem Diabetesrisiko untersucht wurde, die das Antidiabetikum Metformin, Lebensstilintervention oder Placebo erhielten (14) . Die kontinuierliche Anwendung von Antidepressiva über eine durchschnittliche Studiendauer von 3,2 Jahren war mit einem erhöhten Diabetesrisiko von 2,60 (95%-KI=1,37–4,94) im Placebo-Arm und 3,39 (95%-KI=1,61–7,13) im Lebensstil-Interventionsarm verbunden . Die intermittierende Anwendung von Antidepressiva erhöhte in ähnlicher Weise das Diabetesrisiko in beiden Behandlungsarmen. Im Metformin-Arm der Studie wurde kein erhöhtes Risiko beobachtet, möglicherweise aufgrund von Gewichtsverlust statt Gewichtszunahme unter Metformin (20). Metformin schwächte auch die Wirkung anderer Risikofaktoren für Diabetes ab, wie beispielsweise des Ausgangs-BMI (21).

Beobachtungsstudien haben widersprüchliche Daten zum Diabetesrisiko bei Antidepressiva-Benutzern geliefert. Knol et al. (15) konnte anhand von Verschreibungsdaten aus der PHARMO-Datenbank kein erhöhtes Diabetesrisiko bei Antidepressiva-Anwendern feststellen. Ihre Studie hatte mehrere Einschränkungen. Im Gegensatz zu unserer Studie fehlten ihnen Informationen zu BMI, Lebensstilfaktoren und der Indikation zur antidepressiven Behandlung, sodass sie diese Faktoren in der statistischen Auswertung nicht adjustieren konnten. Ihre Studie schloss nur Patienten mit antidiabetischer Behandlung als Diabetesfälle ein, während wir auch Patienten mit diagnostizierter Diabetes einschlossen, die noch keine antidiabetische Behandlung erhalten hatten. Im Gegensatz zu unserer Studie, die Patienten mit neuer Anwendung von Antidepressiva umfasste, haben Knol et al. schlossen auch Patienten mit vorherrschender Anwendung ein, wodurch Patienten, die eine antidepressive Behandlung gut vertragen, möglicherweise überrepräsentiert sind. Sie berücksichtigten auch nicht die Dauer oder Dosis der antidepressiven Behandlung, was in unserer Analyse am wichtigsten war.

Einige andere Beobachtungsstudien deuten auf einen Zusammenhang zwischen Antidepressiva und Diabetes hin. Brownet al. (16) berichteten über ein erhöhtes Diabetesrisiko bei gleichzeitiger Einnahme von trizyklischen Antidepressiva und SSRIs im Vergleich zu denen, die nur trizyklische Medikamente einnahmen. Eine ähnliche Analyse des kombinierten Konsums war in unserer Studie nicht möglich, da wir Benutzer von mehr als einem Antidepressivum ausschlossen, um reine Expositionskategorien zu gewährleisten. In einer norwegischen Querschnitts-Gesundheitsumfrage wurde festgestellt, dass SSRIs mit abdominaler Adipositas und Hypercholesterinämie assoziiert sind, und es wurde ein Trend zu einer Assoziation mit Diabetes beobachtet (22). Eine Analyse von Spontanberichten über unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der Adverse Drug Reaction Database der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erfasst wurden, zeigte erhöhte Odds Ratio von Hyperglykämie und Hypoglykämie im Zusammenhang mit der Einnahme von Antidepressiva (23). Die Assoziation einer Hyperglykämie war nach mehr als 1 Jahr Einnahme von Antidepressiva am ausgeprägtesten. Ebenso beobachteten wir nur bei längerfristiger Einnahme von Antidepressiva eine Erhöhung des Diabetesrisikos.

Was sind mögliche Mechanismen für die beobachtete Assoziation? Gewichtszunahme ist eine häufige Nebenwirkung bei der Kurz- und Langzeitbehandlung mit trizyklischen Antidepressiva und wurde bereits in den 1970er Jahren beschrieben (24, 25) . Einer anfänglichen schnellen Gewichtszunahme folgt eine geringere, aber kontinuierliche Gewichtszunahme mit einer konstanten Rate (26) . Es gibt widersprüchliche Daten zu der Frage, ob sich einzelne trizyklische Antidepressiva in Bezug auf das Potenzial zur Gewichtszunahme unterscheiden. Während einige Studien mit Amitriptylin eine höhere Gewichtszunahme als mit anderen trizyklischen Antidepressiva zeigten (27, 28), zeigten andere dies nicht (29, 30). Ein erhöhtes Diabetesrisiko beobachteten wir nur bei Langzeitanwendung von Amitriptylin. Die Risikoschätzungen für die Langzeitanwendung von Clomipramin, Nortriptylin und Trimipramin waren ebenfalls um mehr als das Doppelte erhöht, erreichten jedoch keine statistische Signifikanz, höchstwahrscheinlich aufgrund der geringen Fall- und Vergleichspersonen, die diesen Arzneimitteln ausgesetzt waren.

Gewichtsveränderungen im Zusammenhang mit einer SSRI-Behandlung sind komplex. Es gibt Hinweise auf ein anfänglich stabiles Gewicht oder sogar einen Gewichtsverlust bei der Anwendung von SSRIs, gefolgt von einer Gewichtszunahme bei längerer Anwendung (31, 32) . Einige Studien haben Unterschiede im Potenzial einzelner SSRIs vorgeschlagen, eine Gewichtszunahme zu verursachen. In einer randomisierten, doppelblinden 6-Monats-Studie zur SSRI-Fortsetzungstherapie wurde bei Patienten, die mit Paroxetin behandelt wurden, häufiger über Gewichtszunahme berichtet als bei Patienten, die mit Sertralin behandelt wurden (33,1 % versus 20,2 %, p< 0,05) (33). Auch eine andere randomisierte Studie berichtete über die größte Gewichtszunahme von Paroxetin im Vergleich zu Sertralin oder Fluoxetin (34). Dies entspricht unserer Feststellung eines vierfach erhöhten Diabetesrisikos in Verbindung mit einer Langzeittherapie mit Paroxetin in Tagesdosen über 20 mg/Tag, jedoch nicht mit einer Langzeitanwendung von Fluoxetin, Citalopram oder Sertralin.Unser Befund eines erhöhten Risikos für Fluvoxamin, für das keine deutliche Gewichtszunahme berichtet wurde, basiert auf vier exponierten Fallpersonen und zwei Vergleichspersonen und ist daher mit Vorsicht zu interpretieren.

In der heterogenen Gruppe anderer Antidepressiva beobachteten wir ein erhöhtes Diabetesrisiko im Zusammenhang mit der kürzlichen Langzeitanwendung von Venlafaxin. Es gibt widersprüchliche Daten zu Gewichtsveränderungen im Zusammenhang mit einer Venlafaxin-Behandlung. Während einige Studien keine Gewichtszunahme (35) oder gar Gewichtsverlust (36, 37) berichteten, fanden andere eine Gewichtszunahme bei höheren Venlafaxin-Dosen (38) oder zumindest eine Umkehrung des anfänglichen Gewichtsverlusts während der Langzeitbehandlung (39). In den Verschreibungsinformationen von Venlafaxin wird Gewichtsverlust als potenzielle Nebenwirkung erwähnt, aber auch Gewichtszunahme als häufige Nebenwirkung (40) . Es sollte jedoch beachtet werden, dass das beobachtete Diabetesrisiko im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Venlafaxin auf acht exponierten Fallpersonen und 10 exponierten Vergleichspersonen basiert.

Andere Mechanismen, die über die Gewichtszunahme hinausgehen, können bei dem erhöhten Diabetesrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva eine Rolle spielen. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass in der Studie des Diabetes Prevention Program das erhöhte Diabetesrisiko bei Anwenderinnen von Antidepressiva auch nach Adjustierung um die beobachtete Körpergewichtszunahme signifikant erhöht blieb (14). Somit können andere Mechanismen, wie beispielsweise hyperglykämische Wirkungen der noradrenergen Aktivität von Antidepressiva, eine Rolle spielen.

Könnten unsere Ergebnisse damit erklärt werden, dass die Depression selbst und nicht die antidepressive medikamentöse Behandlung das Diabetesrisiko erhöht? Es wurde berichtet, dass Patienten mit Depressionen im Vergleich zu nicht depressiven Personen ein um 35 % erhöhtes Risiko haben, an Diabetes zu erkranken (15). Die zugrunde liegenden Gründe für diese Assoziation sind unbekannt. Man könnte argumentieren, dass Patienten, die für >24 Monate mit Antidepressiva behandelt wurden, nur aufgrund ihrer aktiven depressiven Störung eine spezielle Untergruppe mit einem erhöhten Diabetesrisiko darstellen. Es gibt mehrere Gründe, warum diese Erklärung eher unwahrscheinlich ist. Erstens würde man bei den meisten einzelnen Antidepressiva, die für >24 Monate verwendet werden, ein erhöhtes Risiko erwarten, wenn der erhöhte Diabetes durch die Depression und nicht durch das Medikament verursacht würde. Im Gegensatz dazu weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass sich Antidepressiva hinsichtlich ihres diabetogenen Potenzials unterscheiden. Zweitens waren im Diabetes-Präventionsprogramm erhöhte Werte im Beck-Depressions-Inventar zu Studienbeginn nicht mit einem erhöhten Diabetesrisiko verbunden, aber die Verwendung von Antidepressiva war (14) . Drittens wurden in unserer Studie alle Kohortenmitglieder während der gesamten Nachbeobachtungszeit mit nur einem Antidepressivum behandelt. Wahrscheinlich hat ein hoher Anteil der Langzeitkonsumenten auf die Behandlung angesprochen, da sonst eine Umstellung auf ein anderes Antidepressivum angezeigt gewesen wäre. Viertens gab es in einer explorativen Analyse, bei der die Anzahl der Tage mit einer Depressionsdiagnose im Jahr vor dem Indexdatum als Proxy für den Schweregrad der Depression verwendet wurde, keinen Hinweis auf einen erhöhten Schweregrad bei Langzeitkonsumenten. Die Einbeziehung dieser Proxy-Variable in die multivariaten Modelle hatte keinen Einfluss auf unsere wichtigsten Ergebnisse.

Eine Stärke unserer Studie ist, dass alle Informationen prospektiv erfasst wurden, sodass ein Recall-Bias ausgeschlossen werden kann. Ein Selektionsbias bei der Wahl der Vergleichspersonen ist unwahrscheinlich, da die Studie als verschachtelte Fall-Kontroll-Studie in einer definierten Kohorte von Antidepressiva-Anwendern angelegt war, die sowohl Fall- als auch Vergleichspersonen umfasste. Wir schlossen nur depressive Patienten ein, um andere Indikationen für die Anwendung von Antidepressiva auszuschließen und eine homogenere Studienpopulation zu gewährleisten. Wir schlossen häufige Anwender von Antidepressiva aus, um eine Überrepräsentation von Patienten zu vermeiden, die die Behandlung mit Antidepressiva gut vertragen („Depletion of sensitive“ Bias). Wir stellten durch das Studiendesign sicher, dass alle Patienten während der gesamten Nachbeobachtungszeit nur einem Antidepressivum ausgesetzt waren.

Einige Einschränkungen unserer Studie müssen ebenfalls berücksichtigt werden. Erstens war es aufgrund des New-User-Kriteriums in unserem Studiendesign nicht möglich, Antidepressiva der zweiten Wahl, wie beispielsweise MAO-Hemmer, zu untersuchen. Zweitens wurde die Gewichtszunahme während des Follow-up nicht systematisch erfasst, sodass dieser Faktor nicht analysiert werden konnte. Drittens könnten Antidepressiva, die eine massive anfängliche Gewichtszunahme verursachten, frühzeitig abgesetzt worden sein, bevor sich Diabetes entwickelte. Bei diesen Medikamenten haben wir möglicherweise die wahren Risiken unterschätzt. Viertens war die Anpassung für den Schweregrad der Depression aufgrund des naturalistischen Charakters der GPRD auf eine Analyse beschränkt, die einen Indikator für den Schweregrad der Depression berücksichtigte, der möglicherweise nicht alle verbleibenden Störfaktoren aus dieser möglichen Quelle von Verzerrungen beseitigt hätte. Wenn Medikamente primär Patienten mit atypischer Depression verschrieben wurden, hätten wir das mit diesen Medikamenten verbundene Risiko möglicherweise überschätzt. Dies könnte zum Beispiel für Venlafaxin gelten, das in klinischen Studien mit einer anfänglichen Gewichtsabnahme in Verbindung gebracht wurde. Schließlich konnten wir aufgrund der Verwendung der GPRD-Datenbank nur ambulante Verordnungen berücksichtigen und hatten keine Informationen über die medikamentöse Behandlung im Krankenhaus.

Teilweise präsentiert auf der 23rd International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk Management, Quebec City, Kanada, 19.–22. August 2007. Eingegangen am 21. Juli 2008 Überarbeitung eingegangen am 7. November 2008 angenommen 17. Dezember 2008 (doi: 10.1176 .) /appi.ajp.2008.08071065). Vom Bremer Institut für Präventionsforschung und Sozialmedizin, Bremen, Deutschland, dem Institut für Klinische Pharmakologie und Toxikologie, und dem Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie, Charité-Universitätsmedizin, Berlin, der Abteilung für Epidemiologie, Biostatistik und Arbeitsmedizin , Medizinische Fakultät der McGill University, Montreal und der Abteilung für Klinische Epidemiologie, Royal Victoria Hospital, Montreal. Korrespondenz und Abdruckanfragen richten Sie an Dr. Andersohn, Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und Gesundheitsökonomie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 10098 Berlin, Deutschland [Email protected] (E-Mail).

Dr. Andersohn gibt keine konkurrierenden Interessen an. Dr. Schade erhält Stipendienförderung von der Schering AG. Dr. Suissa erhielt Zuschüsse vom Canadian Institute of Health Research, AstraZeneca Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Organon und Wyeth, Beratungshonorare von Bristol-Myers Squibb, Merck, GlaxoSmithKline und Bayer Schering Pharma AG sowie Vortragshonorare von Boehringer Ingelheim und Pfizer. Dr. Garbe hat Beratungshonorare von Byk-Gulden sowie Beratungshonorare und ein uneingeschränktes Stipendium von der Bayer Schering Pharma AG für den Erwerb des Zugangs zur britischen General Practice Research Database erhalten.

Teilweise unterstützt durch ein Stipendium der Canadian Foundation for Innovation und der Canadian Institutes of Health Research sowie ein uneingeschränktes Stipendium der Bayer Schering Pharma AG für den Datenbankerwerb. Die Geldgeber waren nicht an der Konzeption, Durchführung, Analyse oder Veröffentlichung der Studie beteiligt.

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Psychopharmaka-Prüfung 3

Zuerst war Fluoxetien (Prozac)
-fünf weitere schließlich vermarktet
-nicht unbedingt wirksamer, haben aber ein besseres Toxizitäts- oder Nebenwirkungsprofil
-Verfügbarkeit hat die Zahl der behandlungsresistenten Patienten nicht verringert

Klinisch ähnliche Psychostimulanzien (Amphetamine), jedoch mit geringerer Missbrauchswahrscheinlichkeit. Keine Wirkung auf SE, also keine dieser Nebenwirkungen

Unterschiedlicher Grad, in dem sie andere Neurotransmitter blockieren (Prozac ist am wenigsten selektiv und Celexa ist am selektivsten)

Blockieren Sie keine postsynaptischen Rezeptoren.

