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Wie viele NOD-ähnliche Rezeptoren im Menschen?

Wie viele NOD-ähnliche Rezeptoren im Menschen?


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Dies ist vielleicht eine ziemlich spezifische Frage. Hat jemand eine Schätzung? Für gebührenpflichtige Rezeptoren gibt es so etwas wie 10…

http://www.jbc.org/content/276/4/2551.long

Ich finde nur NOD1 und NOD2 => nur 2?


Dieser Überblick über 22 Proteine ​​im NOD-ähnlichen menschlichen Repertoire. Es wurde 2013 veröffentlicht…

Die Familien sind gemäß ihrer Domänenzusammensetzung in Abbildung 1 aus dieser Überprüfung in 9 allgemeine Gruppen unterteilt. Die meisten von ihnen heißen nicht "NOD".


1. Zhu S, Ding S, Wang P, Wei Z, Pan W, Palm NW, et al. Nlrp9b-Inflammasom schränkt die Rotavirus-Infektion in Darmepithelzellen ein. Natur. (2017) 546: 667�. doi: 10.1038/nature22967

2. Kofoed EM, Vance RE. Die angeborene Immunerkennung bakterieller Liganden durch NAIPs bestimmt die Inflammasom-Spezifität. Natur. (2011) 477:592𠄵. doi: 10.1038/natur10394

3. Y. Zhao, J. Yang, J. Shi, YN Gong, Q. Lu, H. Xu et al. Die NLRC4-Inflammasom-Rezeptoren für bakterielle Flagellin- und Typ-III-Sekretionsapparate. Natur. (2011) 477:596�. doi: 10.1038/natur10510

4. Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, Vande Walle L, Louie S, Dong J, et al. Nicht-kanonische Inflammasom-Aktivierung zielt auf Caspase-11 ab. Natur. (2011) 479:117�. doi: 10.1038/natur10558

Schlüsselwörter: NLRP3, Inflammasom, Inflammation, NOD-like Rezeptor, Infektion, immunologische Erkrankungen

Zitat: Lupfer CR, Anand PK, Qi X und Zaki H (2020) Leitartikel: Rolle von NOD-ähnlichen Rezeptoren bei Infektions- und Immunkrankheiten. Vorderseite. Immunol. 11:923. doi: 10.3389/fimmu.2020.00923

Eingegangen: 11. April 2020 Angenommen: 21. April 2020
Veröffentlicht: 19. Mai 2020.

Bearbeitet und überprüft von: Francesca Granucci, Universität Mailand-Bicocca, Italien

Copyright © 2020 Lupfer, Anand, Qi und Zaki. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) verbreitet wird. Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist unter Nennung der Urheber und Urheber sowie unter Angabe der Originalpublikation in dieser Zeitschrift gemäß wissenschaftlicher Praxis gestattet. Es ist keine Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung gestattet, die nicht diesen Bedingungen entspricht.


TRAF1-Signalgebung in der menschlichen Gesundheit und Krankheit

Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNFR)-assoziierter Faktor 1 (TRAF1) ist ein Signaladapter, der zuerst als Teil des TNFR2-Signalkomplexes identifiziert wurde. TRAF1 spielt eine Schlüsselrolle bei der Pro-Survival-Signalgebung stromabwärts von Mitgliedern der TNFR-Superfamilie wie TNFR2, LMP1, 4-1BB und CD40. Jüngste Studien haben eine weitere Rolle von TRAF1 aufgedeckt, unabhängig von seiner Rolle bei der Signalübertragung der TNFR-Superfamilie, bei der negativen Regulierung des Toll-ähnlichen Rezeptors und der Nod-ähnlichen Rezeptor-Signalisierung durch die Sequestrierung des linearen Ubiquitin-Assembly-Komplexes LUBAC. TRAF1 hat verschiedene Rollen bei menschlichen Erkrankungen. TRAF1 wird bei vielen B-Zell-assoziierten Krebsarten überexprimiert, und Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in TRAF1 wurden mit dem Non-Hodgkin-Lymphom in Verbindung gebracht. Genomweite Assoziationsstudien haben einen Zusammenhang zwischen SNPs in der 5'-untranslatierten Region des TRAF1-Gens mit erhöhter Inzidenz und Schwere von rheumatoider Arthritis und anderen rheumatischen Erkrankungen identifiziert. Der Verlust von TRAF1 aus chronisch stimulierten CD8-T-Zellen führt zu einer Desensibilisierung des 4-1BB-Signalwegs und trägt so zur Erschöpfung der T-Zellen während einer chronischen Infektion bei. Diese scheinbar gegensätzlichen Rollen von TRAF1 sowohl als positiver als auch als negativer Regulator von Immunsignalen haben zu einiger Verwirrung in der Literatur geführt. Hier überprüfen wir die Rolle von TRAF1 als positiver und negativer Regulator in verschiedenen Signalwegen. Dann diskutieren wir die Rolle von TRAF1 bei menschlichen Erkrankungen und versuchen, scheinbar widersprüchliche Rollen basierend auf dem aktuellen Wissen über TRAF1-Signalwege und Biologie in Einklang zu bringen. Wir diskutieren auch Wege für zukünftige Forschungen, um die Auswirkungen von TRAF1 auf menschliche Krankheiten weiter zu klären.