Eine Erhöhung von 5HT in der Spalte beeinflusst alle 5HT-Rezeptoren, was die Grundlage für Nebenwirkungen ist
-5HT1 ist für die therapeutische Wirkung verantwortlich
-5HT2 ist für Nebenwirkungen verantwortlich

Keine AChR- oder histaminischen Wirkungen bei Überdosierung nicht tödlich

führt zu einem Cluster von Reaktionen, gekennzeichnet durch kognitive Störungen (Desorination, Verwirrung usw.), Verhaltensaufregung, Dysfunktion des autonomen Nervensystems (Fieber, Zittern usw.) und neuromuskuläre Beeinträchtigungen. Auch visuelle Halluzinationen wurden berichtet

Reflektiert überschüssiges Serotoin an 5HT2-Rezeptoren (Wirkstelle von psychidelischen Drogen wie LSD)

Die Nebenwirkungen von Serotoinin können aufgrund der besseren Spezifität intensiver sein

Am häufigsten im Zusammenhang mit Serotonin-Syndrom und anderen Nebenwirkungen neu auftretender Auslösung einer Psychose

Vergleichbare Wirksamkeit von TCA Imipramin, aber weniger schwerwiegende Nebenwirkungen und bessere Patientencompliance

Höhere Dosen im Zusammenhang mit EKG-Unregelmäßigkeiten, Krampfanfällen und seltenen Todesfällen

Geringere Wirkung auf Leberenzyme, gut für mehrere Medikamente

Nebenwirkungen ähneln denen anderer SSRIs

THErapeutisch aktives optisches Isomer von Celexa

Andere haben sich das angeschaut

Die stärkste Wirkung ist die Blockade von 5HT2, hemmt aber auch die 5HT- und NE-Wiederaufnahme

Blockiert adrenerge Heterorezeptoren, die sich an den Enden von 5HT-freisetzenden Neuronen befinden (inhibieren normalerweise die 5HT-Freisetzung, sodass die Blockierung zunimmt)

Erhöhte SE-Freisetzung simuliert nur 5HT1-Rezeptoren, da Mritazepin 2 und 3 . blockiert

Buproprion (Wellbutrin) ist ein Dopamin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Wird auch als Anticraving-Medikament (Zyban) zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit verwendet

Gezeigt bemerkenswerte kurzfristige Effekte protrophisch

Stress ist mit Depressionen verbunden, es müssen einige Anstrengungen unternommen werden, um die HPA-Achse zu manipulieren

Phenobarbitol wurde als erstes Beruhigungsmittel in der Klasse der Barbiturate eingeführt

Es wurde versucht, Nebenwirkungen zu mildern. Meprobamat (Equanil) und Carisoprodol (Soma) wurden eingeführt, aber ihre Sicherheit war ungefähr gleich.

Barbiturate: Pentabarbitol, Phenobarbitol
Nicht-Barbiturat-Sedativa-Hypnotika entwickelt, keine werden verwendet (d. h. Quaaludes sind illegal)

Benzodiazepine – keine Lipid-Solibue

Nichtbenzodiazepin-Benzodiazepine-Rezeptor-Agonist – bindet an die Benzo-Rezeptor-Stelle, aber nicht chemisch Benzo (Z-Arzneimittel)

Bicuculin ist ein kompetitiver Agonist, der reversibel an die GABA-Stelle bindet

Hypofunktionelle GABA-A-Rezeptoraktivität könnte die Amygdala für eine anxiogene Reaktion auf ansonsten nicht belastende Signale sensibilisieren

Hemmung der Proteinsynthese, die notwendig wäre, um ein Langzeitgedächtnis aufzubauen

Kurzwirksam sind extrem fettlöslich, passieren die BHS schnell und induzieren intravenös innerhalb von Sekunden Schlaf

Der REM-Schlaf wird unterdrückt. Kognitive Hemmung.

Barbiturat-Alkohol-Kombination ist besonders schlimm

Stimulieren Sie die Synthese von Stoffwechselenzymen in der Leber und erzeugen Sie Toleranz (brauchen Sie mehr)

Der Entzug hoher Dosen von Barbituraten kann zu Halluzinationen, Ruhelosigkeit usw. führen

Kein Vorteil wie bei Barbituraten

Meprobamat (Equanil, Miltown) – pharmakologisch vergleichbar

Carisoprodol (Soma) Vorläufer von Meprobamat, das eine aktive Form ist

Quaalude (Methaqualon) - beliebtes Vergewaltigungsdroge

Chloralhydrat (Noctec) - Dattelraps-Drogenderivat von EtOH

Paraldehyd - Polymer von Acetaldehyd zur Behandlung von DTs und Alkoholentzug (Delerium tremens)

Echte anxiolytische Wirkung im Gegensatz zu Beruhigungsmitteln

Alle sind GABA-Agonisten (erhöhen den Chloridfluss) – allosterische Modulatoren, die die GABA-Bindung an die GABA-A-Rezeptor-Bindungsstelle erhöhen

Jedes Medikament, das den Benzodiazepin-Rezeptor aktiviert

Üblicherweise metabolisierte pharmakologisch inaktive Produkte, die dann über den Urin ausgeschieden werden, mehrere metabolisiert zu pharmakologisch aktiven Zwischenprodukten

Demenz: depressiv, erhöhte Sturzraten, motorische Koordinationsstörungen

Komplizierte kognitive Verhaltenstherapien, Demenz

Rebound zunehmende Angst und Schlaflosigkeit erschweren den Entzug

"Süchtig machen", gekennzeichnet durch körperliche und psychische Abhängigkeit - Problem bei Patienten mit Alkohol- und Drogenproblemen

Beeinträchtigung der realen Fahrleistung

Einzelwirkstoffe sind zur Behandlung einer komorbiden Depression nicht geeignet. Kann chornische Schmerzen verschlimmern.

Absichtliche anterograde Amnesie

Panikattacken und nicht näher spezifizierte Behandlungen, die andere psychische Störungen begleiten können

Als Hypnotika verschrieben, die zur Behandlung von Schlaflosigkeit bestimmt sind, können starke amnestische Verhaltensweisen auftreten

Begrenzte Anwendung als Antikonvusiva erschwert kognitive Verhaltenstherapien

Zaleplon (Sonata) - sehr kurze Halbwertszeit (<1 Std.) macht nicht süchtig

Eszopiclon (Lunesta) – ähnlich wie Zolpidem und traditionelle BZs lange Halbwertszeit 5-7 Stunden, erhöhtes Risiko einer Sedierung am nächsten Tag

Konsumenten sind in der Regel ältere Frauen, Missbraucher sind eher jüngere männliche Drogenkonsumenten (eskalieren und werden abhängig)

Eingeatmet werden missbraucht (Lachgas)

Beteiligt am GABA-Agonismus - kurzwirksame Barbiturate, Nichtbarbiturate

Induziert auch Analgesie und psychedelische Halluzinationen

Senkt den Blutdruck nicht, wichtig für schwerkranke Operationspatienten

Melatonin wird im 24-Stunden-Zyklus von der Zirbeldrüse reguliert, wobei der Spiegel zur Schlafenszeit ansteigt

Selektiver schwacher 5-HT1A-Agonist, zugelassen für die Anwendung von GAD

Anxiolytisch und antidepressiv

Bipolare, explosive Verhaltensstörungen, Alkoholentzug und Heißhunger, bestimmte Schmerzzustände

Barbiturate waren die ersten Antiepeleptika, die heute nur noch selten verwendet werden.

Benzodiazepine: Diazepam, Loranzepam
Nichtbenzodiazipin-BZRAs: Zolepidem, Zalepon

Vollnarkose: Lachgas, Halothan, Ketamin

Beinhaltet manische und depressive Episoden, die entweder leicht/mittelschwer oder schwer sein können

Hohe Letalitätsrate (19% erfolgreicher Suizid)

Beginn erfolgt schneller und früher, psychomotorische Retardierung

"Umgekehrte vegetative Symptome"

Drogenmissbrauch, ADHS, Angst (OCD/Panik), Impulskontrolle

100 % in Übereinstimmung mit Achse-1-Störungen
Erfolg mit einem hilft dem anderen

Erhöhte Werte im Zusammenhang mit einem erhöhten Volumen der grauen Substanz

Enger therapeutischer Bereich (sorgfältige Überwachung erforderlich)

Einige haben Nebenwirkungen

Reduzierte renale Clearance
Organische Gehirnstörung
Erbrechen, Durchfall
Diuretika
Geringe Natriumaufnahme, hohe Ausscheidung
Variationen der NA-Aufnahme beeinflussen die Li-Retention

Leicht: Lustlosigkeit, Übelkeit, undeutlich, Durchfall, grobes Zittern

Ursprünglich als Antikonvulsiva entwickelt, wichtige Analgetika

Verwendet für BD, Rückfall, Entgiftung, Verhaltensstörung

Erhebliche Überschneidung mit atyischen Antipsychotika

möglicherweise Versuche einer Selbstmedikation zur Linderung der Symptome

Weniger krank: Monotherapie mit Lithium/Valproat oder Antipsychotikum (Olanzapin)

Depressive Episoden: Erste Anwendung von Lithium/Lamotragin (antikonvulsiver Stimmungsstabilisator)

Die Zugabe zu einem Stimmungsstabilisator erhöht das Risiko eines manischen Flips

Bupropion hat das geringste Risiko mit Venlafaxin als dem größten

Akute Manie/gemischt
-Li, Valproat, Carbamazepin, Haloperidol (FGA), neue Generation

Stimmungsstabilisierungsprophylaxe
-Lithium, Lamotrigin, Valproat

Wahrscheinlich weniger effektiv als Li, aber in Kombination überlegen

Weniger Udes aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen und Verfügbarkeit anderer Medikamente
Induziert seinen eigenen Stoffwechsel

Inaktiviert spannungsempfindliche Natriumkanäle (Wirkung dauert länger durch 2. Botenstoff)

Erkrankungen des Blutes: Leukopenie (auch bekannt als Leukozytopenie oder Leukopenie) verringerte Anzahl der weißen Blutkörperchen, erhöhtes Infektionsrisiko
Agranulozyten - Autoinduktion von P450-Enzymen
Hypoaträmie (Elektrolytstörung bei zu niedrigem Na-Spiegel)

CBZ zu CBZ-Epoxid oxidiert, verantwortlich für viele Nebenwirkungen

Analogon von CBZ - inaktives "Prodrug", das die Leber in aktive Spezies umwandelt

Induziert keine Leberenzyme, weniger Arzneimittelwechselwirkungen als CBZ

Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel usw.

Bindet und hemmt die GABA-Transaminase, die GABA abbaut (erhöht verfügbares GABA)

Kann die GABA-Wiederaufnahme hemmen und Na+-Aktionspotentiale können die Gentranskription beeinflussen

70 % Ansprechrate bei Lithium-resistenten Patienten

GI-Beschwerden Gewichtszunahme, Lebersymptome, Terminoren, Sedierung, Haarausfall

Erhöhen Sie das Risiko für das Bolyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) - Menstruationsstörungen usw.

Teratogenität – neurale Defekte einschließlich spinaler Bifida im ersten Trimester

Reduziertes Trinken, keine Unterschiede bei manischen/depessiven Symptomen

Wirksam bei bipolarer, PTSD, schizoaffektiver Störung

Halbwertszeit 36 ​​Stunden, gut resorbiert

Hemmt die Glutamatfreisetzung, antiepileptisch, antianisch und schmerzstillend

"mehr aktivierend" daher nützlich bei bipolarer Depression und schnellem Radfahren - Antidepressivum

Wirksame Antikonvulsiva und Antimanikum - 50% der bipolaren Patienten werden sich damit verbessern

Größere kognitive Dysfunktion als bei Gabapentin oder Lamotrigin

Reizbarkeit, Kribbeln, Angst, Depression

Ähnliche Wirksamkeit wie Valproat, teurer.

Zunehmend werden atypische Antipsychotika eingesetzt. Cloapin ist antimanischer als Antidepressivum

Risperidon wirkt stärker antidepressiv als antimanisch und kann die Manie verschlimmern

○ Valproinsäure (Depakene)
○ Carbamazepin (Tegretol)
○ Gabapentin (Neurotin) und Lamotrigin (Lamictal)
○ Topiramat (Topamax)
Oxcarbazepin (Trileptal)

Antimanische Potenz korreliert positiv mit Afninität für D3-Rezeptoren (unterstützen die Dopaming-Blockade-Hypothese der antimanischen Wirkung)


Inhalt

Amitriptylin ist indiziert zur Behandlung von schweren depressiven Störungen und neuropathischen Schmerzen sowie zur Vorbeugung von Migräne und chronischem Spannungskopfschmerz. Es kann zur Behandlung der nächtlichen Enuresis bei Kindern über 6 Jahren angewendet werden, nachdem andere Behandlungen versagt haben. [10]

Depression Bearbeiten

Amitriptylin ist bei Depressionen wirksam [21], wird jedoch aufgrund seiner höheren Toxizität bei Überdosierung und allgemein schlechterer Verträglichkeit selten als Antidepressivum der ersten Wahl eingesetzt. [22] Es kann bei Depressionen als Zweitlinientherapie versucht werden, nachdem andere Behandlungen versagt haben. [11] Bei therapieresistenten Depressionen bei Jugendlichen [23] oder bei krebsbedingten Depressionen [24] ist Amitriptylin nicht besser als Placebo. Es wird manchmal zur Behandlung von Depressionen bei der Parkinson-Krankheit eingesetzt [25], aber dafür fehlen Belege. [26]

Schmerz Bearbeiten

Amitriptylin lindert schmerzhafte diabetische Neuropathie. Es wird von einer Vielzahl von Leitlinien als First- oder Second-Line-Behandlung empfohlen. [12] Es ist für diese Indikation genauso wirksam wie Gabapentin oder Pregabalin, aber weniger gut verträglich. [27]

Niedrige Dosen von Amitriptylin verbessern mäßig Schlafstörungen und reduzieren Schmerzen und Müdigkeit im Zusammenhang mit Fibromyalgie. [28] Es wird von der Gesellschaft der Wissenschaftlich-Medizinischen Gesellschaften in Deutschland bei Fibromyalgie mit Depression empfohlen [28] und von der European League Against Rheumatism als Zweitlinienoption bei Fibromyalgie mit Bewegung als Erstlinienoption. [13] Kombinationen von Amitriptylin und Fluoxetin oder Melatonin können Fibromyalgieschmerzen besser lindern als beide Medikamente allein. [29]

Es gibt einige (minderwertige) Evidenz dafür, dass Amitriptylin Schmerzen bei Krebspatienten lindern kann. Es wird nur als Zweitlinientherapie bei nicht durch Chemotherapie induzierten neuropathischen oder gemischten neuropathischen Schmerzen empfohlen, wenn Opioide nicht die gewünschte Wirkung zeigten. [30]

Mäßige Evidenz spricht für die Anwendung von Amitriptylin bei atypischen Gesichtsschmerzen. [31] Amitriptylin ist bei HIV-assoziierter Neuropathie unwirksam. [27]

Kopfschmerzen Bearbeiten

Amitriptylin ist wahrscheinlich wirksam zur Vorbeugung von periodischer Migräne bei Erwachsenen. Amitriptylin hat eine ähnliche Wirksamkeit wie Venlafaxin und Topiramat, trägt jedoch eine höhere Belastung durch Nebenwirkungen als Topiramat. [14] Für viele Patienten sind bereits sehr kleine Dosen von Amitriptylin hilfreich, wodurch die Nebenwirkungen minimiert werden können. [32] Amitriptylin unterscheidet sich nicht signifikant von Placebo, wenn es zur Vorbeugung von Migräne bei Kindern verwendet wird. [33]