Schlüsselwörter: TNFR-Superfamilie Autoimmunität Krebs chronische Virusinfektion lineare Ubiquitinierung signalisierender Toll-like-Rezeptor.

Figuren

TRAF1- und TRAF-2-Proteine…

TRAF1- und TRAF-2-Proteine ​​in der TNFRI-Signalgebung. (EIN) Schema von TRAF1 und…

Rolle von TRAF1 und linearer Ubiquitinierung stromabwärts von LMP1 und TLR4. (EIN) STRAF1…


Die Nod-like Rezeptor (NLR)-Familie: eine Geschichte von Ähnlichkeiten und Unterschieden

Die angeborene Immunität stellt ein wichtiges System mit einer Vielzahl von lebenswichtigen Prozessen dar, die im Zentrum vieler Krankheiten stehen. In den letzten Jahren wurde die zentrale Rolle der Nod-like Rezeptor (NLR)-Proteinfamilie bei der angeborenen Immunantwort zunehmend anerkannt. NLRs werden als Teil der Signaltransduktions-ATPasen mit zahlreichen Domänen (STAND) innerhalb der AAA+ ATPase-Familie klassifiziert. Sie weisen typischerweise eine N-terminale Effektordomäne, eine zentrale Nukleotidbindungsdomäne (NACHT) und eine C-terminale Ligandenbindungsregion auf, die aus mehreren leucinreichen Wiederholungen (LRRs) besteht. Es wird angenommen, dass NLRs die Abwehrwege des Wirts durch die Bildung von Signalplattformen initiieren oder regulieren, die anschließend die Aktivierung von entzündlichen Caspasen und NF-kB auslösen. Trotz ihrer fundamentalen Rolle bei der Orchestrierung wichtiger Signalwege der angeborenen Immunität ist ihre molekulare Wirkungsweise noch weitgehend unbekannt. Hier präsentieren wir die erste umfassende Sequenz- und Strukturmodellierungsanalyse von NLR-Proteinen, die zeigen, dass NLRs eine Domänenarchitektur ähnlich dem apoptotischen Initiatorprotein Apaf-1 besitzen. Apaf-1 erfüllt seine zelluläre Funktion durch die Bildung einer heptameren Plattform, die als Apoptosom bezeichnet wird und schließlich den kontrollierten Untergang der betroffenen Zelle auslöst. Der Mechanismus der Apoptosomenbildung durch Apaf-1 bietet möglicherweise einen Einblick in die Aktivierungsmechanismen von NLR-Proteinen. Multiple Sequenz-Alignment-Analyse und Homologiemodellierung zeigten Apaf-1-ähnliche Strukturmerkmale bei den meisten Mitgliedern der NLR-Familie, was auf ein ähnliches biochemisches Verhalten bei katalytischer Aktivität und Oligomerisierung hindeutet. Evolutionäre Baumvergleiche belegen die Erhaltung charakteristischer funktioneller Regionen innerhalb der NLR-Familie und stimmen gut mit Domänenverteilungen in verschiedenen NLRs überein. Wichtig ist, dass die Analyse der LRR-Domänen überraschend niedrige Konservierungsniveaus unter den mutmaßlichen Ligandenbindungsmotiven zeigt. Das gleiche gilt für die Effektordomänen, die unterschiedliche Schnittstellen aufweisen, die spezifische Interaktionen mit nachgeschalteten Zielproteinen gewährleisten. Zusammengenommen legen diese Faktoren spezifische biologische Funktionen für einzelne NLRs nahe.