Amitriptylin kann die Häufigkeit und Dauer von chronischen Spannungskopfschmerzen verringern, ist jedoch mit schlimmeren Nebenwirkungen verbunden als Mirtazapin. Insgesamt wird Amitriptylin zur Prophylaxe von Spannungskopfschmerzen zusammen mit Ratschlägen zum Lebensstil empfohlen, die die Vermeidung von Analgesie und Koffein umfassen sollten. [34]

Andere Indikationen Bearbeiten

Amitriptylin ist zur Behandlung des Reizdarmsyndroms wirksam, sollte jedoch aufgrund seiner Nebenwirkungen ausgewählten Patienten vorbehalten bleiben, bei denen andere Wirkstoffe nicht wirken. [35] Es gibt keine ausreichende Evidenz, um seine Anwendung bei Bauchschmerzen bei Kindern mit funktionellen Magen-Darm-Erkrankungen zu unterstützen. [36]

Trizyklische Antidepressiva verringern die Häufigkeit, Schwere und Dauer von Episoden des zyklischen Erbrechens. Amitriptylin, als das am häufigsten verwendete von ihnen, wird als Mittel der ersten Wahl für seine Therapie empfohlen. [37]

Amitriptylin kann die mit dem Blasenschmerzsyndrom verbundene Schmerz- und Dringlichkeitsintensität verbessern und kann zur Behandlung dieses Syndroms verwendet werden. [38] [39] Amitriptylin kann bei der Behandlung von Enuresis nächtlichem bei Kindern verwendet werden. Die Wirkung bleibt jedoch nach Beendigung der Behandlung nicht erhalten. Die Alarmtherapie führt zu besseren Kurz- und Langzeitergebnissen. [40]

In den USA wird Amitriptylin häufig bei Kindern mit ADHS als Ergänzung zu stimulierenden Medikamenten verwendet, ohne dass es Beweise oder Leitlinien für diese Praxis gibt. [41] Viele Ärzte in Großbritannien verschreiben häufig Amitriptylin gegen Schlaflosigkeit [42] Cochrane-Rezensenten konnten jedoch keine randomisierten kontrollierten Studien finden, die diese Praxis unterstützen oder widerlegen würden. [43]

Die bekannten Kontraindikationen von Amitriptylin sind: [10]

  • Geschichte des Myokardinfarkts
  • Arrhythmien in der Anamnese, insbesondere Herzblockaden jeglichen Grades
  • Schwere Lebererkrankung (z. B. Leberzirrhose)
  • Unter sechs Jahre alt sein
  • Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI) einnehmen oder innerhalb der letzten 14 Tage eingenommen haben.

Amitriptylin sollte bei Patienten mit Epilepsie, eingeschränkter Leberfunktion, Phäochromozytom, Harnverhalt, Prostatavergrößerung, Hyperthyreose und Pylorusstenose mit Vorsicht angewendet werden. [10]

Bei Patienten mit der seltenen Erkrankung einer flachen Vorderkammer des Augapfels und einem engen Vorderkammerwinkel kann Amitriptylin aufgrund einer Erweiterung der Pupille akute Glaukomanfälle hervorrufen. Es kann eine Psychose verschlimmern, wenn es bei Depressionen mit Schizophrenie angewendet wird, oder bei Menschen mit bipolarer Störung den Übergang zur Manie beschleunigen. [10]

CYP2D6-arme Metabolisierer sollten Amitriptylin aufgrund erhöhter Nebenwirkungen vermeiden. Wenn es notwendig ist, es zu verwenden, wird die halbe Dosis empfohlen. [44] Amitriptylin kann während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden, wenn SSRI nicht wirken. [45]

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei 20 % oder mehr der Anwenderinnen auftreten, sind Mundtrockenheit, Benommenheit, Schwindel, Verstopfung und Gewichtszunahme (im Durchschnitt 1,8 kg [46] ). [21] Andere häufige Nebenwirkungen (bei 10 % oder mehr) sind Sehstörungen (Amblyopie, verschwommenes Sehen), Tachykardie, gesteigerter Appetit, Zittern, Müdigkeit/Asthenie/verlangsamtes Gefühl und Dyspepsie. [21]

Eine weniger häufige Nebenwirkung von Amitriptylin sind Probleme beim Wasserlassen (8,7%). [47]

Amitriptylin-assoziierte sexuelle Dysfunktion (mit einer Häufigkeit von 6,9 %) scheint hauptsächlich auf Männer mit Depressionen beschränkt zu sein und äußert sich hauptsächlich als erektile Dysfunktion und Störung der geringen Libido, mit geringerer Häufigkeit von Ejakulations- und Orgasmusproblemen. Die Rate der sexuellen Dysfunktion bei Männern, die wegen anderer Indikationen als Depression behandelt wurden, und bei Frauen unterscheidet sich nicht signifikant von Placebo. [48]

Anomalien der Leberwerte treten bei 10-12% der Patienten unter Amitriptylin auf, sind jedoch in der Regel mild, asymptomatisch und vorübergehend [49] mit einer konstant erhöhten Alanin-Transaminase bei 3% aller Patienten. [50] [51] Die Erhöhungen der Enzyme über die 3-fache Schwelle der Lebertoxizität sind selten, und Fälle von klinisch offensichtlicher Lebertoxizität sind selten [49] dennoch wird Amitriptylin in die Gruppe der Antidepressiva mit einem höheren Risiko für Lebererkrankungen eingeordnet Toxizität. [50]

Amitriptylin verlängert das QT-Intervall. [52] Diese Verlängerung ist bei therapeutischen Dosen relativ gering [53], wird aber bei Überdosierung schwerwiegend. [54]

Die Symptome und die Behandlung einer Überdosierung sind weitgehend dieselben wie bei den anderen TCA, einschließlich des Auftretens eines Serotonin-Syndroms und unerwünschter kardialer Wirkungen. Das British National Formulary weist darauf hin, dass Amitriptylin bei Überdosierung besonders gefährlich sein kann [55], daher werden es und andere TCAs nicht mehr als Erstlinientherapie bei Depressionen empfohlen. Die Behandlung einer Überdosierung ist meist unterstützend, da kein spezifisches Antidot für eine Amitriptylin-Überdosierung verfügbar ist. Aktivkohle kann die Resorption verringern, wenn sie innerhalb von 1–2 Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn die betroffene Person bewusstlos ist oder einen beeinträchtigten Würgereflex hat, kann eine Magensonde verwendet werden, um die Aktivkohle in den Magen zu transportieren. Die EKG-Überwachung auf kardiale Reizleitungsstörungen ist unerlässlich, und wenn eine solche gefunden wird, wird eine engmaschige Überwachung der Herzfunktion empfohlen. Die Körpertemperatur sollte ggf. durch Maßnahmen wie Heizdecken reguliert werden. Eine Überwachung des Herzens wird für mindestens fünf Tage nach der Überdosierung empfohlen. Benzodiazepine werden zur Kontrolle von Anfällen empfohlen. Aufgrund der hohen Proteinbindung mit Amitriptylin ist eine Dialyse nicht sinnvoll. [5]

Da Amitriptylin und sein aktiver Metabolit Nortriptylin hauptsächlich durch die Cytochrome CYP2D6 und CYP2C19 metabolisiert werden (siehe Amitriptylin#Pharmacology), wird erwartet, dass die Inhibitoren dieser Enzyme pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Amitriptylin aufweisen. Laut Verschreibungsinformation kann die Wechselwirkung mit CYP2D6-Inhibitoren den Plasmaspiegel von Amitriptylin erhöhen. [10] Die Ergebnisse in der anderen Literatur sind jedoch widersprüchlich: [7] Die gleichzeitige Gabe von Amitriptylin mit einem potenten CYP2D6-Inhibitor Paroxetin erhöht die Plasmaspiegel von Amitriptylin um das Zweifache und des Hauptmetaboliten Nortriptylin um das 1,5-fache, [56] aber die Kombination mit weniger potenten CYP2D6-Inhibitoren Thioridazin oder Levomepromazin beeinflusst die Amitriptylinspiegel nicht und erhöht Nortriptylin um etwa das 1,5-Fache [57] ein mäßiger CYP2D6-Inhibitor Fluoxetin scheint keine signifikante Wirkung auf die Amitriptylinspiegel zu haben oder Nortriptylin. [58] [59] Ein Fall von klinisch signifikanter Interaktion mit dem potenten CYP2D6-Inhibitor Terbinafin wurde berichtet. [60]

Ein starker Inhibitor von CYP2C19 und anderen Cytochromen Fluvoxamin erhöht den Amitriptylinspiegel um das Zweifache, während er den Nortriptylinspiegel leicht senkt. [58] Ähnliche Veränderungen treten bei einem moderaten Inhibitor von CYP2C19 und anderen Cytochromen Cimetidin auf: Der Amitriptylin-Spiegel steigt um etwa 70 %, während der Nortriptylin-Spiegel um 50 % sinkt. [61] Der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöht den Amitriptylinspiegel um etwa ein Viertel. [8] Andererseits senken Cytochrom-P450-Induktoren wie Carbamazepin und Johanniskraut die Spiegel von Amitriptylin und Nortriptylin [57] [62]

Orale Kontrazeptiva können den Blutspiegel von Amitriptylin um bis zu 90 % erhöhen. [63] Valproat erhöht mäßig die Spiegel von Amitriptylin und Nortriptylin durch einen unklaren Mechanismus. [64]

Die Verschreibungsinformation warnt davor, dass die Kombination von Amitriptylin mit Monoaminoxidase-Hemmern ein potenziell tödliches Serotonin-Syndrom verursachen kann [10], dies ist jedoch umstritten. [65] Die Verschreibungsinformationen weisen darauf hin, dass bei einigen Patienten in Gegenwart von Topiramat ein starker Anstieg der Amitriptylin-Konzentration auftreten kann. [66] Andere Literatur gibt jedoch an, dass es keine oder nur geringe Wechselwirkungen gibt: In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte Topiramat nur den Amitriptylin-Spiegel um 20 % und den Nortriptylin-Spiegel um 33 %. [67]

Amitriptilin wirkt der blutdrucksenkenden Wirkung von Guanethidin entgegen. [5] [68] Andere Anticholinergika können bei gleichzeitiger Gabe mit Amitriptylin zu Hyperpyrexie oder paralytischem Ileus führen. [66] Die gleichzeitige Anwendung von Amitriptylin und Disulfiram wird aufgrund der Möglichkeit der Entwicklung eines toxischen Delirs nicht empfohlen. [5] [69] Amitriptylin verursacht eine ungewöhnliche Wechselwirkung mit dem Antikoagulans Phenprocoumon, bei der starke Schwankungen der Prothrombinzeit beobachtet wurden. [70]

Pharmakodynamik Bearbeiten

Molekulare Ziele von Amitriptylin (AMI) und dem aktiven Hauptmetaboliten Nortriptylin (NTI) [71]
Seite? ˅ AMI NTI Spezies Ref
SERT 2.8–36 15–279 Menschlich [72] [73]
NETZ 19–102 1.8–21 Menschlich [72] [73]
DAT 3,250 1,140 Menschlich [72]
5-HT1A 450–1,800 294 Menschlich [74] [75]
5-HT1B 840 ND Ratte [76]
5-HT2A 18–23 41 Menschlich [74] [75]
5-HT2B 174 ND Menschlich [77]
5-HT2C 4-8 8.5 Ratte [78] [79]
5-HT3 430 1,400 Ratte [80]
5-HT6 65–141 148 Mensch/Ratte [81] [82] [83]
5-HT7 92.8–123 ND Ratte [84]
α1A 6.5–25 18-37 Menschlich [85] [86]
α1B 600-1700 850-1300 Menschlich [85] [86]
α1D 560 1500 Menschlich [86]
α2 114–690 2,030 Menschlich [73] [74]
α2A 88 ND Menschlich [87]
α2B >1000 ND Menschlich [87]
α2C 120 ND Menschlich [87]
β >10.000 >10.000 Ratte [88] [79]
D1 89 210 (Ratte) Mensch/Ratte [89] [79]
D2 196–1,460 2,570 Menschlich [74] [89]
D3 206 ND Menschlich [89]
D4 ND ND ND ND
D5 170 ND Menschlich [89]
h1 0.5–1.1 3.0–15 Menschlich [89] [90] [91]
h2 66 646 Menschlich [90]
h3 75.900>1000 45,700 Menschlich [89] [90]
h4 34-26,300 6,920 Menschlich [90] [92]
m1 11.0–14.7 40 Menschlich [93] [94]
m2 11.8 110 Menschlich [93]
m3 12.8–39 50 Menschlich [93] [94]
m4 7.2 84 Menschlich [93]
m5 15.7–24 97 Menschlich [93] [94]
σ1 287-300 2,000 Meerschweinchen/Ratte [95] [96]
hERG 3,260 31,600 Menschlich [97] [98]
PARP1 1650 ND Menschlich [99]
TrkA 3,000
(Agonist)
ND Menschlich [100]
TrkB 14,000
(Agonist)
ND Menschlich [100]
Werte sind Kich (nM), sofern nicht anders angegeben. Je kleiner der Wert, desto stärker bindet das Medikament an die Stelle.

Amitriptylin hemmt den Serotonin-Transporter (SERT) und den Noradrenalin-Transporter (NET). Es wird zu Nortriptylin metabolisiert, einem stärkeren Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, der die Wirkung von Amitriptylin auf die Noradrenalin-Wiederaufnahme weiter verstärkt (siehe Tabelle rechts).