Interessenkonflikt-Erklärung

Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen.

Figuren

Abbildung 1. Ausrichtung mehrerer Sequenzen von NLR…

Abbildung 1. Mehrfachsequenz-Alignment von NLR NACHT-WH-SH-Domänen und der Apaf-1 NACHT-WH-SH-Domäne.

Eine Apaf-1-Struktur und -Domäne…

Eine Apaf-1-Struktur und Domänenorganisation. Apaf-1ΔWD40 (PDB-ID: 1z6t) wird in…

Abbildung 3. Modell der NOD2-Nukleotidbindung…

Abbildung 3. Modell der NOD2-Nukleotidbindungsstelle mit einem ADP-Molekül und konservierter Sequenz…

Eine NLR-Oligomerisierungsschnittstelle: Apaf-1…

Eine NLR-Oligomerisierungsschnittstelle: Apaf-1-Oligomer, modelliert auf der Basis des NtrC1…

A Mehrfachsequenz-Alignment von…

A Mehrfachsequenz-Alignment von NLR- und Apaf-1-CARD-Domänen. Saure Schlüsselrückstände…

Ein Homologiemodell der NOD2-LRR-Domäne basierend auf dem Ribonuklease-Inhibitor (pdb…


Genetische Veränderungen von TRAF-Proteinen bei menschlichen Krebserkrankungen

Die Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNF-R)-assoziierten Faktor (TRAF)-Familie zytoplasmatischer Adapterproteine ​​regulieren die Signaltransduktionswege einer Vielzahl von Rezeptoren, einschließlich der TNF-R-Superfamilie, Toll-like-Rezeptoren (TLRs), NOD-like Rezeptoren (NLRs), RIG-I-like Rezeptoren (RLRs) und Zytokinrezeptoren. TRAF-abhängige Signalwege sind an einer Vielzahl wichtiger zellulärer Prozesse beteiligt, darunter das Überleben, die Proliferation, die Differenzierung und die Aktivierung verschiedener Zelltypen. Viele dieser TRAF-abhängigen Signalwege wurden mit der Krebspathogenese in Verbindung gebracht. Hier analysieren wir die aktuellen Hinweise auf genetische Veränderungen von VERKEHR Moleküle, die von The Cancer Genome Atlas (TCGA) und dem Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) sowie der veröffentlichten Literatur, einschließlich Kopienzahlvariationen und Mutationslandschaft von TRAFs bei verschiedenen menschlichen Krebsarten, erhältlich sind. Solche Analysen zeigen, dass genetische Veränderungen von verschiedenen TRAF-Proteinen sowohl mit Funktionszuwachs als auch mit Funktionsverlust häufig bei einer Reihe von Krebserkrankungen des Menschen vorhanden sind. Dazu gehören unter anderem Bauchspeicheldrüsenkrebs, Meningeom, Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Leberkrebs, Kopf- und Halskrebs, Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Blasenkrebs, Gebärmutterkrebs, Melanom, Sarkom und bösartige B-Zell-Erkrankungen. Außerdem fassen wir den Schlüssel zusammen in vivo und in vitro Beweise, die die kausalen Rollen genetischer Veränderungen von TRAF-Proteinen bei der Tumorentstehung innerhalb verschiedener Zelltypen und Organe demonstrieren. Zusammenfassend liefern die in diesem Review präsentierten Informationen eine Begründung für die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Manipulation von TRAF-Proteinen oder TRAF-abhängigen Signalwegen bei verschiedenen menschlichen Krebserkrankungen durch Präzisionsmedizin.

Schlüsselwörter: MAPK NF-κB TRAFs Krebs-Onkogene Tumorsuppressorgene.