Wirkmechanismus Bearbeiten

Die Hemmung von Serotonin- und Noradrenalin-Transportern durch Amitriptylin führt zu einer Störung der neuronalen Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Da der Wiederaufnahmeprozess bei der Beendigung der Übertragungsaktivität physiologisch wichtig ist, kann diese Wirkung die Aktivität von serotonergen und adrenergen Neuronen verstärken oder verlängern und es wird angenommen, dass sie der antidepressiven Aktivität von Amitriptylin zugrunde liegt. [66]

Die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme, die zu einer erhöhten Konzentration von Noradrenalin in der hinteren grauen Säule des Rückenmarks führt, scheint hauptsächlich für die analgetische Wirkung von Amitriptylin verantwortlich zu sein. Ein erhöhter Norepinephrinspiegel erhöht die basale Aktivität von alpha-2-adrenergen Rezeptoren, die eine analgetische Wirkung vermitteln, indem sie die Übertragung von Gamma-Aminobuttersäure zwischen spinalen Interneuronen erhöhen. Die blockierende Wirkung von Amitriptylin auf Natriumkanäle kann auch zu seiner Wirksamkeit bei Schmerzzuständen beitragen. [4]

Pharmakokinetik Bearbeiten

Amitriptylin wird leicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (90-95%). [4] Die Resorption erfolgt allmählich, wobei die Spitzenkonzentration im Blutplasma nach etwa 4 Stunden erreicht wird. [3] Ein umfangreicher Metabolismus beim ersten Durchgang durch die Leber führt zu einer durchschnittlichen Bioverfügbarkeit von etwa 50 % (45% [3] -53% [4] ). Amitriptylin wird hauptsächlich durch CYP2C19 zu Nortriptylin und durch CYP2D6 metabolisiert, was zu einer Vielzahl von hydroxylierten Metaboliten führt, von denen der wichtigste ist (E)-10-Hydroxynortriptylin [7] (siehe Stoffwechselschema), [4] und in geringerem Maße durch CYP3A4. [8]

Nortriptylin, der wichtigste aktive Metabolit von Amitriptylin, ist ein eigenständiges Antidepressivum. Nortriptylin erreicht im Blutplasma einen um 10 % höheren Spiegel als das Muttermedikament Amitriptylin und eine um 40 % größere Fläche unter der Kurve, und seine Wirkung ist ein wichtiger Teil der Gesamtwirkung von Amitriptylin. [3] [7]

Ein weiterer aktiver Metabolit ist (E)-10-Hydroxynortiptylin, ein viermal schwächerer Noradrenalin-Aufnahmehemmer als Nortriptylin. (E)-10-Hydroxynortiptylin-Blutspiegel ist mit dem von Nortriptylin vergleichbar, aber sein Liquorspiegel, der der Gehirnkonzentration eines Arzneimittels nahe kommt, ist doppelt so hoch wie der von Notriptylin. Basierend auf, (E)-10-Hydroxynortiptylin soll signifikant zur antidepressiven Wirkung von Amitriptylin beitragen. [106]

Die Blutspiegel von Amitriptylin und Nortriptylin und die Pharmakokinetik von Amitriptylin im Allgemeinen mit bis zu 10-facher Clearance-Differenz variieren stark zwischen den einzelnen Personen. [107] Die Variabilität der Fläche unter der Kurve im Steady State ist ebenfalls hoch, was eine langsame Aufwärtstitration der Dosis erforderlich macht. [fünfzehn]

Im Blut ist Amitriptylin zu 96 % an Plasmaproteine ​​gebunden, Nortriptylin zu 93–95 % gebunden und (E)-10-Hydroxynortiptylin ist zu etwa 60 % gebunden. [5] [108] [106] Amitriptylin hat eine Eliminationshalbwertszeit von 21 Stunden, [3] Nortriptylin - 23-31 Stunden, [109] und (E)-10-Hydroxynortiptylin - 8-10 Stunden. [106] Innerhalb von 48 Stunden werden 12-80 % von Amitriptylin im Urin ausgeschieden, meist als Metaboliten. [6] 2 % des unveränderten Arzneimittels werden mit dem Urin ausgeschieden. [110] Die Ausscheidung im Stuhl wurde offenbar nicht untersucht.

Die therapeutischen Konzentrationen von Amitriptylin reichen von 75 bis 175 ng/ml (270–631 nM), [111] oder 80–250 ng/ml sowohl von Amitriptylin als auch von seinem Metaboliten Nortriptylin. [112]

Pharmakogenetik Bearbeiten

Da Amitriptylin hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP2C19 metabolisiert wird, können genetische Variationen in den Genen, die für diese Enzyme kodieren, seinen Metabolismus beeinflussen und zu Konzentrationsänderungen des Arzneimittels im Körper führen. [113] Erhöhte Konzentrationen von Amitriptylin können das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich anticholinerger und unerwünschter Wirkungen auf das Nervensystem, erhöhen, während verringerte Konzentrationen die Wirksamkeit des Arzneimittels verringern können. [114] [115] [116] [117]

Personen können in verschiedene Typen von CYP2D6- oder CYP2C19-Metabolisierern eingeteilt werden, je nachdem, welche genetischen Variationen sie tragen. Diese Metabolisierer-Typen umfassen schlechte, mittlere, extensive und ultraschnelle Metabolisierer. Die meisten Personen (ca. 77–92 %) sind extensive Metabolisierer [44] und haben einen „normalen“ Amitriptylin-Stoffwechsel. Schlechte und intermediäre Metabolisierer haben im Vergleich zu extensiven Metabolisierern einen reduzierten Metabolismus des Arzneimittels. Bei Patienten mit diesen Metabolisierertypen kann die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen erhöht sein. Ultraschnelle Metabolisierer verwenden Amitriptylin viel schneller als extensive Metabolisierer. [114] [115] [44] [117]

Das Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium empfiehlt die Vermeidung von Amitriptylin bei Patienten, die CYP2D6 ultraschnell oder schlecht metabolisieren, aufgrund des Risikos einer mangelnden Wirksamkeit bzw. Nebenwirkungen. Das Konsortium empfiehlt außerdem, bei Patienten, die CYP2C19 ultraschnell metabolisieren, ein alternatives Medikament in Betracht zu ziehen, das nicht durch CYP2C19 metabolisiert wird. Eine Reduzierung der Anfangsdosis wird für Patienten empfohlen, die CYP2D6 intermediäre Metabolisierer und CYP2C19 schlechte Metabolisierer sind. Wenn die Anwendung von Amitriptylin gerechtfertigt ist, wird eine Überwachung der therapeutischen Arzneimittel empfohlen, um die Dosisanpassung zu unterstützen. [44] Die niederländische Pharmakogenetik-Arbeitsgruppe empfiehlt auch die Auswahl eines alternativen Arzneimittels oder die Überwachung der Plasmakonzentrationen von Amitriptylin bei Patienten, die CYP2D6-arme oder ultraschnelle Metabolisierer sind, und die Auswahl eines alternativen Arzneimittels oder die Reduzierung der Anfangsdosis bei Patienten, die CYP2D6-Zwischenmetabolisatoren sind. [118]

Amitriptylin ist ein stark lipophiles Molekül mit einem Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten (pH 7,4) von 3,0, [119] während der log P der freien Base mit 4,92 angegeben wurde. [120] Die Löslichkeit der freien Base Amitriptylin in Wasser beträgt 14 mg/L. [121] Amitriptylin wird hergestellt, indem Benzosuberon mit 3-(Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid umgesetzt wird und das resultierende Zwischenprodukt anschließend mit Salzsäure erhitzt wird, um Wasser zu entfernen. [4]

Amitriptylin wurde erstmals Ende der 1950er Jahre vom amerikanischen Pharmaunternehmen Merck entwickelt. 1958 wandte sich Merck an eine Reihe von klinischen Forschern, die vorschlugen, klinische Studien mit Amitriptylin gegen Schizophrenie durchzuführen. Einer dieser Forscher, Frank Ayd, schlug stattdessen vor, Amitriptylin gegen Depressionen zu verwenden. Ayd behandelte 130 Patienten und berichtete 1960, dass Amitriptylin ähnliche antidepressive Eigenschaften wie ein anderes und damals einziges bekanntes trizyklisches Antidepressivum Imipramin hatte. [122] Daraufhin genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration 1961 Amitriptylin gegen Depressionen. [123]

In Europa konnten Roche und Lundbeck Anfang der 1960er Jahre aufgrund einer Eigenart des damaligen Patentgesetzes, die Patente nur auf die chemische Synthese, aber nicht auf das Medikament selbst, zuließ, unabhängig voneinander Amitriptylin entwickeln und vermarkten. [124]

Nach Untersuchungen des Psychopharmakologen David Healy wurde Amitriptylin aufgrund von zwei Faktoren zu einem viel stärker verkauften Medikament als sein Vorläufer Imipramin. Erstens hat Amitriptylin eine viel stärkere anxiolytische Wirkung. Zweitens führte Merck eine Marketingkampagne durch, um das Bewusstsein der Kliniker für Depression als klinische Einheit zu schärfen. [124] [122]

Der englische Folksänger Nick Drake starb 1974 an einer Überdosis Tryptizol. [125]

Generische Namen Bearbeiten

Amitriptylin ist der englische und französische Gattungsname des Medikaments und seiner INN , BAN und DCF , während Amitriptylinhydrochlorid ist seine USAN , USP , BANM und JAN . [126] [127] [128] [129] Sein Gattungsname in Spanisch und Italienisch und seine DCIT sind amitriptilina, auf Deutsch ist Amitriptylin, und auf Latein ist Amitriptylinum. [127] [129] Das Embonatsalz ist bekannt als Amitriptylin-Embonat, das ist sein BANM , oder as Amitriptylinpamoat inoffiziell. [127]

Die wenigen randomisierten kontrollierten Studien, die die Wirksamkeit von Amitriptylin bei Essstörungen untersuchten, waren entmutigend. [130]


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PRÄVALENZ, EIGENSCHAFTEN UND AUSWIRKUNGEN VON TINNITUS

Häufigkeit

Die meisten Menschen leiden zu einem bestimmten Zeitpunkt an einem vorübergehenden Tinnitus, der Sekunden oder Minuten anhält, andere hingegen erleben einen lang anhaltenden Tinnitus, der ein Leben lang bestehen kann. Die Prävalenz von Tinnitus bei den über 65-Jährigen liegt zwischen 12 % und 15 % (1𠄶). Ungefähr 1% der Bevölkerung leidet an einem schweren, schwächenden Tinnitus, der sich negativ auf Schlaf, Konzentration, Arbeit und Lebensqualität auswirkt und eine medizinische Behandlung oder Beratung erfordert. Tinnitus tritt bei Frauen und Männern ungefähr gleich häufig auf (7, 8). Wie bei den meisten Erkrankungen nimmt die Prävalenz von Tinnitus mit dem Alter zu und erreicht ihren Höhepunkt bei etwa 60� Jahren (7).

Im Jahr 2005 wurde geschätzt, dass der potenzielle Markt in den USA für die Tinnitus-Behandlung etwa 10 Milliarden US-Dollar betrug (9). Der Veterans Administration Benefits Report stufte Tinnitus als die zweithäufigste dienstleistungsbedingte Behinderung ein. Unter denjenigen, die seit 2006 Leistungen beziehen, belegt Tinnitus mit 9,7 % der Gesamtzahl den ersten Platz unter den dienstleistungsbedingten Behinderungen (http://www.vba.va.gov/bln/21/). Im Jahr 2005 betrug die jährliche Entschädigung für tinnitusbedingte Behinderung 418 Millionen US-Dollar. Die wirtschaftlichen Auswirkungen dieser behindernden Erkrankung, kombiniert mit der wachsenden Zahl von Kampfkräften, die Lärm ausgesetzt sind, und der wachsenden Zahl älterer Menschen mit Tinnitus (10, 11) haben ein erneutes Interesse an der Suche nach therapeutischen Verbindungen geweckt, die Tinnitus unterdrücken oder behandeln können.

Wahrnehmungsmerkmale von Tinnitus

Etwas mehr als die Hälfte der Tinnituspatienten nimmt das Phantomgeräusch als aus dem Inneren des Ohres (Tinnitus aurium) wahr, was darauf hindeutet, dass der Tinnitus vom Innenohr ausgehen könnte. Andere berichten, dass sich der Phantomschall im Kopf befindet (Tinnitus cerebri), was einen zentralen Ursprung möglich macht (12, 13), während einige Patienten den Phantomschall als von außerhalb des Kopfes kommend wahrnehmen. Etwa 60 % der Patienten leiden an bilateralem Tinnitus, der Rest hört den Ton nur auf einem Ohr (14).

Patienten werden häufig einer detaillierten audiometrischen und psychoakustischen Untersuchung unterzogen, um den Status der Hörbahn zu beurteilen. Ein wichtiges Verfahren ist das Reintonaudiogramm, das die Frequenzen identifiziert, bei denen das Hören beeinträchtigt ist, da Tinnitus in der Regel mit Hörverlust in Verbindung gebracht wird. Bei jüngeren Menschen ist Schwerhörigkeit am häufigsten mit Lärmbelastung verbunden, während sie bei älteren Menschen häufig mit altersbedingter Schwerhörigkeit oder Presbyakusis einhergeht. Die Prävalenz des Tinnitus nimmt mit dem Grad der altersbedingten Schwerhörigkeit stetig zu (7). Trotz des häufigen Zusammenhangs zwischen Hörverlust und Tinnitus leiden viele Menschen mit Hörverlust nicht unter Tinnitus. Umgekehrt leiden manche Menschen mit normalem Hörvermögen unter Tinnitus. Die Definition von “normal” Hören kann jedoch irreführend sein, da die meisten Hörtests nur in Oktavintervallen von 125 bis 8000 Hz durchgeführt werden. Es ist vorstellbar, dass diese “normalen” Hörer tatsächlich einen unentdeckten Hörverlust in Interoktavintervallen oder einen Hörverlust zwischen 8000 und 20.000 Hz, bei dem das Hören selten bewertet wird, oder andere Hörstörungen haben, die durch ein Audiogramm nicht erkannt werden. Klinische Studien, die die Wirksamkeit von Medikamenten zur Behandlung von Tinnitus beurteilen, verwenden oft psychoakustische Tests, um festzustellen, ob sich Lautstärke, Tonhöhe oder andere Eigenschaften des Tinnitus als Folge der Behandlung ändern. Bei einigen Personen können die Wahrnehmungsqualitäten des Tinnitus von morgens bis abends oder von Tag zu Tag schwanken, während bei anderen der Tinnitus im Laufe der Zeit stabil bleibt (15). Wenn der Tinnitus des Patienten schwankt, ist es wichtig, vor Beginn der Behandlung mehrere Ausgangsmessungen durchzuführen.

Die Tonhöhe und die spektralen Qualitäten von Tinnitus variieren von Person zu Person, aber die am häufigsten verwendeten Deskriptoren sind Klingeln, Summen, Zischen oder Pfeifen (16). Da das Hörsystem tonotopisch so organisiert ist, dass verschiedene Frequenzen verschiedene anatomische Stellen in der Hörbahn aktivieren (ähnlich einer Klaviertastatur), können die Tonhöhe und die spektralen Qualitäten des Tinnitus Hinweise auf die Neuronen geben, die die Phantomempfindung auslösen. Die Tonhöhe bzw. die spektralen Qualitäten des Tinnitus liegen häufig im Bereich des maximalen Hörverlustes oder an der Grenze zwischen normalem und abnormem Hörvermögen (17, 18). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die für die Tinnituswahrnehmung verantwortlichen Neuronen am Rand oder der Grenze des maximalen Hörverlustes liegen können (19).

Lautheit, ein Wahrnehmungsphänomen, hängt am engsten mit der Schallintensität zusammen, einem physikalischen Maß, das in Dezibel (dB) bewertet wird. Lautheitsmessungen von Tinnitus werden oft mit einer visuellen Analogskala mit 10 Punkten durchgeführt, wobei eine Punktzahl von 10 sehr laut und eine Punktzahl von 1 leise ist. Wenn Patienten gebeten werden, die subjektive Lautstärke ihres Tinnitus zu bewerten, beträgt die durchschnittliche Lautstärkebewertung

6.3, was darauf hindeutet, dass der Phantomklang mäßig laut ist (20). Andere Ansätze schätzen die Tinnituslautstärke, indem die Person den Pegel eines externen Geräuschs so anpasst, dass es der wahrgenommenen Lautstärke ihres Tinnitus entspricht. In den meisten Fällen wird der Tinnitus an einen externen Ton angepasst, der weniger als 10 dB über der Hörschwelle liegt (< 10 dB Empfindungspegel oder 10 dB SL). Diese niedrigen dB SL-Werte können darauf hindeuten, dass der Tinnitus nicht sehr laut ist. Solche Ergebnisse können jedoch irreführend sein, da dB SL ein Maß ist, das sich auf die individuelle Hörschwelle bei dieser Frequenz bezieht. Wenn ein Patient einen Hörverlust von 40 dB hat und die Lautstärke des Tinnitus auf 10 dB SL anpasst, würde der Schallpegel 50 dB HL betragen, d. h. 50 dB über der normalen Hörschwelle bei dieser Frequenz. Wenn ein Patient an Hörverlust leidet, kommt es außerdem häufig zu einer Lautstärkerekrutierung, d. h. die Lautstärke eines Tons nimmt schnell zu, sobald der Schallpegel den Schwellenwert des Patienten überschreitet.