Figuren

Landschaft der genetischen Veränderungen von…

Landschaft der genetischen Veränderungen der VERKEHR Familie bei Krebserkrankungen des Menschen. (EIN) Vertreter…

Übersicht über wiederkehrende Mutationen von…

Übersicht über rezidivierende Mutationen des VERKEHR Familie bei Krebserkrankungen des Menschen. Wiederkehrende Mutationen…

Karte von wiederkehrenden VERKEHR Mutationen…

Karte von wiederkehrenden VERKEHR Mutationen menschlicher Krebserkrankungen auf den TRAF-Proteinen. Die…

Kombinierte genetische Veränderungen der…

Kombinierte genetische Veränderungen der VERKEHR Familie bei Krebserkrankungen des Menschen. Repräsentative Ergebnisse von…

Kausale Rollen und Signalmechanismen…

Kausale Rollen und Signalmechanismen von TRAF-Proteinen bei der Hautkrebsentstehung. Nachweis über…

Komplexe schützende und pathogene Rollen…

Komplexe schützende und pathogene Rollen sowie Signalmechanismen von TRAF-Proteinen…


Angeborene Immunrezeptoren in Thrombozyten und Thrombozyten-Leukozyten-Interaktionen

Labor für Immunologie, Infektionskrankheiten und Fettleibigkeit, Abteilung für Parasitologie, Mikrobiologie und Immunologie, Institut für Biowissenschaften, Bundesuniversität Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Eugenio Damaceno Hottz, Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Brasilien.

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunologie, Infektionskrankheiten und Fettleibigkeit, Abteilung für Parasitologie, Mikrobiologie und Immunologie, Institut für Biowissenschaften, Bundesuniversität Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brasilien

Eugenio Damaceno Hottz, Labor für Immunthrombose, Department of Biochemistry, Institute of Biological Sciences, Federal University of Juiz de Fora, Brasilien.

Abstrakt

Blutplättchen sind Hauptzellen bei der Hämostase. Abgesehen von ihrer hämostatischen Rolle sind Blutplättchen wichtige entzündliche Effektorzellen, die sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort beeinflussen können. Aktivierte Blutplättchen haben thromboinflammatorische Funktionen, die hämostatische und Immunantworten bei mehreren physiologischen und pathologischen Zuständen verbinden. Unter vielen Möglichkeiten, in denen Thrombozyten diese Funktionen ausüben, spielt die Thrombozytenexpression von Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), einschließlich TLR, Nod-like-Rezeptor und C-Typ-Lectin-Rezeptorfamilien, eine wichtige Rolle bei der Wahrnehmung und Reaktion auf Pathogen-assoziierte oder geschädigte assoziierte molekulare Muster (PAMPs bzw. DAMPs). In dieser Übersichtsarbeit wird eine zunehmende Anzahl von Beweisen zusammengestellt, die die Beteiligung von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems von Blutplättchen, einschließlich PRRs, an Infektionskrankheiten, sterilen Entzündungen und Krebs belegen. Es wird diskutiert, wie die Thrombozytenerkennung endogener DAMPs an sterilen entzündlichen Erkrankungen und Thrombosen beteiligt ist. Darüber hinaus initiiert die Thrombozytenerkennung sowohl von PAMPs als auch von DAMPs eine thrombozytenvermittelte Entzündung und Gefäßthrombose bei Infektionskrankheiten, einschließlich viraler, bakterieller und parasitärer Infektionen. Die Studie konzentriert sich auch auf die Beteiligung angeborener Immunrezeptoren an der Thrombozytenaktivierung bei Krebs und deren Beitrag zur Entwicklung der Tumormikroumgebung und zur Metastasierung. Schließlich wird beleuchtet, wie Rezeptoren des angeborenen Immunsystems an der Thrombozytenkommunikation mit Leukozyten beteiligt sind und die leukozytenvermittelte Entzündung und Immunfunktionen modulieren. Diese Zellkommunikationsprozesse, einschließlich der Thrombozyten-induzierten Freisetzung von extrazellulären Fallen von Neutrophilen, der Präsentation von Thrombozyten-Ag gegenüber T-Zellen und der Thrombozytenmodulation der Monozyten-Zytokin-Sekretion werden im Zusammenhang mit infektiösen und sterilen Krankheiten diskutiert, die für die menschliche Gesundheit von großer Bedeutung sind, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Denguefieber, HIV-Infektion, Sepsis und Krebs.