Maskierung, die Fähigkeit eines lauten Geräusches, ein weniger intensives Geräusch zu überdecken, wurde zur Behandlung von Tinnitus eingesetzt, um dem Patienten zu ermöglichen, dem Tinnitus freiwillig zu entkommen (21, 22). Die minimale Maskierungsintensität bietet eine objektive Methode zur Beurteilung der Lautstärke von Tinnitus. Die Maskierung kann in dB SPL (Schalldruckpegel), einem akustischen Maß, oder in dB SL, dem Schallpegel relativ zum Schwellenwert des Subjekts, ausgedrückt werden. Die minimale Maskierungsstufe kann verwendet werden, um den Schweregrad des Tinnitus zu beurteilen (23) und die Fähigkeit eines Medikaments oder Geräts zu bewerten, den Schweregrad des Tinnitus zu verbessern (24�). In vielen Fällen kann der Tinnitus bei relativ geringen Intensitäten überdeckt werden, in anderen sind hohe Intensitäten erforderlich und in wenigen Fällen ist der Tinnitus demaskierbar oder wird durch externe Geräusche verstärkt (16, 28, 29). Die Maskierung bietet auch Einblicke in die neuronalen Ursprünge des Tinnitus. Wenn einem Ohr ein echter Ton präsentiert wird, wird er leicht durch Geräusche, die demselben Ohr präsentiert werden, maskiert, jedoch schwierig durch Geräusche, die dem anderen Ohr präsentiert werden (30). Im Gegensatz dazu kann das Phantomgeräusch eines Tinnitus, das auf einem Ohr wahrgenommen wird, in der Regel durch ein Geräusch überdeckt werden, das auf dasselbe Ohr oder das gegenüberliegende Ohr gerichtet ist (31, 32). Eine Interpretation dieser Ergebnisse ist, dass der neuronale Generator für Tinnitus im zentralen Hörsystem sitzt, wo die neuronalen Reaktionen der beiden Ohren miteinander interagieren können, und nicht im Innenohr, wo die neuronalen Reaktionen weitgehend unabhängig sind. Ein weiterer auffallender Unterschied zwischen einem echten Geräusch und einem Tinnitus besteht darin, dass der Maskierer den Tinnitus manchmal weniger effektiv überdeckt, je länger er präsentiert wird, während die Maskierung von externen Geräuschen über die Zeit relativ konstant bleibt (33, 34).

Emotionale und psychologische Reaktionen auf Tinnitus

Die emotionale oder psychologische Reaktion eines Patienten auf Tinnitus kann von Person zu Person unterschiedlich sein, selbst bei Patienten, deren Tinnitus ähnlich ist. Folglich ist es wichtig zu bestimmen, wie ein Medikament die soziale oder emotionale Reaktion einer Person auf Tinnitus sowie ihre Wahrnehmungsqualitäten beeinflusst. Häufig verwendete Fragebögen zur Beurteilung der Reaktion eines Patienten auf Tinnitus sind das Tinnitus-Handicap-Inventar, der Tinnitus-Handicap-Fragebogen und der Tinnitus-Reaktionsfragebogen (35�). Diese Fragebögen konzentrieren sich auf Fragen im Zusammenhang mit dem Grad der Behinderung, Schlaf, sozialen Interaktionen, Emotionen, Konzentration, Depression und Belästigung durch Tinnitus. Medikamente zur Behandlung von Tinnitus sollten entweder die Tinnituswahrnehmung oder die emotionale Reaktion reduzieren, idealerweise beides.

Tinnitus-Klassifizierung

Subjektiver Tinnitus wird mit vielen verschiedenen Krankheiten und Störungen in Verbindung gebracht und tritt manchmal als Nebenwirkung von Medikamenten auf, die zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden (39). Es wurden Versuche unternommen, verschiedene Formen von Tinnitus basierend auf dem Ort der Läsion, der Beschreibung des Patienten, den Beobachtungen des Klinikers, den Wahrnehmungsmerkmalen, der Ursache, den neurophysiologischen Merkmalen, dem Ansprechen auf die Behandlung und verschiedenen Kombinationen dieser Faktoren zu klassifizieren (12, 40�). Obwohl keines der Klassifikationsschemata allgemein akzeptiert wird, gibt es Hinweise darauf, dass bestimmte Arten von Tinnitus gut auf eine bestimmte Art der medikamentösen Therapie ansprechen können (44�).


Anxiolytische und antidepressive Wirkungen des neuen und potenten Nicht-Imidazol-Histamins H3 Rezeptorantagonist ST-1283

1 Department of Anatomy, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, Al Ain, United Arab Emirates 2 Institut für Pharmazeutische Chemie, Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt, 3 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie , Düsseldorf, Deutschland 4 Department of Pharmacology and Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University,
Al Ain, Vereinigte Arabische Emirate

*Diese Autoren haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen

Abstrakt: Frühere Studien haben einen möglichen Zusammenhang zwischen Histamin H3 Rezeptoren (H3R) signalisierende und anxiolytische und antidepressive Wirkungen. Das Ziel dieser Studie war es, die akuten Wirkungen von ST-1283, einem neuartigen H3R-Antagonist, auf angst- und depressionsbezogene Verhaltensweisen im Vergleich zu denen von Diazepam und Fluoxetin. Die Wirkungen von ST-1283 wurden unter Verwendung des erhöhten Plus-Labyrinth-Tests, des Freifeld-Tests, des Murmel-Vergraben-Tests, des Schwanzaufhängungs-Tests, des Neuheits-Unterdrückungs-Fütterungstests und des erzwungenen Schwimmtests bei männlichen C57BL/6-Mäusen bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass ST-1283 (7,5 mg/kg) wie Diazepam alle Parameter signifikant veränderte, die im erhöhten plus Labyrinthtest beobachtet wurden. Darüber hinaus erhöhte ST-1283 die im Zentrum der Arena verbrachte Zeit signifikant, ohne die allgemeine motorische Aktivität im Freilandtest zu verändern. Auf dieselbe Weise reduzierte ST-1283 die Anzahl der vergrabenen Murmeln sowie die Zeit, die beim Graben von Murmeln aufgewendet wurde. Der Schwanzaufhängungstest und der erzwungene Schwimmtest zeigten, dass ST-1283 in der Lage war, die Immobilitätszeit zu reduzieren, wie das anerkannte Antidepressivum Fluoxetin. Im Test mit unterdrückter Fütterung auf Neuheit verringerte die Behandlung mit ST-1283 die Latenzzeit bis zur Fütterung ohne Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme im Heimkäfig. Wichtig ist die Vorbehandlung mit dem H3R-Agonist R-&alpha-Methylhistamin hob die anxiolytische und antidepressive Wirkung von ST-1283 auf. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studienreihe die neuartigen Wirkungen dieses neu synthetisierten H3R-Antagonist in einer Reihe von präklinischen Modellen psychiatrischer Störungen und unterstreicht das histaminerge System als potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von angst- und depressionsbezogenen Störungen.

Schlüsselwörter: Angst, Depression, Histamin, H3 Rezeptor, R-&alpha-Methylhistamin, ST-1283

Angst und Depression gehören zu den neurobehavioralen Störungen, die aufgrund ihrer diagnostischen Maßnahmen in Zwangsstörungen, Panik, soziale Phobie und posttraumatische Belastungsstörungen eingeordnet werden. Benzodiazepine sind die am häufigsten verschriebenen Anxiolytika, die gegen ein Spektrum von Angststörungen wirksam sind, während die Hauptklassen von Antidepressiva selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer sind und bei Patienten mit einem breiteren Spektrum als Antidepressiva bekannt sind von Angst- und Depressionsstörungen. 1,2 Es gibt jedoch immer mehr Belege dafür, dass es Probleme mit Sucht, Toleranz und Abhängigkeit/Entzug sowie Nebenwirkungen gibt, einschließlich Sedierung, kognitive und psychomotorische Beeinträchtigung und anterograde Amnesie im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Benzodiazepinen. Infolgedessen ist die klinische Wirksamkeit von Benzodiazepinen auf generalisierte Angststörungen, soziale Phobien und Panikstörungen beschränkt, 3 während die Antidepressiva-Klassen, einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklischer Antidepressiva und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, einen langsamen Wirkungseintritt haben Wirkungsdauer (4𔃄 Wochen) und eigene Nebenwirkungsprofile. 3 Darüber hinaus haben mehrere klinische Studien gezeigt, dass Patienten mit generalisierter Angststörung, die keine Remission erreichen, gegen Medikamente der ersten Wahl, wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, resistent sind. Daher besteht ein dringender Bedarf, Hydroxyzin, ein Antihistaminikum der ersten Generation, als Zusatzbehandlung zu verwenden. 4 Folglich besteht ein anhaltender Bedarf, neue therapeutische Angriffspunkte für die Entwicklung neuer, wirksamerer und sicherer Medikamente mit angstlösenden und antidepressiven Wirkungen zu entdecken.

Seit ihrer Entdeckung gibt es zunehmend Hinweise auf eine Rolle des zentralen Histamins H .3 Rezeptoren (H3Rs) in verschiedenen Gehirnfunktionen, einschließlich Kognition, Emotion, Stress und Ernährung. 5 Darüber hinaus sind die jüngsten Fortschritte in präklinischen und klinischen Studien mit H3R-Antagonisten haben unterschiedliche pharmakologische Wirkungen gezeigt, was auf ihre Bedeutung für verschiedene therapeutische Anwendungen im Zusammenhang mit dem Zentralnervensystem, wie Depression, Schizophrenie, Schlaf-Wach-Störungen, Demenz und Epilepsie, hinweist. 6,7

Zentrales Histamin spielt eine wichtige Rolle bei Angstzuständen und Depressionen. Es gibt zahlreiche Studien, die auf einen funktionellen Zusammenhang zwischen Angst und histaminerger Neurotransmission in klassischen Tiermodellen hinweisen. Das H1Der R-Antagonist Chlorpheniramin verbesserte die Angst im Ratten-Erhöhungs-plus-Labyrinth-Test (EPM) und im Freilandtest (OFT). 8 Es wurde auch berichtet, dass angstähnliches Verhalten im EPM-Test bei Mäusen mit H .-Mangel verringert ist1Rs. 9

Die mögliche Beteiligung von H3Die R-Funktion bei Depression wurde bereits beschrieben. 10,11 Lamberti et al. fanden, dass das hochselektive H1R-Agonist 2-(3-Trifluormethylphenyl)histamin, das besser bekannte H1R-Agonist 2-Thiazolylethylamin und das Standard-H3R-Antagonist/inverser Agonist Thioperamid hatte eine antidepressive Wirkung im Maus-Forced-Swim-Test (FST). 12 Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass das neu entwickelte Nicht-Imidazol H3R-Antagonist, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-carbonsäure [2-methyl-4-((2S,3′S)-2-methyl-[1,3′]bipyrrolidinyl-1′-yl) Phenyl]amid, war in der FST aktiv, was auf den potentiellen therapeutischen Nutzen von H . hindeutet3R-Antagonisten/inverse Agonisten als Antidepressiva. 13

Zusammengenommen stützen diese Ergebnisse das Konzept, dass das histaminerge System eine angstlösende Reaktion hauptsächlich über die Aktivierung von H . verstärkt1Rs und Hemmung von H3Rs. Es gibt jedoch noch recht begrenzte Informationen zu den psychopharmakologischen Profilen von H .3R-Antagonisten/inverse Agonisten, insbesondere ihr therapeutischer Wert bei Angst- und Depressionserkrankungen. 14 Das H3Der Subtyp R unterdrückt als präsynaptischer Autorezeptor die Synthese und Freisetzung von Histamin im Zentralnervensystem. 15,16 Es wurde auch gezeigt, dass es sich als präsynaptischer Heterorezeptor verhält und die Freisetzung vieler anderer wichtiger Neurotransmitter wie Dopamin, Noradrenalin, Acetylcholin, Gamma-Aminobuttersäure und Serotonin moduliert. 16󈝿

Daher werden in dieser Studie die Wirkungen des neuen hochpotenten und selektiven Nicht-Imidazol-H3R-Antagonist, ST-1283 [3-(5-Methyl-4-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4h-1,2,4-Triazol-3-yl)pyridin], mit hohem in vitro humanem H3R-Affinität im subnanomolaren Konzentrationsbereich und a pKich Wert von 9,62 20 wurde auf seine Wirkung auf angst- und depressionsbezogenes Verhalten bei erwachsenen männlichen C57BL/6-Mäusen untersucht.

In allen Experimenten wurden erwachsene männliche C57BL/6-Mäuse (im Alter von 14 Wochen und mit einem Gewicht von 24󈞊 g) verwendet, die in der lokalen zentralen Tierhaltung des College of Medicine and Health Sciences (United Arab Emirates University) gezüchtet wurden. Die Tiere wurden in Gruppen (fünf pro Käfig) in einem temperaturkontrollierten Vivarium (ca. 22°C) bei einem 12󈝸-Stunden-Hell/Dunkel-Zyklus mit Licht um 6 Uhr morgens gehalten. Die Mäuse wurden vor jedem experimentellen Verfahren 7 Tage lang an unsere Testeinrichtung akklimatisiert. Die Einstreu wurde lokal hergestellt und vor der Verwendung autoklaviert, und die Mäuse hatten freien Zugang zu Leitungswasser und einer Standardfutterration für Nagetiere (außer wie später angegeben), die von der National Feed and Flour Production and Marketing Company LLC (Abu Dhabi, Vereinigte Arabische Emirate) bezogen wurde. . Alle Verfahren wurden von der Ethikkommission für die Pflege und Verwendung von Tieren in der Tierforschung des College of Medicine and Health Sciences genehmigt (Zulassungen A15-11 und A28-12). Es wurden alle Anstrengungen unternommen, um das Leiden und die Anzahl der verwendeten Tiere zu minimieren.

Das H3R-Antagonist 3-(5-Methyl-4-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)-4h-1,2,4-Triazol-3-yl) pyridin (ST-1283, 5 mg/kg und 7,5 mg/kg) und die H3R-Agonist R-α-Methylhistaminikum (RAMH, 10 mg/kg) wurden vom Institut für Pharmazeutische Chemie, Goethe-Universität Frankfurt am Main, Deutschland synthetisiert und in einer früheren Studie validiert. 20 Diazepam 1 mg/kg, hergestellt von Gulf Pharmaceutical Industries (Ras Al Khaimah, Vereinigte Arabische Emirate) wurde von Dr. Essam Emam (Department of Medicine, Tawam Hospital, Al Ain, Vereinigte Arabische Emirate) und Fluoxetin (Prozac ® , 10 mg/kg) wurde von Eli Lilly (Indianapolis, IN, USA) erhalten. Als Referenzsubstanzen wurden sowohl Diazepam als auch Fluoxetin verwendet. Alle Arzneimittel wurden in isotonischer Kochsalzlösung verdünnt und intraperitoneal in einem Volumen von 10 ml/kg, eingestellt auf das Körpergewicht, 30 Minuten vor jedem Verhaltensexperiment injiziert. Die Versuchsgruppen waren wie folgt: Vehikel (n#619), ST-1283 5 mg/kg (n#6110), ST-1283 7,5 mg/kg (n#617), Diazepam (n#618) und Fluoxetin ( nɪ).