Die DNA-Schadensreaktion (DDR)

Es ist für jede Zelle von entscheidender Bedeutung, die Integrität aller codierten Informationen, die sie beherbergt, zu schützen und die genaue Übertragung des genetischen Materials während der Zellteilung zu ermöglichen. Angesichts der Tatsache, dass alle menschlichen Zellen einer Vielzahl von endogenen und exogenen genotoxischen Angriffen ausgesetzt sind (Jackson und Bartek, 2009), ist ein hochkonserviertes und fortschrittliches DNA-Erkennungs- und -Reparaturnetzwerk gegen eine Vielzahl von DNA-Läsionen in Betrieb. Die DDR ist ein komplexes Netzwerk molekularer Mechanismen, das die genetischen Schäden identifiziert und biochemische Stoffwechselwege induziert, die zum Stillstand des Zellzyklus (sogenannte Kontrollpunkte, Checkpoints) führen, die Reparatur von Läsionen im Erbgut fördern oder alternativ zum Aktivierung von Antitumorbarrieren, Apoptose und Seneszenz (Halazonetis et al., 2008 Gorgoulis und Halazonetis, 2010 Evangelou et al., 2013 Velimezi et al., 2013).

Unter allen genetischen Schäden stellen die Doppelstrangbrüche (DSBs) die größte Bedrohung für die Zelle dar. Die Anwesenheit von DSBs führt dazu, dass die DDR-Aktivierung als Schlüsseleffektor das Tumorsuppressorprotein p53 hat (Rodier et al., 2007). DSBs können durch verschiedene Reize wie ionisierende Strahlung, aktivierte Onkogene oder defekte Telomere induziert werden und sind für die Zelle sehr schädlich, ja sogar tödlich. Eine frühzeitige Aktivierung von DDR in humanen Präkanzerosen unterstreicht die Bedeutung dieses Netzwerks bei der Verhinderung der Krebsprogression (Gorgoulis et al., 2005 Bartkova et al., 2006 Halazonetis et al., 2008 Gorgoulis und Halazonetis, 2010). Die kontinuierliche Aktivierung von DDR stellt jedoch einen anhaltenden 𠇍ruck” dar, der schließlich zur Mutation des TP53 Gen und der Verlust der durch DDR hervorgerufenen Antitumorbarrieren, was eine Erklärung für die extrem hohe Rate von TP53 Mutationen bei sporadischen soliden Tumoren und Initiierung von DDR bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen (Halazonetis et al., 2008 Negrini et al., 2010).


NLRs als Doppelagenten

Wie im letzten Abschnitt diskutiert, spielen NLRP12 und NLRP6 eine Rolle bei der Hemmung von Entzündungen, indem sie die NF-㮫-Aktivierung modulieren (77�, 83). Darüber hinaus wird berichtet, dass beide NLRs die Inflammasomaktivierung regulieren (84�). Wie in der Einleitung diskutiert, ist NLRC2 in der Lage, sowohl auf MDP als auch auf virale RNA zu reagieren und aktiviert verschiedene Signalwege, einschließlich NF-㮫, Autophagie oder antivirale Signalübertragung (Tabelle ​ (Tabelle1). 1 ). Alle diese Wege sind wichtig für Entzündungen und Immunität. NLRs sind jedoch auch an zahlreichen nicht-entzündlichen Rollen beteiligt. Es wurde gezeigt, dass NLRC1 und NLRC2 die Differenzierung von humanen mesenchymalen Stammzellen (MSC) aus Nabelschnurblut regulieren. Obwohl NLRC1 und NLRC2 keinen Einfluss auf die MSC-Proliferation hatten, verstärkten sie deren Differenzierung in Chondrozyten und Osteozyten und hemmten die Adipozytenbildung in vitro (95). Die Fähigkeit von NLRC1 und NLRC2, die MSC-Differenzierung zu regulieren, war mit einer erhöhten ERK1/2-MAPK verbunden, die eine bekannte Funktion dieser NLRs signalisiert (Tabelle ​ (Tabelle1). 1 ). Die Fähigkeit von NLRs, MSC zu beeinflussen, kann eine wichtige Rolle bei der Wundheilung und der Auflösung von Entzündungen spielen. Tatsächlich wurde festgestellt, dass NLRP3 eine wichtige Funktion bei der Gewebereparatur in der Lunge während einer Influenza-A-Virusinfektion spielt, obwohl dies wahrscheinlich auf eine beeinträchtigte Rekrutierung von Makrophagen oder anderen Zellen zurückzuführen war, die für die Wundheilung und -heilung erforderlich sind (43).

Tabelle 1

Funktionell unterschiedliche Rollen von NLRs in der Biologie.

NLRDoppelrollenReferenz
NLRP12 a NF-㮫-Hemmung, Caspase-1-AktivierungWilliamset al. (76), Arthuret al. (81), Ye et al. (79), Jeruet al. (87), Jeruet al. (88), Zakiet al. (77), Allenet al. (78), Vladimeret al. (86), Chattorajet al. (80)
NLRP6 a NF-㮫-Hemmung, Caspase-1-AktivierungChenet al. (84), Elinav et al. (85), Anandet al. (83)
NLRC2 b NF-㮫- und MAPK-Aktivierung, Typ-I-IFN-Produktion, Autophagie, MSC-DifferenzierungBertinet al. (20), Girardinet al. (21), Parket al. (22), Duganet al. (23), Sabbahet al. (24), Kimet al. (95), Lupfer et al. (25)
NLRP2 c Embryonale Entwicklung, Caspase-1-AktivierungBrueyet al. (96), Fontalbaet al. (97), Meyeret al. (99), Peng et al. (101), Huanget al. (100), Minkiewiczet al. (98)
NLRP7 c Embryonale Entwicklung, Caspase-1-AktivierungMurdochet al. (103), Messaed et al. (104), Khareet al. (102), Huanget al. (100), Ulker et al. (105)

Die in dieser Tabelle aufgeführten NLRs sind an mehreren funktionalen Rollen beteiligt. Die Mechanismen, durch die sie diese unterschiedlichen Rollen erfüllen, sind jedoch nicht aufgeklärt. a Es ist unklar, wie NLRP6 und NLRP12 unter einigen entzündlichen Bedingungen als Inhibitoren von NF-㮫 wirken, aber unter anderen Bedingungen als Inflammasom-Aktivatoren dienen können. b NLRC2 reagiert auf eine Vielzahl von PAMPs, einschließlich MDP und viraler RNA, aber die nachgeschalteten Signalwege, die durch NLRC2 ausgelöst werden, sind für spezifische PAMPs unterschiedlich, was auf alternative Aktivierungsmechanismen schließen lässt. c Schließlich können NLRP2 und NLRP7 als Inflammasom-Regulatoren dienen, aber ob ihre Funktionen in der Embryonalentwicklung an die Inflammasom-Aktivierung gebunden sind oder getrennte Funktionen sind, ist unklar.

Die Rolle von NLRs bei der Gewebereparatur oder MSC-Differenzierung kann eine logische Weiterentwicklung nach einer Entzündung sein, aber es wurde von mehreren zusätzlichen NLRs berichtet, die scheinbar unterschiedliche Funktionen regulieren. Von NLRP2 wird berichtet, dass es die NF-㮫-Aktivierung hemmt (96, 97) und die Caspase-1-Aktivierung verstärkt (96). Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass der siRNA-vermittelte Knockdown von NLRP2 in primären menschlichen Astrozyten die Aktivierung von Inflammasomen beeinträchtigt (98). Wie sich NLRP2 auf die Inflammasomaktivierung auswirkt, ist nicht ganz klar, da der Knockdown von NLRP2 ebenfalls zu einer verminderten Caspase-1-Expression führte. Darüber hinaus war der für die NLRP2-Aktivierung verwendete Stimulus der NLRP3-Aktivator extrazelluläres ATP (98). Diese Ergebnisse könnten darauf hinweisen, dass NLRP2 die Expression wichtiger NLRP3-Inflammasomkomponenten im Gegensatz zu einem neuartigen NLRP2-spezifischen Inflammasom reguliert. Neben der Rolle von NLRP2 bei der Inflammasom-Aktivierung und der Hemmung des NF-㮫-Signalwegs spielt NLRP2 eine eindeutige Rolle in der Embryonalentwicklung (Tabelle ​ (Tabelle1). 1 ). Im Zusammenhang mit dem Beckwith–Wiedemann-Syndrom (BWS) wurde eine Trunkierungsmutation von NLRP2 gefunden (99). Die NLRP2-Mutation führte zu Entwicklungsdefekten, die auf eine veränderte DNA-Methylierung und Genexpression zurückzuführen waren, die ursprünglich in der mütterlichen Eizelle vorhanden war (mütterliche Prägung) und sich im befruchteten Embryo und sich entwickelnden Fötus fortsetzte (99). Eine andere Studie fand einen Zusammenhang zwischen NLRP2 und wiederkehrenden Fehlgeburten (100). Schließlich führt der siRNA-Knockdown von NLRP2 in murinen Oozyten oder Embryonen zu einem fast vollständigen Entwicklungsstillstand (101).