Diese Experimente liefern die erste Verhaltensbewertung der ST-1283-injizierten Mäuse in angst- und depressionsähnlichem Verhalten bei Mäusen.

Der EPM-Test wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt. 21󈞄 Kurz gesagt, ein vierarmiger Apparat mit vier Holzarmen wurde 40 cm über den Boden gehoben und bestand aus zwei gegenüberliegenden offenen Armen (40 cm × 6 cm) und zwei gegenüberliegenden geschlossenen Armen gleicher Größe mit hohen schwarz gestrichenen Wänden. Die Arme wurden durch ein zentrales Quadrat (6 cm × 6 cm) verbunden. Ein Tier wurde in die Mitte des Labyrinths gesetzt, mit Blick auf einen offenen Arm. Die Tests fanden zwischen 9 und 13 Uhr in einer für die medikamentöse Behandlung randomisierten Reihenfolge statt. Das Labyrinth wurde mit einer 60-W-Glühbirne in einer Höhe von etwa einem Meter über dem Labyrinth hell gehalten. Die Zeit, die mit Kopf und Vorderpfoten auf den offenen Armen und geschlossenen Armen des Labyrinths verbracht wurde, sowie die Anzahl der Eintritte in jeden Arm wurde für 5 Minuten manuell bewertet. Das Labyrinth wurde gründlich mit einem Tuch gereinigt, das mit 70% (Volumen/Volumen v/v) Alkohol angefeuchtet war, um den Geruch zu entfernen, nachdem jede Maus getestet wurde. Die Gesamtzahl der Eintritte in die geschlossenen Arme wird in der Regel als Indikator für die Bewegungsaktivität im Test verwendet. 21󈞄

Die OFT wurde wie zuvor für C57BL/6-Mäuse beschrieben durchgeführt. 21󈞄 Kurz gesagt, das offene Feld war eine 32 cm × 32 cm weiße Plexiglas-Quadratarena, die von einer 20 cm hohen Mauer umgeben und durch schwarze Linien in 64 gleiche Quadrate unterteilt war. Die 16 zentralen Quadrate gelten als das “Center” des Spielfelds. Etwa einen Meter über der Arena wurde eine 60-W-Glühbirne positioniert. Die Mäuse wurden eine Stunde vorher in den Testraum gebracht und in der Mitte des Feldes platziert. Die folgenden Parameter wurden manuell bewertet: die Anzahl der überquerten Linien (definiert als mindestens drei Pfoten in einem Quadrat) und die Zeit, die während eines 10-minütigen Tests in der Mitte der Arena verbracht wurde. Weniger Zeit im zentralen Bereich wird meist als Maß für ein höheres Angstniveau gewertet und umgekehrt. Nach jedem Test wurde die Arena mit 70 "Ethanol besprüht und gründlich abgewischt, um den Restgeruch zu entfernen.

Wir folgten dem Test wie zuvor beschrieben 21,23 zur Analyse der Wirkungen von ST-1283 auf den Marmorvergrabungstest (MBT). Kurz gesagt, dieser Test wurde unter Verwendung eines weißen Plexiglaskäfigs mit einer ungefähr 5 cm tiefen Sägemehleinstreuung durchgeführt, die leicht gepresst wurde, um eine ebene Oberfläche zu ergeben. Zwanzig Glasmurmeln waren gleichmäßig über das Bettzeug verteilt. Die Mäuse wurden in die Mitte des marmorhaltigen Käfigs gesetzt und die Gesamtdauer der Grabungen wurde für jedes Tier in einem 10-Minuten-Test manuell aufgezeichnet. Die Maus wurde dann in ihren Heimatkäfig zurückgebracht und die Anzahl der vergrabenen Murmeln wurde bewertet. Ein Marmor galt als teilweise vergraben, wenn mindestens 70 & 37 seiner Oberfläche mit Bettung bedeckt war. 21,23 Murmeln, die nicht mehr sichtbar waren, galten als vollständig vergraben.

Diese Methode, die ursprünglich von Steru et al. beschrieben wurde, 25 wurde mit leichten Modifikationen verfolgt. 23 Kurz gesagt wurde jede Maus an der Kante einer Stange 50 cm über einer Tischplatte aufgehängt, wobei Scotch-Klebeband etwa 1 cm von der Schwanzspitze entfernt angebracht wurde. Das Klettern des Schwanzes wurde verhindert, indem der Schwanz der Maus vor dem Aufhängen durch einen kleinen Plastikzylinder geführt wurde, wie von Can et al. 26 Die Dauer der Immobilität wurde über einen Beobachtungszeitraum von 6 Minuten manuell erfasst. Mäuse galten nur dann als unbeweglich, wenn sie passiv hingen und völlig bewegungslos waren. Der aufgezeichnete Parameter war die Anzahl der Sekunden, die immobil verbracht wurden.

Neuheit unterdrückter Fütterungstest

Der Neuheits-Suppressed-Feed (NSF)-Test wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt. 23 Kurz gesagt, 24 Stunden vor dem Test wurde den Mäusen das Futter entzogen und es stand nur Wasser zur Verfügung. Zum Testzeitpunkt wurde jede Maus in eine Ecke einer durchsichtigen Plastikbox gelegt und maximal 15 Minuten lang untersucht. Die Testbox (32 cm × 32 cm × 15 cm) wurde mit 2 cm frischer autoklavierter Einstreu gefüllt und drei vorgewogene Futterpellets wurden auf einem runden weißen Filterpapier in der Mitte der Arena platziert. Die Zeit, die benötigt wurde, um ein Futterpellet zu beißen, wurde manuell bewertet. Unmittelbar nach einem Fressereignis wurde die Maus in ihren Heimatkäfig zurückgebracht und 5 Minuten lang frei fressen gelassen. Die Menge der Nahrungsaufnahme im Heimkäfig wurde gemessen. Für diesen Test wurde die Latenzzeit bis zum Verzehr von Nahrung sowie die verzehrte Nahrungsmenge gemessen.

Der FST-Test wurde nach der ursprünglich von Porsolt et al. 27 Mäuse wurden einzeln in Glaszylinder gegeben, die 15 cm Wasser bei ㅑ°C enthielten. Die Mäuse wurden 6 Minuten in den Zylindern belassen und die Immobilität wurde analysiert. Die Mäuse wurden dann aus dem Behälter genommen und in einem beheizten Gehäuse trocknen gelassen, bevor sie in ihre Heimkäfige zurückgebracht wurden. Die Mäuse wurden als unbeweglich beurteilt, wenn sie aufhörten zu kämpfen und bewegungslos im Wasser trieben (ohne jegliche vertikale oder horizontale Bewegungen) und nur die Bewegungen machten, die notwendig waren, um ihren Kopf über dem Wasserspiegel zu halten, wie zuvor beschrieben. 23

Für alle statistischen Vergleiche wurde die Software IBM ® SPSS Statistics ® Version 20 (IBM Middle East, Dubai, Vereinigte Arabische Emirate) verwendet. Für jede Gruppe wurden Mittelwerte und Standardfehler berechnet. Abhängige Variablen für jedes Verhaltensmodell wurden unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse mit “dose” als Faktor zwischen den Subjekten analysiert. Sofern relevant, wurden Post-hoc-Analysen von Studenten durchgeführt T-Tests mit Bonferroni-Korrekturen für Mehrfachvergleiche. Pɘ.05 bezeichnet einen statistisch signifikanten Unterschied.

C57BL/6-Mäuse zeigten nach Verabreichung von ST-1283 anxiolytische Aktivität

Abbildung 1 zeigt eine Dosis-Wirkungs-Kurve für die Auswirkungen einer akuten Verabreichung von ST-1283 (0, 5 oder 7,5 mg/kg) auf die Angstindizes (Prozentsatz der in offenen Armen verbrachten Zeit, Anzahl der Eintritte in offene Arme und prozentuale Einträge in offene Arme) und lokomotorische Aktivität (Anzahl der Einträge in geschlossene Arme) von Mäusen, die dem EPM ausgesetzt waren. Eine einseitige Varianzanalyse zeigte, dass ST-1283 dosisabhängig den Prozentsatz der Zeit erhöhte, die mit der Erkundung der offenen Arme des Labyrinths während einer 5-minütigen Sitzung verbracht wurde (F(2,23) ɥ.959, Pɢ.033, Abbildung 1A). Bezogen auf den Fahrzeugzustand führte nur die Dosis von 7,5 mg/kg ST-1283 zu einer signifikanten Erhöhung des Prozentsatzes der Zeit, die auf den offenen Armen verbracht wurde (Pɢ.038 und Pɢ.180 für jede Dosis). Als Positivkontrolle und im Vergleich zum Vehikel führte Diazepam 1 mg/kg zu einem signifikanten Anstieg des prozentualen Zeitaufwands, der mit der Untersuchung der offenen Arme verbracht wurde (F(1,15) ៮.220, Pɘ.001). Analysen von Daten, die die Anzahl der Eintritte in die offenen Arme des Labyrinths charakterisieren (F(2,23) ɧ.270, Pɢ.013) ergab im Wesentlichen die gleichen Ergebnisse. Wie in Abbildung 1B gezeigt, unterschied sich nur die höchste Dosis von ST-1283 (7,5 mg/kg) signifikant von der, die mit der Trägervorbehandlung erhalten wurde (Pɢ.011). Diazepam 1 mg/kg erhöhte auch die Zahl der Eintritte in die offenen Arme (F(1,15) ៳.424, Pɘ.001). In ähnlicher Weise veränderte die Vorbehandlung mit ST-1283 den Prozentsatz der Eintritte in die offenen Arme (F(2,23) ɦ.894, Pɢ.017). Die Post-hoc-Bewertung ergab, dass die Mäuse, denen die höhere Dosis von ST-1283 (7,5 mg/kg) injiziert wurde, im Vergleich zum Vehikel einen höheren Prozentsatz an Eintritten in die offenen Arme zeigten (Pɢ.015). Im Gegensatz dazu wurde kein signifikanter Unterschied zwischen mit Vehikel und ST-1283 (5 mg/kg) behandelten Mäusen gefunden (Pɢ.221, Abbildung 1C). Als Positivkontrolle induzierte Diazepam 1 mg/kg einen signifikanten Anstieg des Prozentsatzes der Eintritte in die offenen Arme (F(1,15) ៬.436, Pɘ.001). Interessanterweise wurden keine signifikanten Veränderungen in der Anzahl der geschlossenen Arme nach der ST-1283-Injektion gefunden (F(2,23) ɢ.044, Pɢ.957, Abbildung 1D), noch nach Diazepam-Injektion (F(1,15) ɢ.302, Pɢ.590), was darauf hinweist, dass die lokomotorische Aktivität per se nach der ST-1283-Injektion im Vergleich zu der mit Kochsalzlösung erhaltenen Vorbehandlung nicht beeinflusst wurde. Somit waren die beobachteten Verhaltensänderungen in diesem Zeitraum nicht von signifikanten Änderungen der zurückgelegten Strecke begleitet.

Abbildung 1 Auswirkungen einer akuten ST-1283-Vorbehandlung auf das explorative Verhalten beim Elevated-Plus-Labyrinth-Test. ST-1283 erhöhte dosisabhängig den Prozentsatz der Zeit, die auf den offenen Armen des erhöhten Plus-Labyrinths verbracht wurde (A), erhöhte die Anzahl der Eintritte in die offenen Arme (B) und den Prozentsatz der Eintritte in die offenen Arme (C). Vorbehandlung mit dem H3Der R-Antagonist hatte keinen Einfluss auf die Anzahl der geschlossenen Arme (D).
Anmerkungen: *Bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen Arzneimitteldosen und Kochsalzkontrollen (Pɘ.05) # bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen Diazepam und Kochsalzlösung Kontrollen (Pɘ.001). Vehikel nɫ ST-1283 5 mg/kg n៞ ST-1283 7,5 mg/kg nɩ, Diazepam nɪ. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts angezeigt.
Abkürzungen: DZP, Diazepam OA, offene Arme.

Wir nutzten den OFT, um angstähnliches Verhalten weiter zu untermauern und gleichzeitig eine mögliche intrinsische Beeinträchtigung der spontanen Bewegungsaktivität auszuschließen. Die Bewegungsaktivität wurde durch die Anzahl der Linienüberquerungen in der Arena gemessen. Eine einseitige Varianzanalyse zeigte, dass im Vergleich zum Vehikel sowohl ST-1283 als auch Diazepam keinen Einfluss auf die Gesamtlinienüberquerungen hatten (F(2,23) ɢ.247, Pɢ.783) und (F(1,15) ɢ.055, Pɢ.818) bzw. (Abbildung 2A). Allerdings zeigten sich signifikante Behandlungsunterschiede in Bezug auf die im Zentralbereich verbrachte Zeit (F(2,23) ɦ.309, Pɢ.026). Tatsächlich verbrachten Mäuse, denen ST-1283 (7,5 mg/kg) injiziert wurde, mehr Zeit im zentralen Bereich (Pɢ.026 im Vergleich zum Fahrzeug). In der niedrigeren Dosis hatte ST-1283 jedoch keinen Einfluss auf die im zentralen Bereich verbrachte Zeit (Pɢ.198 im Vergleich zum Fahrzeug) (Abbildung 2B). Als Positivkontrolle erhöhte Diazepam 1 mg/kg auch die Verweildauer im Zentrum der Arena (F(1,15) ᠇.575, Pɘ.001).

Abbildung 2 Auswirkungen einer akuten ST-1283-Vorbehandlung auf angstähnliches Verhalten im Freilandtest und Murmelvergrabungstest. Im Freilandtest hatte ST-1283 keinen Einfluss auf die Gesamtlinienüberquerung (A), erhöhte jedoch dosisabhängig die im Zentrum der Arena verbrachte Zeit (B). Im Murmelvergrabungstest verringerte akutes ST-1283 die Anzahl der vergrabenen Murmeln (C) und die Zeit, die zum Graben (D) aufgewendet wurde.
Anmerkungen: *Bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen Arzneimitteldosen und Kochsalzkontrollen (Pɘ.05) # bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen Diazepam und Kochsalzlösung Kontrollen (Pɘ.001). Vehikel Nr. ST-1283 5 mg/kg Nr. 6110 ST-1283 7,5 mg/kg Nr. 617, DZP Nr. 618. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts angezeigt.
Abkürzung: DZP, Diazepam.

Anschließend untersuchten wir die Unterschiede in angstähnlichem und obsessivem/zwanghaftem Verhalten bei Vehikel-behandelten und ST-1283-behandelten Mäusen unter Verwendung des Grabtests und des MBT. Parallel zu unseren Ergebnissen in den OFT- und EPM-Tests zeigten ST-1283-behandelte Mäuse eine signifikante Abnahme der Anzahl vergrabener Murmeln im Vergleich zu Mäusen, denen Vehikel injiziert wurde (F(2,23) ɦ.114, Pɢ.030). Post-hoc-Bewertungen zeigten, dass Mäuse, denen die höhere Dosis (7,5 mg/kg) injiziert wurde, eine ungefähr 1,8-fache Abnahme der Anzahl der vergrabenen Murmeln zeigten (Pɢ.039 und Pɢ.127 für Vehikel gegenüber ST-1283 5 mg/kg, Abbildung 2C). Diazepam 1 mg/kg verringerte auch die Anzahl der vergrabenen Murmeln (F(1,15) ៫.166, Pɘ.001). Darüber hinaus zeigte die Analyse der Grabungsdauer einen Haupteffekt der Behandlung (F(2,23) ɦ.517, Pɢ.022. Tatsächlich verbrachten Mäuse, denen ST-1283 (7,5 mg/kg) injiziert wurde, mehr Zeit mit dem Graben (Pɢ.025 im Vergleich zum Fahrzeug). In der niedrigeren Dosis hatte ST-1283 jedoch keinen Einfluss auf die Zeit, die mit dem Graben verbracht wurde (Pɢ.141 im Vergleich zum Fahrzeug) (Abbildung 2D). Darüber hinaus zeigte die positive Diazepam-Kontrolle im Vergleich zum Vehikel eine Verringerung der Grabungszeit (F(1,15) ០.912, Pɢ.003).