Andere NLRs wurden ebenfalls vorgeschlagen, um die Aktivierung und Entwicklung von Inflammasomen zu regulieren. NLRP7 reguliert die Inflammasomaktivierung als Reaktion auf acylierte Lipopeptide wie FSL-1 oder triacyliertes Pam3CSK4 (102). Darüber hinaus ist NLRP7 mit wiederkehrenden Fehlgeburten und wiederkehrenden Blasenmolenschwangerschaften assoziiert (100, 103�). Die obigen Ergebnisse unterstützen definitiv die Rolle von NLRP2 und NLRP7 bei Entzündungen und Entwicklung. Interessanterweise ist NLRP7 im Mausgenom nicht vorhanden und scheint aus einem Genduplikationsereignis von NLRP2 hervorgegangen zu sein (103). Daher überrascht es nicht, dass diese beiden NLRs ähnliche Funktionen besitzen, aber wie sie sowohl die Aktivierung als auch die Entwicklung von Inflammasomen regulieren, ist derzeit unbekannt (Tabelle ​ (Tabelle1). 1 ). Tatsächlich ist die Rolle von NLRs in der Entwicklung stark zu wenig erforscht, und es sind viele biochemische und zellspezifische Studien zur Funktion dieser NLRs erforderlich, um ihre unterschiedlichen Rollen zu verstehen. Eine Möglichkeit besteht darin, dass die Inflammasomaktivierung der Mechanismus ist, durch den NLRP2 und NLRP7 die Embryonalentwicklung regulieren. Die Rolle von IL-1β bei der Reifung und Entwicklung von Eizellen ist seit über einem Jahrzehnt bekannt und wurde bereits zuvor untersucht (106, 107). Die intrafollikuläre Injektion von IL-1β bei Pferden induziert den Eisprung, hemmt aber auch die Embryonalentwicklung (108), was dem bei NLRP2- und NLRP7-Mutationen beobachteten Entwicklungsstillstand ähnlich ist. Darüber hinaus Behandlung von Kaninchen-Ovarien in vitro mit IL-1β hemmt auch sich entwickelnde Embryonen (109). Ein Mangel an IL-1β-Signalgebung beeinflusst jedoch die Fruchtbarkeit und die Lebensfähigkeit des Embryos nicht signifikant, da sich Mäuse mit IL-1-Rezeptor-Mangel normal vermehren (110). Daher können erhöhte IL-1β-Spiegel bei Patienten mit NLRP2- und NLRP7-Mutationen die Ursache für einen Entwicklungsstillstand sein. Es muss jedoch noch viel zusätzliche Forschung zu den Rollen von NLRP2 und NLRP7 durchgeführt werden, bevor Rückschlüsse auf ihre Funktionen in der Entwicklung gezogen werden können.


Entzündung und Inflammasom

Entzündung

Entzündung ist ein unspezifischer Mechanismus, der vom Wirt als Reaktion auf eine infektiöse, physikalische oder chemische Verletzung erzeugt wird, wobei Leukozyten und Plasmaproteine ​​des peripheren Bluts an die Stelle der Verletzung oder Gewebeschädigung rekrutiert werden. Dabei kommt es zu einer Erhöhung sowohl des Blutflusses als auch der Gefäßpermeabilität, hauptsächlich im Gefäßendothel auf lokaler Ebene. Die Gefäßpermeabilität ist eine Folge der Endothelzellretraktion, um die Transmigration von Leukozyten und das Eindringen von plasmatischen Proteinen wie Komplement, Gerinnungsfaktoren und Antikörpern usw. zu ermöglichen (118).

Nach einer Verletzung kommt es zu einer Gewebeschädigung mit Freisetzung von Bestandteilen durch Epithel- oder Endothelzellen sowie durch in diesem Gewebe vorhandene Zellen wie Mastzellen oder ILCs. Diese Substanzen umfassen Histamin, Leukotriene, extrazelluläre Matrixkomponenten und proinflammatorische Zytokine und Chemokine, die alle die Fähigkeit besitzen, Chemotaxis und Zelladhäsionsmolekül-(CAM)-Expression sowohl im Endothel als auch in Leukozyten zu induzieren. Diese CAMs umfassen Selectine, Integrine, Immunglobulin-ähnliche Superfamilienmoleküle und Cadherine. Die Expression dieser CAMs ermöglicht die Interaktion zwischen Leukozyten und Endothel und die anschließende Leukozytentransmigration an der Stelle der Verletzung. Im letzteren Prozess werden die Zellen durch chemoattraktive Stimuli gesteuert (Abbildung 3). Der Zellmigrationsprozess ist komplex und hängt vom Zelltyp sowie vom Differenzierungs- und Aktivierungszustand der Zellen ab (118). Wie bereits erwähnt, sind die ersten Zellen, die an der Stelle der Verletzung rekrutiert werden, Neutrophile. Sie sind auch in den ersten Stunden oder Tagen des Entzündungsprozesses am häufigsten, gefolgt von mononuklearen Zellen. Wenn die Entzündungsreaktion nicht behoben werden kann, kann dieser Prozess chronisch werden mit anderen Auswirkungen auf den Wirt.

Figur 3

Rekrutierung von Fresszellen in die Entzündungsstelle und Phagozytose. Die Rekrutierung von Phagozyten umfasst mehrere Phasen, darunter: i) Marginalisierung, die den Leukozytenverkehr mit einem anschließenden Endothel-Ansatz verringert ii) Adhäsion, ein Prozess, der davon abhängt (mehr.)

Während des Entzündungsprozesses gibt es ein weiteres wichtiges Ereignis, das als Phagozytose bekannt ist. Die Phagozytose gilt als einer der wichtigsten Prozesse der angeborenen Immunantwort. Sobald Fresszellen an der infektiösen Stelle ankommen, nehmen sie mikrobielle Krankheitserreger in Vakuolen auf, die Phagosomen genannt werden. Hier werden diese Mikroorganismen nach der Aktivierung zerstört und dann über MHC den Lymphozyten präsentiert. Die eingeschlossenen mikrobiziden Mechanismen sind daher sauerstoffabhängig und -unabhängig, wie zuvor beschrieben (5, 119).

Der Phagozytoseprozess wird durch das Zytoskelett der Phagozytosezellen sowie durch Endozytose- und Signalrezeptoren vermittelt (96). Diese Rezeptoren, hauptsächlich PRRs, die auf Zelloberflächen vorhanden sind, binden mikrobielle PAMPs, und diese Interaktion erzeugt normalerweise ein intrazelluläres Signal, das wiederum die Synthese und Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und anderen Effektormolekülen ermöglicht (3).

Proinflammatorische Zytokine spielen eine wichtige Rolle während des Entzündungsprozesses und sind an den Interaktionen der Zellen beteiligt, die nicht nur an der angeborenen Immunantwort, sondern auch am Aufbau der erworbenen Immunität beteiligt sind. Proinflammatorische Zytokine nehmen an der Aktivierungs- und Effektorphase der angeborenen Immunantwort teil. Zu diesen Zytokinen gehören TNF-α, IL-1 und Typ-I-IFNs. Nichtsdestotrotz sind auch andere Zytokine bei der Etablierung der angeborenen Immunantwort wichtig (Tabelle 3). Funktionen und Eigenschaften dieser Zytokine werden ausführlich in Kapitel 9 beschrieben.

Tisch 3

Zytokine der angeborenen Immunität.

Inflammasom

Inflammasom ist ein Komplex von Proteinen, bestehend aus Caspase-1, ASC (einem CARD-enthaltenden Adapter) und NLRs. Sobald diese aktiviert sind, spalten sie das Pro-IL-1β und das Pro-IL-18 mit anschließender Reifung und Sekretion dieser Zytokine. Inflammasomaktivierung ist für viele entzündliche Prozesse erforderlich. Neben der initialen Erkennung von PAMPs oder DAMPS durch TLRs oder CLRs ist eine Erkennung durch intrazytoplasmatische NLRs notwendig. Inflammasom kann auch durch ROS, lysosomaler Schaden und zytosolischen K+-Efflux auf intrazellulärer Ebene aktiviert werden (110,117). Mehrere Mitglieder der NLR-Familie sind an der Bildung von Inflammasomen beteiligt. Zu diesen Molekülen gehören NLRP3, NLRP1, NLRP6 und IPAF (NLRC4). Darüber hinaus ist das AIM2-Protein, ein Nicht-NLR, das als Mitglied der PYHIN-Familie (Pyrin- und HIN-Domäne-enthaltendes Protein) identifiziert wurde, ebenfalls an der Inflammasom-Aktivierung beteiligt (117).


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