ST-1283-Injektion reduzierte das depressionsähnliche Verhalten bei C57BL/6-Mäusen

Da Angstzustände und Depressionen häufig komorbid sind, haben wir als nächstes die Auswirkungen von H . analysiert3R-Blockade mit ST-1283 unter Verwendung von drei Depressionsmaßen, dh dem Tail Suspension Test (TST), NSF und FST.

Im TST kann die akute Behandlung entweder mit ST-1283 (F(2,23) ɥ.846, Pɢ.036 oder Fluoxetin 10 mg/kg intraperitoneal (F(1,15) ៥.020, Pɢ.001) ergab eine signifikante Änderung der Immobilitätszeit im Vergleich zum Fahrzeug. Wie in Abbildung 3A gezeigt, gab es einen signifikanten Effekt von ST-1283 auf die Immobilitätszeit bei der hohen Dosis von 7,5 mg/kg (Pɢ.042 gegen Fahrzeug). Im Gegensatz dazu veränderte die niedrig dosierte periphere Verabreichung von ST-1283 5 mg/kg die Immobilitätszeit im Maus-TST-Modell nicht signifikant (Pɢ.182 gegenüber Fahrzeug).

Abbildung 3 Auswirkungen einer akuten ST-1283-Vorbehandlung auf das depressionsähnliche Verhalten beim TST, dem Neuheits-Unterdrückungs-Fütterungstest und dem erzwungenen Schwimmtest. Akutes ST-1283 verringerte die Immobilitätszeit im TST (A) und verringerte die Fütterungslatenz im Neuheits-supprimierten Fütterungstest (B). ST-1283 hatte jedoch keinen Einfluss auf das Essen im Heimkäfig (C). In ähnlicher Weise verringerte ST-1283 dosisabhängig die Immobilitätszeit im erzwungenen Schwimmtest (D).
Anmerkungen: *Bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen Arzneimitteldosen und Kochsalzkontrollen (Pɘ.05) # bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen Fluoxetin und Kochsalzlösung Kontrollen (Pɘ.001). Vehikel nɫ ST-1283 5 mg/kg n៞ ST-1283 7,5 mg/kg nɩ, Fluoxetin nɪ. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts angezeigt.
Abkürzungen: TST, Tail Suspension Test FXT, Fluoxetin FST, Forced Swim Test.

Neuheit unterdrückte Fütterung

Als nächstes testeten wir die Mäusegruppen mit dem NSF-Test. Die akute Behandlung mit ST-1283 verbesserte die NSF-Testergebnisse signifikant, indem sie die Fütterungslatenz reduzierte (F(2,23) ɧ.530, Pɢ.011). Wie in Abbildung 3B gezeigt, zeigten ST-1283-behandelte Mäuse bei der höheren Dosis signifikant kürzere Fütterungslatenzen als Kontrollmäuse (Pɢ.011). Bei einer Dosis von 5 mg/kg zeigten ST-1283-injizierte Tiere jedoch keine signifikant reduzierte Latenz bei der Fütterung im Vergleich zu Kontrollen (Pɢ.115). Dies war nicht auf einen erhöhten Appetit zurückzuführen, da sich die Nahrungsaufnahme im Heimkäfig nach der akuten Verabreichung von ST-1283 nicht signifikant veränderte (F(2,23) ɢ.217, Pɢ.807, Abbildung 3C). Als Positivkontrolle führte die Behandlung mit Fluoxetin insgesamt zu einer Verkürzung der Zeit bis zum ersten Essereignis (F(1,15) ᠎.013, Pɘ.001, Abbildung 3B) im NDF-Test, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Nahrungsaufnahme im Heimkäfig (F(1,15) ɢ.208, Pɢ.655, Abbildung 3C).

Ähnlich wie bei der im TST und im NSF berichteten antidepressiven Wirkung beeinflusste die akute Behandlung mit ST-1283 die Immobilitätszeit beim Maus-FST signifikant (F(2,23) ɦ.750, Pɢ.019). Wie in Abbildung 3D gezeigt, verringerte nur die hochdosierte Verabreichung von ST-1283 die Immobilitätszeiten in der FST (Pɢ.019). Es wurde jedoch keine Änderung der Immobilitätszeit beobachtet, wenn Mäusen ST-1283 5 mg/kg (Pɢ.153 gegenüber Fahrzeug). Als Positivkontrolle induzierte Fluoxetin 10 mg/kg eine signifikante Abnahme der Immobilität (F(1,15) ៣.808, Pɢ.001).

RAMH blockiert ST-1283-abgeschwächtes angstähnliches Verhalten bei Mäusen

In dieser Reihe von Experimenten haben wir getestet, ob die durch ST-128 induzierten anxiolytischen und antidepressiven Wirkungen durch eine Vorbehandlung mit H . aufgehoben werden können3R-selektiver Agonist RAMH, injiziert in einer Dosis von 10 mg/kg 15 Minuten vor der Verabreichung von ST-1283 7,5 mg/kg.

Eine einseitige Varianzanalyse zeigte, dass es signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf den prozentualen Anteil der Zeit gab, die die Mäuse in den offenen Armabteilen des Labyrinths verbrachten (F(2,18) ɧ.507, Pɢ.014). Abbildung 4A zeigt, dass die Behandlung mit ST-1283 im Vergleich zum Vehikel wie erwartet den Prozentsatz der von Mäusen in den offenen Armen des EPM-Geräts verbrachten Zeit erhöhte (anxiolytische Wirkung Pɢ.023). Die akute Gabe von RAMH in einer Dosis von 10 mg/kg wirkte jedoch der angstlösenden Wirkung von ST-1283 entgegen (Pɢ.032 gegen ST-1283 und Pɣ.000 gegenüber Fahrzeug). Bei der Messung der Anzahl der Eintritte in die offenen Arme gab es signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (F(2,18) ɩ.355, Pɢ.005). Wie in Abbildung 4B gezeigt, zeigten Post-hoc-Bewertungen, dass ST-1283 die Zahl der Eintritte in die offenen Arme erhöhte (Pɢ.007 gegenüber Fahrzeug). Die Vorinjektion mit RAMH kehrte jedoch die angstlösende Wirkung von ST-1283 (Pɢ.014) und verringerte die Anzahl der Open-Arm-Einträge. In ähnlicher Weise zeigte eine einseitige Varianzanalyse einen signifikanten Effekt der medikamentösen Behandlung auf den Prozentsatz der Eintritte in die offenen Arme im EPM-Test (F(2,18) ɧ.540, Pɢ.013). Post-hoc-Vergleiche zeigten, dass ST-1283 7,5 mg/kg den Prozentsatz der Eintritte in die offenen Arme im Vergleich zur mit Vehikel behandelten Gruppe signifikant erhöhte (Pɢ.023, und die Behandlung mit RAMH hob die ST-1283-induzierte anxiolytische Wirkung auf (Pɢ.031, Abbildung 4C). Wie in Abbildung 4D gezeigt, unterschieden sich die Maße der allgemeinen Aktivität (Eintrag mit geschlossenen Armen) zwischen keiner der Gruppen signifikant (F(2,18) ɣ.142, Pɢ.341).

Abbildung 4 Wirkungen einer akuten RAMH-Vorbehandlung auf ST-1283-induzierte anxiolytische Wirkungen im Elevated-Plus-Labyrinth-Test. Die RAMH-Vorbehandlung hob die Auswirkungen von ST-1283 auf den Prozentsatz der in den offenen Armen verbrachten Zeit (A), die Anzahl der Eintritte in die offenen Arme (B) und den Prozentsatz der Eintritte in die offenen Arme (C) auf. Vorbehandlung mit dem H3Der R-Agonist RAMH hatte keinen Einfluss auf die Anzahl der geschlossenen Arme (D).
Anmerkungen: *Bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen ST-1283 und Kochsalzlösungskontrollen (Pɘ.05) # bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen RAMH und ST-1283 (Pɘ.05). Fahrzeug Nr. 617 ST-1283 7,5 mg/kg Nr. 616, RAMH Nr. 618. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts angezeigt.
Abkürzungen: CA, geschlossener Arm OA, offener Arm RAMH, R-α-Methylhistaminikum.

Neben EPM wurde der OFT verwendet, um angstähnliches Verhalten und Fortbewegung zu untersuchen. Wie in Abbildung 5A zu sehen, gab es keine signifikanten Auswirkungen einer akuten Exposition gegenüber ST-1283 und RAMH auf die gesamte Bewegungsaktivität (F(2,18) ɢ.015, Pɢ.985).Im Gegensatz dazu zeigte eine einseitige Varianzanalyse, dass die Behandlung einen Haupteffekt auf die im Zentrum der Arena verbrachte Zeit hatte (F(2,18) ɧ.095, Pɢ.018). Post-hoc-Bewertungen zeigten, dass mit ST-1283 behandelte Mäuse wie erwartet signifikant mehr Zeit im Zentrum der Arena verbrachten als mit Vehikel behandelte Mäuse (Pɢ.032). Interessanterweise wurde dieser Effekt gehemmt, wenn RAMH vor ST-1283 injiziert wurde (Pɢ.038, Abbildung 5B).

Abbildung 5 Auswirkungen einer akuten RAMH-Vorbehandlung auf die ST-1283-induzierten anxiolytischen Wirkungen im Freilandtest und im Murmelvergrabungstest. Im Freilandtest hatte die RAMH-Vorbehandlung keine Auswirkung auf die Gesamtlinienüberquerung (A), hob jedoch die Auswirkungen von ST-1283 auf die im Zentrum der Arena verbrachte Zeit auf (B). Im Murmelvergrabungstest blockierte eine akute RAMH-Vorbehandlung die Auswirkungen von ST-1283 auf die Anzahl der vergrabenen Murmeln (C) und die Zeit, die zum Graben (D) aufgewendet wurde.
Anmerkungen: *Bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen ST-1283 und Kochsalzlösungskontrollen (Pɘ.05) # bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen RAMH und ST-1283 (Pɘ.05). Fahrzeug Nr. 617 ST-1283 7,5 mg/kg Nr. 616, RAMH Nr. 618. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts angezeigt.
Abkürzung: RAMH, R-α-Methylhistaminikum.

Die Ergebnisse des MBT sind in den Abbildungen 5C und D dargestellt. Eine einseitige Varianzanalyse ergab, dass es einen signifikanten Behandlungseffekt in Bezug auf die Anzahl der vergrabenen Murmeln gab (F(2,18) ɦ.758, Pɢ.022, Abbildung 5C). Bonferroni-Post-hoc-Vergleichstests zeigten, dass sich die Reaktion der Kontrollmäuse signifikant von denen der Mäuse unterschied, die ST-1283 erhielten (Pɢ.039). Allerdings vergruben RAMH-injizierte Mäuse signifikant mehr Murmeln als die mit ST-1283 behandelten Tiere (Pɢ.046). Um zu beurteilen, ob eine Beeinträchtigung des Marmorvergrabens mit dem Grabverhalten verbunden ist, haben wir die Zeit gemessen, die mit dem Graben verbracht wurde. Wie in Abbildung 5D zu sehen ist, zeigte die einseitige Varianzanalyse, dass die für das Graben aufgewendete Zeit durch die medikamentöse Behandlung beeinflusst wurde (F(2,18) ɦ.592, Pɢ.024). Ein Post-hoc-Vergleich zeigte, dass Mäuse, denen ST-1283 injiziert wurde, signifikant weniger Zeit mit dem Graben verbrachten als Kontrollen (Pɢ.048). Eine akute Injektion von RAMH kehrte jedoch die Wirkung von ST-1283 (Pɢ.045).

RAMH blockiert ST-1283-abgeschwächte depressionsähnliches Verhalten bei Mäusen

Um die Rolle von H . weiter zu untersuchen3R in den Verhaltenseffekten von ST-1283 untersuchten wir, ob RAMH die Auswirkungen von ST-1283 blockieren könnte. Die Immobilitätszeit im TST für Tiere, die mit ST-1283 mit oder ohne RAMH behandelt wurden, ist in 6A gezeigt. Eine einseitige Varianzanalyse zeigte, dass es einen Haupteffekt der Behandlung gab (F(2,18) ɧ.502, Pɢ.014). Die Post-hoc-Analyse zeigte eine signifikante Verringerung der Immobilitätszeit, die durch die Verabreichung von ST-1283 7,5 mg/kg ausgelöst wurde (Pɢ.021). Im Gegensatz dazu erhöhte eine Vorbehandlung mit RAMH die Dauer der Immobilität im TST im Vergleich zu der Gruppe, die nur mit ST-1283 behandelt wurde, signifikant (Pɢ.036).

Abbildung 6 Auswirkungen einer akuten RAMH-Vorbehandlung auf die ST-1283-induzierten antidepressiven Wirkungen beim TST, die Fütterungslatenz und die Nahrungsaufnahme beim NSF und FST.
Anmerkungen: *Bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen ST-1283 und Kochsalzlösungskontrollen (Pɘ.05) # bezeichnet signifikante Unterschiede zwischen RAMH und ST-1283 (Pɘ.05). Fahrzeug Nr. 617 ST-1283 7,5 mg/kg Nr. 616, RAMH Nr. 618. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts angezeigt.
Abkürzungen: RAMH, R-α-Methylhistamin FST, Forced Swim Test NSF, Newty Suppressed Feeding TST, Tail Suspension Test.

Neuheit unterdrückte Fütterung

Die Wirkungen von akutem ST-1283 mit und ohne RAMH-Behandlung wurden an C57BL/6-Mäusen unter Verwendung des NSF-Tests getestet. Eine einseitige Varianzanalyse ergab einen signifikanten Effekt der medikamentösen Behandlung (F(2,18) ɧ.841, Pɢ.011) bei der Fütterungslatenz (Abbildung 6B). Die Post-hoc-Bewertung von Bonferroni zeigte, dass die akute intraperitoneale Verabreichung von ST-1283 7,5 mg/kg im Vergleich zum Vehikel die Latenzzeit bis zur Fütterung im NSF-Test reduzierte (Pɢ.014). Diese Wirkungen von ST-1283 wurden von RAMH vollständig blockiert (Pɢ.041), mit einer ähnlichen Wirkungsstärke wie in der Fahrzeuggruppe (Pɣ.000). Die Heimkäfigfütterung wurde für jede Maus bewertet, indem sie unmittelbar nach dem NSF-Test in ihre vertraute Umgebung zurückgebracht und die über einen Zeitraum von 5 Minuten aufgenommene Futtermenge gemessen wurde. Wie in Abbildung 6C dargestellt, hatte die akute Verabreichung von ST-1283 allein oder mit RAMH keinen Einfluss auf die Nahrungsaufnahme zu Hause (F(2,18) ɢ.985, Pɢ.393).

Die Ergebnisse der FST sind in Abbildung 6D dargestellt. Eine einseitige Varianzanalyse ergab, dass die medikamentöse Behandlung einen signifikanten Einfluss auf die immobile Zeit hatte (F(2,18) ɨ.261, Pɢ.009). Ein Post-hoc-Vergleich zeigte, dass ST-1283 7,5 mg/kg erwartungsgemäß die Immobilitätszeit signifikant verringerte (Pɢ.009 gegenüber Fahrzeug). Diese Wirkungen von ST-1283 wurden von RAMH vollständig blockiert (Pɢ.049), wobei kein signifikanter Unterschied im Verhalten zwischen den RAMH- und Fahrzeuggruppen festgestellt wurde (Pɣ.000).

Eine umfassende pharmakologische und verhaltensbezogene In-vivo-Bewertung wurde durchgeführt und zeigte deutlich das Wirksamkeitsprofil des H3R-Antagonist ST-1283 in Tiermodellen von Angst und Depression. Nach Kenntnis der Autoren liefern diese Studien den ersten Beweis dafür, dass ein H3 Antagonisten, die zur Klasse der Nicht-Imidazole gehören, haben angstlösende und antidepressive Wirkungen. Unter Berücksichtigung angstlösender Wirkungen war unser wichtigstes Ergebnis, dass eine akute Blockade von H3Rs veränderte das angstähnliche Verhalten im EPM-Mausmodell. Bei einer Dosis von 7,5 mg/kg erhöhte ST-1283 den Prozentsatz der in den offenen Armen des Labyrinths verbrachten Zeit signifikant. Auch die Anzahl und der Prozentsatz der Open-Arm-Eintritte waren als Reaktion auf die Behandlung mit ST-1283 signifikant erhöht. Typischerweise wurden in EPM-basierten Studien entweder die Anzahl der Open-Arm-Eintritte oder der prozentuale Zeitaufwand oder beides berücksichtigt. 28󈞊 Wenn beide Parameter berücksichtigt wurden, war die anxiolytische Wirkung von ST-1283 nur bei einer Dosis von 7,5 mg/kg sichtbar und war im Vergleich zur Dosis von 5 mg/kg signifikant höher. Interessanterweise zeigten unsere Ergebnisse, dass sowohl ST-1283 7,5 mg/kg als auch Diazepam 1 mg/kg die Anzahl der Eintritte in die geschlossenen Arme nicht veränderten, wodurch die Möglichkeit artefaktischer Veränderungen des allgemeinen Verhaltens oder der Aktivität nach einer Vorbehandlung mit ST-1283 . ausgeschlossen wurde im Vergleich zur Vorbehandlung mit Kochsalzlösung. Die Annahme, dass die Veränderungen mit anxiolytischen Effekten verbunden sind, stimmt mit früheren experimentellen Ergebnissen überein, die darauf hindeuten, dass H3-Knockout-Mäuse −/− weniger angstähnliche Wirkungen im EPM-Modell zeigen. 31 Unsere Ergebnisse stehen jedoch im Widerspruch zu denen einer aktuellen Studie von Mohsen et al., die berichteten, dass die spezifische H3Der R-Antagonist JNJ-10181457 (10 mg/kg) war angstlösend, wenn C57BL/6-Mäuse im Labyrinth mit erhöhten Nullwerten getestet wurden. 32 Die Diskrepanz zwischen diesen Studien bezüglich der Wirkung von H3R-Antagonisten könnten durch Unterschiede im Verfahren (EPM versus erhöhtes Null-Labyrinth) und Mausalter (14 Wochen versus 7 Wochen) erklärt werden. Es sollte auch betont werden, dass Mohsen et al. einen Ansatz mit wiederholter Exposition verwendeten, bei dem die Mäuse zuerst am Tag 1 an das Labyrinth gewöhnt und in Gegenwart des H . getestet wurden3R-Antagonist JNJ-10181457 24 Stunden später. 32 In unserer Studie waren die Mäuse jedoch gegenüber dem EPM naiv und wurden nur einmal in Gegenwart des Medikaments getestet. Daher sollte in zukünftigen Studien auf solche Faktoren geachtet werden. Es ist klar, dass weitere Forschung erforderlich ist, um die Gründe für die unterschiedlichen Beobachtungen mit H3R-Antagonisten in Bezug auf angstähnliches Verhalten. Daher lokale stereotaktische Injektion viraler Vektoren zur Modulation von H3Die R-Funktion in diskreten Hirnregionen wird derzeit geprüft, um den Einfluss des H . zu testen3R über emotionsbezogenes Verhalten.

Darüber hinaus ist es wichtig, durch das Testen im EPM sicherzustellen, dass es keine Unterschiede im Gesamtaktivitätsniveau in den Versuchsgruppen gibt, da ansonsten eine verminderte Aktivität fälschlicherweise als erhöhte Angstmaße interpretiert werden könnte. 29 Daher haben wir ST-1283 im Maus-OFT-Modell weiter untersucht und unsere Ergebnisse zeigen, dass weder ST-1283 (5 mg/kg und 7,5 mg/kg) noch das Referenz-Anxiolytikum Diazepam (1 mg/kg) die Gesamtmenge veränderten Anzahl der Linienkreuzungen im Vergleich zum Fahrzeug. Es wurden jedoch signifikante Behandlungsunterschiede für die in der Mitte der Arena verbrachte Zeit gefunden, wobei Mäuse, denen die höhere Dosis (7,5 mg/kg), aber nicht die niedrigere Dosis (5 mg/kg) injiziert wurde, höhere Werte zeigten als diejenigen, denen Vehikel injiziert wurde. Daher bestätigen die erhaltenen Ergebnisse eindeutig das angstlösende Verhalten und schließen gleichzeitig eine mögliche intrinsische Beeinträchtigung der spontanen Bewegungsaktivität nach der Behandlung mit ST-1283 aus.

Um die mögliche Wirkung von akutem H . weiter zu untersuchen3R-Blockade auf angstähnliches Verhalten bei der Maus, ST-1283 wurde im MBT getestet. Interessanterweise stimmten die Ergebnisse für den MBT mit denen für EPM und OFT überein, da nur die Vorbehandlung mit ST-1283 7,5 mg/kg die Anzahl der vergrabenen Murmeln signifikant verringerte und die Grabungsdauer signifikant verkürzte, was die angstlösenden Wirkungen von ST . demonstriert -1283.

Es ist allgemein bekannt, dass sowohl Angststörungen als auch depressive Störungen weit verbreitet und häufig komorbid sind. Daher wurde die antidepressive Wirkung einer Vorbehandlung mit ST-1283 (5 mg/kg und 7,5 mg/kg, intraperitoneal) in den Maus-TST-, NSF- und FST-Modellen getestet. Unsere Ergebnisse zeigten, dass akute H3Die R-Blockade reduzierte die Immobilitätszeit und die Fütterungslatenz im Vergleich zum Fahrzeug signifikant. Diese Ergebnisse unterstützen weiter die Rolle von H3Rs bei neurobehavioralen Störungen und bestätigen auch die Hauptschlussfolgerung der aktuellen Studie, dh dass H3Die R-Blockade ist bei Mäusen mit einer antidepressiven Wirkung verbunden. Wichtig ist, dass die NSF-Testergebnisse zeigten, dass die Nahrungsaufnahme nach einer akuten Behandlung mit ST-1283 (5 mg/kg und 7,5 mg/kg) oder mit dem Referenzarzneimittel Fluoxetin (10 mg/kg, intraperitoneal) nicht verändert wurde. Weiterhin wurde die für ST-1283 in TST und NSF beobachtete antidepressive Wirkung durch den Maus-FST bestätigt, und die Immobilitätszeit wurde signifikant verringert, wenn den Mäusen 7,5 mg/kg injiziert wurden. Interessanterweise stimmen unsere Ergebnisse mit einer früheren Studie überein, in der die H3R-Antagonist Thioperamid (10 mg/kg, intraperitoneal) zeigte im Maus-FST-Modell antidepressive Wirkungen. 33 Darüber hinaus, in Übereinstimmung mit der in unserer Studie beobachteten antidepressiven Wirkung von ST-1283, ist die Histamin-n-Methyltransferase-Hemmer, Metoprin (2, 7 und 20 mg/kg, subkutan) und die Histamin-Vorstufe L-Histidin (500 und 1.000 mg/kg subkutan) zeigten in einer früheren Studie von Lamberti et al. ebenfalls eine antidepressive Wirkung die FST. 12

Der Maus-FST wird normalerweise verwendet, um potenzielle antidepressive Verbindungen basierend auf den Fähigkeiten klinisch wirksamer Antidepressiva zu bewerten, die Immobilität zu reduzieren, die Tiere typischerweise nach aktiven und erfolglosen Versuchen zeigen, wenn sie unvermeidlichen Stressoren ausgesetzt sind. 27 Der FST ist hinreichend spezifisch, da er Antidepressiva von Neuroleptika und Anxiolytika unterscheidet. 3,7 Allerdings können Liganden, die die lokomotorische Aktivität verstärken, in diesem Test zu einem falsch positiven Effekt führen. 34,35 Daher wurden die Anzahl der Eintritte in die geschlossenen Arme im EPM-Test und die Anzahl der Linienüberquerungen im OFT als Indikatoren für die lokomotorische Aktivität verwendet. Unsere Ergebnisse zeigten, dass ST-1283 in einer Dosis von 7,5 mg/kg die Bewegungsaktivität bei Mäusen nicht veränderte. Somit scheint es unwahrscheinlich, dass die für ST-1283 beobachteten anxiolytischen und antidepressiven Wirkungen auf eine Zunahme der lokomotorischen Aktivität der Mäuse zurückzuführen sind.

Interessanterweise zeigte ST-1283 in einer Dosis von 7,5 mg/kg sowohl angstlösende als auch antidepressive Wirkungen. Es bleibt jedoch die Frage nach dem Mechanismus, durch den ST-1283 diese Wirkungen ausübt. Zumindest ein Teil des Mechanismus hinter den ST-1283-induzierten anxiolytischen und antidepressiven Wirkungen scheint mit der hemmenden Wirkung von ST-1283 auf H . verbunden zu sein3Rs und anschließend verstärkte Synthese und Freisetzung von Histamin. Vorbehandlung mit 10 mg/kg des H3Der R-Agonist RAMH hob die anxiolytisch-ähnlichen Wirkungen auf, die für ST-1283 in EPM, OFT und MBT beobachtet wurden, ohne die allgemeine Aktivität der behandelten Mäuse zu beeinträchtigen. Darüber hinaus wurden die für ST-1283 bei Maus-TST, NSF und FST beobachteten Antidepressiva-ähnlichen Verhaltensweisen nach der Verabreichung von RAMH 10 mg/kg ebenfalls blockiert. Wichtig ist, dass frühere Studien gezeigt haben, dass RAMH und Immepip-Dihydrobromid, beide H3R-Agonisten haben keinen Einfluss auf die spontane Bewegungsaktivität, selbst bei Dosen, die viel höher sind als die im pharmakologisch wirksamen Bereich, was darauf hindeutet, dass diese H3 Agonisten induzieren keine Hypolokomotion, die aus einer Unterdrückung der histaminergen Neurotransmission resultieren kann. 36,37 Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass Anxiolytika wie Diazepam und Buspiron (ein Serotonin-5-HT1A-Agonist) den Histaminumsatz im Gehirn bei Nagetieren signifikant hemmen. 38,39 Zolantidin, ein das Zentralnervensystem durchdringendes H2R-Antagonist, verstärkt auch die angstlösende Wirkung, die durch Thioperamid, einem Imidazol-substituierten H .-Standard, induziert wird3R-Antagonist/inverser Agonist im Hell/Dunkel-Box-Test der Maus. 40 Diese Ergebnisse untermauern die Assoziation der histaminergen Neurotransmission mit angstlösenden und antidepressiven Verhaltensweisen weiter. Weiterhin ist das H3Der Subtyp R wirkt als präsynaptischer Autorezeptor und Heterorezeptor hauptsächlich im Zentralnervensystem, kontrolliert die Synthese und Freisetzung von Histamin und modifiziert die Freisetzung mehrerer anderer Neurotransmitter, z. B. Dopamin, Serotonin, Gamma-Aminobuttersäure, Noradrenalin und Acetylcholin. 6,7 Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um zu klären, ob andere monaminerge Neurotransmitter an den mit ST-1283 beobachteten Wirkungen beteiligt sind. Darüber hinaus sind Speziesunterschiede in der Affinität für H3R zwischen Mensch und Maus muss bei der Bewertung der vorläufigen Ergebnisse für ST-1283 berücksichtigt werden. 41 Darüber hinaus wurde kürzlich festgestellt, dass angstbezogenes Verhalten hauptsächlich über H . vermittelt wird2Rs, was die potenzielle Bedeutung der Untersuchung der Affinität von ST-1283 für H . hervorhebt2Rs bei Menschen und Mäusen, um die Ergebnisse der aktuellen Studie weiter zu untermauern.

Das H3Der R-Antagonist ST-1283 scheint eine antidepressive Verbindung mit anxiolytischen Eigenschaften bei der gleichen Dosis zu sein. Die Ergebnisse dieser Studie könnten zu einer Suche nach einer neuen Gruppe von Antidepressiva und Anxiolytika führen. Die genauen Mechanismen, durch die H3R-Antagonisten üben ihre Wirkung in Tiermodellen von Angst und Depression aus und warten auf ihre vollständige Aufklärung. Nichtsdestotrotz sind noch erhebliche experimentelle Anstrengungen erforderlich, um die Mechanismen der histaminergen Interaktion bei Angst und Depression vollständig zu verstehen und den potenziellen Nutzen von H . zu beurteilen3R-Antagonisten/inverse Agonisten als therapeutische Möglichkeiten bei der Behandlung von angst- und depressionsähnlichen Störungen.

AB und BS waren für die Studienkonzeption und -gestaltung verantwortlich. AB trug zur Erfassung und Analyse der Tierdaten bei. HS, BS, JSS und MW waren für die Erzeugung, Synthese und pharmakologische In-vitro-Charakterisierung von ST-1283 verantwortlich. AB und BS verfassten das Manuskript. HS überarbeitete das Manuskript kritisch. Alle Autoren haben den Inhalt des Manuskripts kritisch geprüft und die endgültige Version zur Veröffentlichung freigegeben.

Diese Arbeit wurde durch Stipendien der United Arab Emirates University (an AB und BS) und durch die EU COST Actions (BM0806, BM1007, CM1103 und CM1207), Hessen LOEWE Schwerpunkte Fh-TMP, OSF und NEFF, die Else Kr&# 246nerStiftung, TRIP, und das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung DKTK (an HS). Die Geldgeber spielten keine Rolle beim Studiendesign, bei der Erhebung, Analyse oder Interpretation der Daten, beim Schreiben des Berichts oder bei der Entscheidung, das Papier zur Veröffentlichung einzureichen. Die Autoren danken Dr. Essam Emam (Department of Medicine, Tawam Hospital, Al Ain, Vereinigte Arabische Emirate) für die Bereitstellung des in dieser Studie verwendeten Diazepams, Mohamed Elwasila und Mohamed Shafiullah für ihre technische Unterstützung und Dr. Mahmoud Hag Ali von der Zentraler Tierdienst für seine Ratschläge zur tierärztlichen Versorgung. Die Autoren danken auch Professor Keith Bagnall für sein kritisches und sorgfältiges Korrekturlesen.

Die Autoren haben keine finanziellen Interessen, die die Ergebnisse oder die in diesem Artikel berichtete Diskussion beeinflussen könnten.

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